猴(大猩猩)腺病毒或腺病毒載體及其使用方法相關(guān)申請的交叉引用本專利申請要求2011年10月5日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?1/543,661的優(yōu)先權(quán)，其通過引用并入本申請。通過引用并入的電子提交材料與本申請一并提交的可機(jī)讀核苷酸/氨基酸序列表標(biāo)識(shí)如下：2012年10月5日創(chuàng)建的文件名為“711250SequenceListing_ST25.TXT”的415,748字節(jié)的ASCII(文本)文件，其通過引用整體并入本申請。發(fā)明背景以生物學(xué)上有意義的形式和量在體內(nèi)遞送蛋白已阻礙藥物和疫苗的發(fā)展數(shù)十年。已證實(shí)成功代替了傳統(tǒng)蛋白遞送方法的一項(xiàng)措施是遞送在體內(nèi)產(chǎn)生蛋白的外源性核酸序列?；蜣D(zhuǎn)移載體理想地能進(jìn)入多種細(xì)胞類型，能夠接納較大的核酸序列，是安全的并且能夠生產(chǎn)出治療患者所需的量。病毒載體是具有這些有利性質(zhì)的基因轉(zhuǎn)移載體(參見例如Thomas等，NatureReviewGenetics,4:346-358(2003))。而且，盡管多種病毒載體被工程化改造以感染廣泛的細(xì)胞類型，但是還能夠?qū)Σ《据d體進(jìn)行修飾使其靶向特定的細(xì)胞類型，這能夠增強(qiáng)這種載體的治療效力(參見例如Kay等，NatureMedicine,7(1):33-40(2001))。在用于治療目的將外源性蛋白遞送至哺乳動(dòng)物細(xì)胞方面，使用病毒載體已經(jīng)取得了一些成功，包括例如逆轉(zhuǎn)錄病毒(參見例如Cavazzana-Calvo等，Science,288(5466):669-672(2000))、慢病毒(參見例如Cartier等，Science,326:818-823(2009))、腺相關(guān)病毒(AAV)(參見例如Mease等，JournalofRheumatology,27(4):692-703(2010))、單純皰疹病毒(HSV)(參見例如Goins等，GeneTher.,16(4):558-569(2009))、牛痘病毒(參見例如Mayrhofer等，J.Virol.,83(10):5192-5203(2009))和腺病毒(參見例如Lasaro和Ertl,MolecularTherapy,17(8):1333-1339(2009))。盡管具有有利的性質(zhì)，但是病毒基因轉(zhuǎn)移載體的廣泛使用仍受到一些因素的阻礙。在這方面，某些細(xì)胞不會(huì)容易地順從通過目前可用的病毒載體進(jìn)行的基因遞送。例如，淋巴細(xì)胞在攝取腺病毒方面存在障礙(Silver等，Virology,165:377-387(1988)，和Horvath等，J.Virology,62(1):341-345(1988))。此外，整合至宿主細(xì)胞基因組的病毒載體(例如逆轉(zhuǎn)錄病毒載體)可能會(huì)導(dǎo)致在癌基因中插入突變(參見例如Cavazzana-Calvo等，如上所示，和Hacein-Bey-Abina等，N.Engl.J.Med.,348:255-256(2003))。病毒載體用于基因轉(zhuǎn)移的用途還受到病毒載體免疫原性的阻礙。大多數(shù)美國人已經(jīng)接觸過多種野生形式的目前正作為基因轉(zhuǎn)移載體開發(fā)的病毒(例如腺病毒)。其結(jié)果是，很多美國人已經(jīng)預(yù)先產(chǎn)生了對基于某些病毒的基因轉(zhuǎn)移載體的免疫力。這種載體在血液中會(huì)被迅速清除，從而減弱了載體遞送生物學(xué)上有意義的量的基因產(chǎn)物的有效性。而且，某些病毒載體的免疫原性妨礙了有效的重復(fù)給藥，當(dāng)在疫苗應(yīng)用中使用病毒載體時(shí)，這可以有利于“激發(fā)”針對病原體的免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致的病毒載體的劑量中僅有一小部分有效地將載荷的物質(zhì)遞送至宿主細(xì)胞。因此，仍需要能夠用于在體內(nèi)有效地將基因遞送至哺乳動(dòng)物細(xì)胞的改良的病毒載體。本發(fā)明提供了這種病毒載體。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種腺病毒或腺病毒載體。所述腺病毒或腺病毒載體包括一種或多種選自下組的核酸序列：(a)與SEQIDNO:1具有至少97％一致性的核酸序列，(b)與SEQIDNO:2具有至少97.5％一致性的核酸序列，(c)與SEQIDNO:3具有至少80％一致性的核酸序列，(d)與SEQIDNO:4具有至少96％一致性的核酸序列和(e)與SEQIDNO:5具有至少96％一致性的核酸序列。本發(fā)明提供了一種包括一種或多種選自下組的核酸序列的腺病毒或腺病毒載體：(a)與SEQIDNO:6具有至少98.4％一致性的核酸序列，(b)與SEQIDNO:7具有至少99.01％一致性的核酸序列，(c)與SEQIDNO:8具有至少97.08％一致性的核酸序列，(d)與SEQIDNO:9具有至少96.52％一致性的核酸序列和(e)與SEQIDNO:10具有至少98.49％一致性的核酸序列。本發(fā)明提供了一種包括一種或多種選自下組的核酸序列的腺病毒或腺病毒載體：(a)包括SEQIDNO:6的至少121個(gè)連續(xù)的核苷酸的核酸序列，(b)包括SEQIDNO:7的至少462個(gè)連續(xù)的核苷酸的核酸序列，(c)包括SEQIDNO:8的至少234個(gè)連續(xù)的核苷酸的核酸序列，(d)包括SEQIDNO:9的至少606個(gè)連續(xù)的核苷酸的核酸序列和(e)包括SEQIDNO:10的至少188個(gè)連續(xù)的核苷酸的核酸序列。本發(fā)明提供了一種包括一種或多種選自下組的氨基酸序列的腺病毒或腺病毒載體：(a)與SEQIDNO:11具有至少93％一致性的氨基酸序列，(b)與SEQIDNO:13具有至少80％一致性的氨基酸序列，(c)與SEQIDNO:14具有至少92％一致性的氨基酸序列和(d)與SEQIDNO:15具有至少88％一致性的氨基酸序列。本發(fā)明提供了一種包括一種或多種選自下組的核酸序列的腺病毒或腺病毒載體：(a)編碼與SEQIDNO:11具有至少93％一致性的氨基酸序列的核酸序列，(b)編碼與SEQIDNO:12具有至少95％一致性的氨基酸序列的核酸序列，(c)編碼與SEQIDNO:13具有至少80％一致性的氨基酸序列的核酸序列，(d)編碼與SEQIDNO:14具有至少92％一致性的氨基酸序列的核酸序列和(e)編碼與SEQIDNO:15具有至少88％一致性的氨基酸序列的核酸序列。本發(fā)明提供了一種包括一種或多種選自下組的氨基酸序列的腺病毒或腺病毒載體：(a)與SEQIDNO:16具有至少99％一致性的氨基酸序列，(b)與SEQIDNO:18具有至少97.8％一致性的氨基酸序列，(c)與SEQIDNO:19具有至少99.1％一致性的氨基酸序列和(d)與SEQIDNO:20具有至少99.2％一致性的氨基酸序列。本發(fā)明提供了一種包括一種或多種選自下組的核酸序列的腺病毒或腺病毒載體：(a)編碼與SEQIDNO:16具有至少99％一致性的氨基酸序列的核酸序列，(b)編碼與SEQIDNO:17具有至少99.5％一致性的氨基酸序列的核酸序列，(c)編碼與SEQIDNO:18具有至少97.8％一致性的氨基酸序列的核酸序列，(d)編碼與SEQIDNO:19具有至少99.1％一致性的氨基酸序列的核酸序列和(e)編碼與SEQIDNO:20具有至少99.2％一致性的氨基酸序列的核酸序列。本發(fā)明提供了一種包括一種或多種選自下組的氨基酸序列的腺病毒或腺病毒載體：(a)包括SEQIDNO:16的至少89個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基的氨基酸序列，(b)包括SEQIDNO:18的至少247個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基的氨基酸序列，(c)包括SEQIDNO:19的至少230個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基的氨基酸序列和(d)包括SEQIDNO:20的至少231個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基的氨基酸序列。本發(fā)明提供了一種包括一種或多種選自下組的核酸序列的腺病毒或腺病毒載體：(a)編碼包括SEQIDNO:16的至少89個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基的氨基酸序列的核酸序列，(b)編碼包括SEQIDNO:17的至少286個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基的氨基酸序列的核酸序列，(c)編碼包括SEQIDNO:18的至少247個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基的氨基酸序列的核酸序列，(d)編碼包括SEQIDNO:19的至少230個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基的氨基酸序列的核酸序列和(e)編碼包括SEQIDNO:20的至少231個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基的氨基酸序列的核酸序列。發(fā)明詳述腺病毒通常與人類的良性病變相關(guān)，并且已對從多個(gè)種屬(包括人)中分離得到的腺病毒基因組進(jìn)行了廣泛的研究。腺病毒是中型的(90-100nm)，含有約36kb雙鏈DNA的無包膜二十四面體病毒。腺病毒的衣殼介導(dǎo)病毒感染細(xì)胞早期階段的關(guān)鍵相互作用，并且在腺病毒生命周期結(jié)束時(shí)用于包裝腺病毒基因組。所述衣殼含有252個(gè)殼粒，其包括240個(gè)六鄰體、12個(gè)五鄰體基底蛋白和12個(gè)纖維(Ginsberg等，Virology,28:782-83(1966))。所述六鄰體包含三個(gè)相同的蛋白，即多肽II(Roberts等，Science,232:1148-51(1986))。所述五鄰體基底包含五個(gè)相同的蛋白以及所述纖維包含三個(gè)相同的蛋白。蛋白IIIa、VI和IX存在于腺病毒的外殼中并且其被認(rèn)為具有穩(wěn)定病毒衣殼的作用(Stewart等，Cell,67:145-54(1991)和Stewart等，EMBOJ.,12(7):2589-99(1993))。除了pIX以外，衣殼蛋白的表達(dá)依賴于腺病毒聚合酶蛋白。因此，僅當(dāng)聚合酶蛋白基因存在和表達(dá)時(shí)，腺病毒顆粒的主要成分才能由基因組表達(dá)。腺病毒的若干特性使其成為治療應(yīng)用(即“基因治療”)中用于將遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞或者疫苗應(yīng)用中作為抗原遞送系統(tǒng)使用的理想載體。例如，腺病毒能夠以較高滴度(例如約1013顆粒單位(pu))生產(chǎn)，并且能夠?qū)⑦z傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移至非復(fù)制和復(fù)制細(xì)胞?？梢詫ο俨《净蚪M進(jìn)行操作使其攜帶大量的外源性DNA(高達(dá)約8kb)，并且腺病毒衣殼能夠增強(qiáng)更長的序列的轉(zhuǎn)移(Curiel等，Hum.GeneTher.,3:147-154(1992))。此外，腺病毒通常不會(huì)整合至宿主細(xì)胞的染色體，而是保持線性游離體形式，從而極大降低了重組的腺病毒干擾正常細(xì)胞功能的可能性。本發(fā)明至少部分地基于此前未經(jīng)鑒定或分離的腺病毒的發(fā)現(xiàn)和分離。本申請所述的腺病毒分離自大猩猩。在東部大猩猩(Gorillaberingei)和西部大猩猩(Gorillagorilla)兩個(gè)種屬中有四個(gè)廣泛認(rèn)可的大猩猩亞種。西部大猩猩種屬包括亞種西部低地大猩猩(Gorillagorillagorilla)和克羅斯河大猩猩(Gorillagorilladiehli)。東部大猩猩種屬包括亞種山地大猩猩(Gorillaberingeiberingei)和東部低地大猩猩(Gorillaberingeigraueri)(參見例如Wilson和Reeder,eds.,MammalianSpeciesoftheWorld,3rded.,JohnsHopkinsUniversityPress,Baltimore,Maryland(2005))。本發(fā)明的腺病毒分離自東部低地大猩猩(Gorillaberingeigraueri)。已對若干這種腺病毒的基因組進(jìn)行了分析，并且已確定所述腺病毒可以具有核酸序列例如SEQIDNO:21、SEQIDNO:22、SEQIDNO:23、SEQIDNO:24、SEQIDNO:25、SEQIDNO:26、SEQIDNO:27或SEQIDNO:28，其均包括多個(gè)子序列以唯一地定義所述腺病毒，即核酸序列SEQIDNO:1-10和氨基酸序列SEQIDNO:11-20。SEQIDNO:6-10分別編碼氨基酸序列SEQIDNO:16-20。SEQIDNO:1-5分別是核酸序列SEQIDNO:6-10的子集。SEQIDNO:11-15分別是氨基酸序列SEQIDNO:16-20的子集。可以按照此前已知的將腺病毒用作腺病毒載體例如基因遞送載體的相同方式對腺病毒進(jìn)行修飾。術(shù)語“腺病毒”，如本申請所使用的，指保留了參與腺病毒生命周期的能力且未通過例如破裂(例如超聲)、變性(例如使用加熱或溶劑)或者交聯(lián)鍵(例如通過福爾馬林形成交聯(lián))被物理滅活的腺病毒。所述“腺病毒生命周期”包括(1)病毒結(jié)合和進(jìn)入細(xì)胞，(2)腺病毒基因組轉(zhuǎn)錄和腺病毒蛋白翻譯，(3)腺病毒基因組復(fù)制和(4)病毒粒子組裝(參見例如FieldsVirology,5thed.,Knipe等(eds.),LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,PA(2006))。術(shù)語“腺病毒載體”，如本申請所使用的，指其中的腺病毒基因組已被操作以容納相對于腺病毒基因組是非天然的核酸序列的腺病毒。典型地，通過將一個(gè)或多個(gè)突變(例如缺失、插入或取代)引入腺病毒的腺病毒基因組以容納非天然核酸序列(例如用于基因轉(zhuǎn)移的核酸序列)插入至腺病毒的方法產(chǎn)生腺病毒載體。腺病毒和腺病毒載體可以是具有復(fù)制能力的、有條件地具有復(fù)制能力的或復(fù)制缺陷的。具有復(fù)制能力的腺病毒或腺病毒載體能夠在典型的宿主細(xì)胞(即典型地能夠被腺病毒感染的細(xì)胞)中復(fù)制。具有復(fù)制能力的腺病毒或與野生型腺病毒相比在腺病毒基因組中具有一個(gè)或多個(gè)突變(例如一個(gè)或多個(gè)缺失、插入和/或取代)，但該突變不會(huì)抑制其在宿主細(xì)胞中的病毒復(fù)制的腺病毒。例如，所述腺病毒或腺病毒載體能夠部分或完全缺失稱為E3區(qū)的腺病毒早期區(qū)，其不是腺病毒或腺病毒基因組的繁殖所必須的。有條件地復(fù)制的腺病毒或腺病毒載體是被設(shè)計(jì)成在預(yù)先確定的條件下復(fù)制的腺病毒或腺病毒載體。例如，可以將復(fù)制必需的基因功能例如由腺病毒早期區(qū)編碼的基因功能可操作地與可誘導(dǎo)的、可阻遏的或組織特異性轉(zhuǎn)錄控制序列例如啟動(dòng)子連接。在這種實(shí)施方式中，復(fù)制需要存在或不存在與轉(zhuǎn)錄控制序列相互作用的特異性因素。在美國專利號(hào)5,998,205中進(jìn)一步描述了有條件地復(fù)制的腺病毒載體。復(fù)制缺陷的腺病毒或需要補(bǔ)償一個(gè)或多個(gè)復(fù)制所需的腺病毒基因組的功能或區(qū)域的腺病毒或腺病毒載體，作為結(jié)果，例如一個(gè)或多個(gè)復(fù)制必需基因功能或區(qū)域的缺乏，使得腺病毒或腺病毒載體在典型的宿主細(xì)胞中不能復(fù)制，特別是在被腺病毒或腺病毒載體所感染的人體中的那些宿主細(xì)胞。在基因功能或基因組區(qū)域中的缺陷，如本申請所使用的，被定義為腺病毒基因組足量的遺傳物質(zhì)被破壞(例如缺失)以消除或損害所述基因的功能(例如基因產(chǎn)物的功能降低至少約2倍、5倍、10倍、20倍、30倍或50倍)，其核酸序列全部或部分被破壞(例如缺失)。整個(gè)基因區(qū)的缺失通常不需要破壞復(fù)制必需基因功能。但是，出于在腺病毒基因組中為一個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)基因的提供足夠空間的目的，除去一個(gè)或多個(gè)基因區(qū)的大部分可能是可取的。盡管缺失遺傳物質(zhì)是優(yōu)選地，但是通過增加或取代使遺傳物質(zhì)突變也適用于破壞基因功能。復(fù)制必需基因功能是腺病毒復(fù)制(例如繁殖)所需的基因功能并且其由例如腺病毒早期區(qū)(例如E1、E2和E4區(qū))、晚期區(qū)(例如L1、L2、L3、L4和L5區(qū))、參與病毒包裝的基因(例如IVa2基因)和病毒相關(guān)RNA(例如VA-RNA-1和/或VA-RNA-2)所編碼。無論腺病毒或腺病毒載體是具有復(fù)制能力的還是復(fù)制缺陷的，所述腺病毒或腺病毒載體仍保留至少一部分腺病毒基因組。所述腺病毒或腺病毒載體可以包含腺病毒基因組的任意一部分，包括蛋白編碼和非蛋白編碼區(qū)。理想地，所述腺病毒或腺病毒載體包含編碼腺病毒蛋白的至少一條核酸序列。所述腺病毒或腺病毒載體可以包含編碼任意適宜地腺病毒蛋白的核酸序列，其中腺病毒蛋白例如由任意一個(gè)早期區(qū)基因(即E1A、E1B、E2A、E2B、E3和/或E4區(qū))編碼的蛋白，或者由任意一個(gè)晚期區(qū)基因編碼的蛋白，所述基因編碼病毒結(jié)構(gòu)蛋白(即L1、L2、L3、L4和L5區(qū))。理想地，所述腺病毒或腺病毒載體包含一個(gè)或多個(gè)編碼pIX蛋白、DNA聚合酶蛋白、五鄰體蛋白、六鄰體蛋白和/或纖維蛋白的核酸序列。所述腺病毒或腺病毒載體可以包含編碼腺病毒蛋白的全長氨基酸序列的全長核酸序列?；蛘?，所述腺病毒或腺病毒載體可以包含編碼腺病毒蛋白全長氨基酸序列一部分的全長核酸序列的一部分。核酸序列的“一部分”包含至少10個(gè)核苷酸(例如約10個(gè)至約5000個(gè)核苷酸)。優(yōu)選地，核酸序列的“一部分”包含10個(gè)或更多個(gè)(例如15個(gè)或更多、20個(gè)或更多、25個(gè)或更多、30個(gè)或更多、35個(gè)或更多、40個(gè)或更多、45個(gè)或更多、50個(gè)或更多或者100個(gè)或更多)核苷酸，但是少于5,000個(gè)(例如4900個(gè)或更少、4000個(gè)或更少、3000個(gè)或更少、2000個(gè)或更少、1000個(gè)或更少、800個(gè)或更少、500個(gè)或更少、300個(gè)或更少或者100個(gè)或更少)核苷酸。優(yōu)選地，核酸序列的一部分是約10個(gè)至約3500個(gè)核苷酸(例如約10、20、30、50、100、300、500、700、1000、1500、2000、2500或3000個(gè)核苷酸)，約10個(gè)至約1000個(gè)核苷酸(例如約25、55、125、325、525、725或925個(gè)核苷酸)，或約10個(gè)至約500個(gè)核苷酸(例如約15、30、40、50、60、70、80、90、150、175、250、275、350、375、450、475、480、490、495或499個(gè)核苷酸)，或者任意兩個(gè)前述值所定義的范圍。更優(yōu)選地，核酸序列的“一部分”包含不超過約3200個(gè)核苷酸(例如約10個(gè)至約3200個(gè)核苷酸、約10個(gè)至約3000個(gè)核苷酸、或約30個(gè)至約500個(gè)核苷酸，或者任意兩個(gè)前述值所定義的范圍)。氨基酸序列的“一部分”包含至少3個(gè)氨基酸(例如約3個(gè)至約1,200個(gè)氨基酸)。優(yōu)選地，氨基酸序列的“一部分”包含3個(gè)或更多個(gè)(例如5個(gè)或更多、10個(gè)或更多、15個(gè)或更多、20個(gè)或更多、25個(gè)或更多、30個(gè)或更多、40個(gè)或更多或者50個(gè)或更多)氨基酸，但是少于1,200個(gè)(例如1,000個(gè)或更少、800個(gè)或更少、700個(gè)或更少、600個(gè)或更少、500個(gè)或更少、400個(gè)或更少、300個(gè)或更少、200個(gè)或更少或者100個(gè)或更少)氨基酸。優(yōu)選地，氨基酸序列的一部分是約3個(gè)至約500個(gè)氨基酸(例如約10、100、200、300、400或500個(gè)氨基酸)，約3個(gè)至約300個(gè)氨基酸(例如約20、50、75、95、150、175或200個(gè)氨基酸)，或約3個(gè)至約100個(gè)氨基酸(例如約15、25、35、40、45、60、65、70、80、85、90、95或99個(gè)氨基酸)，或者任意兩個(gè)前述值所定義的范圍。更優(yōu)選地，氨基酸序列的“一部分”包含不超過約500個(gè)氨基酸(例如約3個(gè)至約400個(gè)氨基酸、約10個(gè)至約250個(gè)氨基酸、約50個(gè)至約100個(gè)氨基酸，或者任意兩個(gè)前述值所定義的范圍)。腺病毒pIX蛋白存在于腺病毒衣殼中，已發(fā)現(xiàn)其增強(qiáng)六鄰體九聚物之間的相互作用，并且是包裝全長基因組所必需的(參見例如Boulanger等，J.Gen.Virol.,44:783-800(1979)；HorwitzM.S.,“Adenoviridaeandtheirreplication”inVirology,2nded.,B.N.Fields等，(eds.),RavenPress,Ltd.,NewYork,pp.1679-1721(1990)，Ghosh-Choudhury等，EMBOJ.,6:1733-1739(1987)和vanOostrum等，J.Virol.,56:439-448(1985))。除了其對腺病毒結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)以外，還發(fā)現(xiàn)pIX顯示出了轉(zhuǎn)錄性質(zhì)，如刺激腺病毒主要晚期啟動(dòng)子(MLP)活性(參見例如Lutz等，J.Virol.,71(7):5102-5109(1997))。編碼全部或部分腺病毒pIX蛋白的核酸序列包括例如SEQIDNO:6和SEQIDNO:1。包含全長pIX蛋白或其部分的氨基酸序列包括例如SEQIDNO:16和SEQIDNO:11。腺病毒DNA聚合酶蛋白是病毒DNA在體外和體內(nèi)復(fù)制所必需的。所述聚合酶與末端蛋白(TP)前體的復(fù)合物共純化，所述末端蛋白與腺病毒DNA的5’端共價(jià)連接(Field等，J.Biol.Chem.,259:9487-9495(1984))。腺病毒DNA聚合酶和pTP均由E2區(qū)編碼。所述聚合酶蛋白是除pIX以外的全部結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)所需的。沒有聚合酶蛋白的基因序列，就不產(chǎn)生聚合酶蛋白。其結(jié)果是，病毒基因組不復(fù)制，主要的晚期啟動(dòng)子不活化和衣殼蛋白不表達(dá)。編碼全部或部分腺病毒DNA聚合酶蛋白的核酸序列包括例如SEQIDNO:7。SEQIDNO:2是SEQIDNO:7的子集。包括全長腺病毒DNA聚合酶或其部分的氨基酸序列包括例如SEQIDNO:17和SEQIDNO:12。腺病毒六鄰體蛋白是腺病毒衣殼中最大的和最豐富的蛋白。所述六鄰體蛋白是病毒衣殼組裝、確定衣殼的十二面體對稱性(其反過來定義了衣殼體積和DNA包裝尺寸的限度)和衣殼的完整性所必需的。此外，為了減少腺病毒載體的中和，六鄰體是修飾的主要靶點(diǎn)(參見例如Gall等，J.Virol.,72:10260-264(1998)和Rux等，J.Virol.,77(17):9553-9566(2003))。六鄰體蛋白的主要結(jié)構(gòu)特征在不同血清型的腺病毒之間是相同的，但是六鄰體蛋白的尺寸和免疫學(xué)性質(zhì)在不同血清型之間不同(Jornvall等，J.Biol.Chem.,256(12):6181-6186(1981))。對15種腺病毒六鄰體蛋白進(jìn)行比較的結(jié)果顯示六鄰體的主要抗原和血清型特異性區(qū)域出現(xiàn)在環(huán)1和2(即分別為LI或l1和LII或l2)，在其中存在七個(gè)在不同的腺病毒血清型之間長度和序列不同的離散的高變區(qū)(HVR1至HVR7)(Crawford-Miksza等，J.Virol.,70(3):1836-1844(1996))。編碼全部或部分腺病毒六鄰體蛋白的核酸序列包括例如SEQIDNO:9和SEQIDNO:4。包含全長腺病毒六鄰體蛋白或其部分的氨基酸序列包括例如SEQIDNO:19和SEQIDNO:14。腺病毒纖維蛋白是具有三個(gè)結(jié)構(gòu)域的腺病毒多肽IV的同源三聚體：尾、軸和隆突。(Devaux等，J.Molec.Biol.,215:567-88(1990)，Yeh等，VirusRes.,33:179-98(1991))。所述纖維蛋白主要通過隆突和軸結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)病毒與細(xì)胞表面受體的結(jié)合(Henry等，J.Virol.,68(8):5239-46(1994))。用于三聚化的氨基酸序列位于隆突，其是所述纖維(尾)的氨基末端與五鄰體基底結(jié)合所必需的(Novelli等，Virology,185:365-76(1991))。除了識(shí)別細(xì)胞受體并且與五鄰體基底結(jié)合以外，所述纖維有助于血清型鑒定。來自于不同腺病毒血清型的纖維蛋白具有極大差異(參見例如Green等，EMBOJ.,2:1357-65(1983)，Chroboczek等，Virology,186:280-85(1992)和Signas等，J.Virol.,53:672-78(1985))。因此，所述纖維蛋白具有對腺病毒的生命周期至關(guān)重要的多種功能。編碼全部或部分腺病毒纖維蛋白的核酸序列包括例如SEQIDNO:10。SEQIDNO:5是SEQIDNO:10的子集。包含全長腺病毒纖維蛋白或其部分的氨基酸序列包括例如SEQIDNO:20和SEQIDNO:15。腺病毒五鄰體基底蛋白位于十二面體衣殼的頂部并且包含五個(gè)相同的單體。所述五鄰體基底蛋白提供了用于將六鄰體蛋白橋連于十二面體衣殼的多個(gè)小平面上的結(jié)構(gòu)，并且提供了用于將纖維蛋白摻入衣殼的必要接口。所述五鄰體基底的各單體均含有RGD三肽基序(Neumann等，Gene,69:153-157(1988))。所述RGD三肽介導(dǎo)與αv整合素的結(jié)合并且在五鄰體基底的RGD序列具有點(diǎn)突變的腺病毒感染細(xì)胞的能力受到限制(Bai等，J.Virol.,67:5198-5205(1993))。因此，五鄰體基底蛋白是衣殼的結(jié)構(gòu)和病毒-細(xì)胞相互作用的最大效能所必需的。編碼全部或部分腺病毒五鄰體基底蛋白的核酸序列包括例如SEQIDNO:8和SEQIDNO:3。包含全長腺病毒五鄰體基底蛋白或其部分的氨基酸序列包括例如SEQIDNO:18和SEQIDNO:13。核酸或氨基酸序列的“一致性”，如本申請所述，可以通過將目的核酸或氨基酸序列與對照核酸或氨基酸序列比較確定。計(jì)數(shù)在對照序列中被改變和/或修飾(例如通過點(diǎn)突變、插入或缺失)以得到目的序列的核苷酸或氨基酸殘基的數(shù)量。從目的序列的總長減去這種改變的總數(shù)，用所述差值除以目的序列的長度并以百分率表示。用于獲得最佳比對和計(jì)算兩條或多條序列之間一致性多種數(shù)學(xué)算法是公知的并且被納入多種可用的軟件程序中。這種程序的例子包括CLUSTAL-W、T-Coffee和ALIGN(用于核酸和氨基酸序列的比對)、BLAST程序(例如BLAST2.1、BL2SEQ和之后的版本)以及FASTA程序(例如FASTA3x、FASTM和SSEARCH)(用于序列比對和序列相似性...