多分支親水性聚合物-異氰酸酯衍生物的制作方法
【專利摘要】通式Ⅰ的多分支親水性聚合物-異氰酸酯衍生物，其中，P為親水性聚合物，優(yōu)選為多分支聚乙二醇，具有星形、樹(shù)枝狀或超支化結(jié)構(gòu)；X為連接基團(tuán)。這種聚乙二醇-異氰酸酯衍生物在不影響異氰酸酯高反應(yīng)活性的同時(shí)，由于聚乙二醇高分子載體的存在，能夠增加異氰酸酯基團(tuán)的穩(wěn)定性。另外，由于聚合物的多分支結(jié)構(gòu)提高了異氰酸酯活性基團(tuán)的負(fù)載率，這種異氰酸酯衍生物其自身可以在適當(dāng)?shù)臈l件下形成凝膠，使其在生物醫(yī)藥、醫(yī)療器械材料領(lǐng)域有較好的應(yīng)用前景。本發(fā)明還提供了所述多分支親水性聚合物-異氰酸酯衍生物的制備方法。
【專利說(shuō)明】多分支親水性聚合物-異氰酸酯衍生物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多分支親水性聚合物-異氰酸酯衍生物，尤其是多臂聚乙二 醇-異氰酸酯衍生物、其制備方法以及其自身所形成的凝膠。

【背景技術(shù)】
[0002] 聚乙二醇是一種用途極為廣泛的聚醚高分子化合物，它可應(yīng)用于醫(yī)藥、衛(wèi)生、食 品、化工等眾多領(lǐng)域。聚乙二醇能夠溶解于水和許多溶劑中，且該聚合物具有優(yōu)異的生物相 容性，在體內(nèi)能溶于組織液中，能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒副作用。
[0003] 在聚乙二醇的應(yīng)用中，端基起著決定性的作用，不同端基的聚乙二醇具有不同的 用途。聚乙二醇高分子鏈段不僅局限于端羥基，通過(guò)引入其他功能化端基，如氨基、羧基、醛 基等所得到的聚乙二醇活性衍生物，可以極大地拓寬聚乙二醇的應(yīng)用范圍。使它在有機(jī)合 成、多肽合成、高分子合成及藥物的緩釋控釋、靶向施藥等多方面均具有廣闊的應(yīng)用前景。
[0004] 聚乙二醇活性衍生物在很多文獻(xiàn)中均有報(bào)道。美國(guó)專利No. 5252714描述了線性 聚乙二醇的丙醛衍生物。美國(guó)專利No. 5672662描述了制備線形聚乙二醇的丙酸和丁酸以 及它們的N-羥基丁二酰亞胺酯。美國(guó)專利No. 5643575描述了一種U形結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍 生物。日本專利JP11263834A描述了線性聚乙二醇丙胺衍生物。美國(guó)專利No. 6664331描 述了聚乙二醇的醛基和烯基衍生物。美國(guó)專利No. 6864327描述了直鏈聚乙二醇異官能團(tuán) 衍生物的制備方法。
[0005] 目前，聚乙二醇衍生物被廣泛地用于與蛋白質(zhì)、多肽以及其他治療藥物結(jié)合以延 長(zhǎng)所述藥物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在臨床使用中，聚乙二醇及其衍生物 作為制作藥物制劑的載體已經(jīng)在很多藥品中得到了廣泛的應(yīng)用，而將聚乙二醇鍵合到藥物 分子的嘗試在近十幾年中得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，在許多批準(zhǔn)藥品中被廣泛使用，如PEGasys翁 ，它是一種α-干擾素與聚乙二醇的結(jié)合物，表現(xiàn)出了更長(zhǎng)的循環(huán)半衰期和更好的治療效 果。
[0006] 作為一種安全的、無(wú)副作用的合成高分子材料，聚乙二醇也在制備新型醫(yī)療器械 中得到廣泛應(yīng)用。例如Baxter的CoSeal、Covidien的SprayGel和DuraSeal都是最近幾 年在美國(guó)或歐洲上市的新型醫(yī)療器械。它們都應(yīng)用了一種多臂聚乙二醇。
[0007] 在藥物修飾方面，相對(duì)于直鏈型聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多個(gè)端基，進(jìn)而具有 多個(gè)藥物連接點(diǎn)、可以分在多個(gè)藥物分子的優(yōu)勢(shì)。目前，多臂聚乙二醇廣泛應(yīng)用于多肽和小 分子藥物的聚乙二醇化修飾。美國(guó)專利No. 5767284描述了一種多臂聚乙二醇的N-羥基琥 珀酰亞胺酯衍生物。中國(guó)專利CN1569892A公開(kāi)了一種新型的多臂樹(shù)杈型聚乙二醇與蛋白 質(zhì)或多肽的結(jié)合物及其制備方法。美國(guó)專利No. 6730334描述了一種多臂聚乙二醇的嵌段 共聚物。美國(guó)專利No. 8012488描述了一種以肽鏈為中心的多臂聚乙二醇的異官能團(tuán)衍生 物。本公司在專利CN101724144A中公開(kāi)了以季戊四醇和寡聚季戊四醇為中心的新型多臂 聚乙二醇及其制備方法和應(yīng)用。在醫(yī)療器械應(yīng)用上，多臂聚乙二醇可以作為交聯(lián)劑，應(yīng)用于 制作凝膠。這些凝膠可在醫(yī)療器械中作為粘合劑、防滲漏劑、防粘連劑和止血材料。
[0008] 有機(jī)異氰酸酯是一類(lèi)含有-N=C=O官能團(tuán)的有機(jī)化合物，該官能團(tuán)具有很高的反 應(yīng)活性，可與水、醇、胺、羧酸、酚、硫醇、硫酚、氨基甲酸酯、脲等含有活潑氫的化合物反應(yīng)， 形成各種功能性化合物。由于-N=C=O官能團(tuán)的高反應(yīng)活性，而這些反應(yīng)又寓于生成的化合 物各種不同的功能特性，使有機(jī)異氰酸酯類(lèi)化合物被廣泛用作農(nóng)藥、醫(yī)藥等精細(xì)化工產(chǎn)品 的合成中間體。
[0009] 本發(fā)明的目的在于提供的一種新型的多分支親水性聚合物的異氰酸酯活性衍生 物，尤其是多臂聚乙二醇-異氰酸酯活性衍生物。與直鏈型聚乙二醇相比，這種活性衍生物 的異氰酸酯端基負(fù)載率得到很大提高，并且在不影響異氰酸酯高反應(yīng)活性的同時(shí)，由于高 分子載體的存在，能夠增加異氰酸酯基團(tuán)的穩(wěn)定性。異氰酸酯端基的高反應(yīng)活性使這種多 分支親水性聚合物的活性衍生物可以用于藥物修飾，增加藥物水溶性，提高藥物穩(wěn)定性；并 且，當(dāng)連接基團(tuán)中包含酯鍵、酰胺鍵等可水解化學(xué)鍵鍵時(shí)，可以用于藥物緩釋體系，提高藥 物在生物體內(nèi)的半衰期，靈活選擇連接基團(tuán)還可以控制藥物緩釋速度，這使這種異氰酸酯 活性衍生物在藥物制劑方面有很好的應(yīng)用前景。
[0010] 本發(fā)明還提供了一種新型的異氰酸酯的制備方法。自1884年Hentschel開(kāi)創(chuàng)了 伯胺光氣化技術(shù)以來(lái)，光氣法便成為工業(yè)上生產(chǎn)異氰酸酯的主要方法，但是這種方法技術(shù) 復(fù)雜并且對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重。目前，生產(chǎn)聚乙二醇異氰酸酯衍生物主要是采用三光氣在有機(jī) 溶劑中制備，這種方法對(duì)無(wú)水條件要求苛刻且過(guò)量的三光氣不能得到及時(shí)有效地處理，而 且采用該方法制備多臂聚乙二醇異氰酸酯衍生物取代率明顯降低，只能達(dá)到75%左右。本 發(fā)明提供的異氰酸酯制備方法通過(guò)兩相法合成，具有條件溫和，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，取代率 商和低污染的優(yōu)點(diǎn)。
[0011] 另外，這種多分支親水性聚合物的異氰酸酯活性衍生物可以在適當(dāng)條件下形成凝 膠。水凝膠是在水中能夠溶脹并保持大量水分而又不能溶解的交聯(lián)聚合物。在日用化工、 農(nóng)業(yè)土建，尤其是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的燒傷涂敷物、藥物傳輸體系、移植、以及生物分子細(xì)胞的 固定化方面有著廣泛的應(yīng)用。目前常見(jiàn)的凝膠制備方法有單體聚合交聯(lián)、聚合物交聯(lián)以及 載體的接枝共聚，這些方法中制備凝膠一般需要至少兩種原料，單一聚合物則需要添加交 聯(lián)劑并且，本發(fā)明提供的異氰酸酯活性衍生物能夠在使用單一組分在水溶液中形成凝膠， 無(wú)須添加其他交聯(lián)劑，產(chǎn)物更純凈，而且通過(guò)調(diào)節(jié)水溶液PH值可以控制凝膠形成時(shí)間。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明提供一種通式I的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物，

【權(quán)利要求】
1. 通式I的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物， 其中，

P是多分支的親水性聚合物，所述親水性聚合物選自，具有星形、樹(shù)枝狀或超支化結(jié)構(gòu) 的聚(氧化烯)，聚(氧乙基化多元醇)，聚(烯屬醇)，聚(丙烯?；鶈徇?，和以這些聚合物的單 體為基礎(chǔ)的均聚物，無(wú)規(guī)或嵌段共聚物，或三元共聚物； η是聚合物的分支數(shù)或臂數(shù)，3 < η < 30 ; X是連接基團(tuán)，選自由-〇-、-S-、Cp12鏈烷基、C3_12環(huán)烷基、C 6_14芳烷基、
"組成的組。
2. 如權(quán)利要求1所述的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物，其中，所述多分支親 水性聚合物是結(jié)構(gòu)式為
并且具有多個(gè)分支臂的樹(shù)形、星形或超支化結(jié)構(gòu)的聚乙二醇；-(CH2CH2O) m-為所述聚乙 二醇的所述分支臂的自重復(fù)單元，每一個(gè)所述分支臂中的自重復(fù)單元-(CH2CH2O) m-中的m 可以相同或不同，為3-250的整數(shù)；R選自具有多羥基結(jié)構(gòu)、多氨基結(jié)構(gòu)或多羧基結(jié)構(gòu)的基 團(tuán)。
3. 如權(quán)利要求2所述的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物，其中，所述R為季戊四 醇或寡聚季戊四醇、甲基葡萄糖甙、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油或寡聚甘油。
4. 如權(quán)利要求2所述的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物，其中，所述R為季戊四 醇或寡聚季戊四醇，具有通式III的結(jié)構(gòu)：
其中，1是彡1且< 10的整數(shù)。
5. 如權(quán)利要求4所述的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物，其中，所述1為1、2或 3〇
6. 如權(quán)利要求2所述的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物，其中，所述R為甘油或 寡聚甘油，具有通式IV的結(jié)構(gòu)：
其中， t是彡1且彡10的整數(shù)。
7. 如權(quán)利要求6所述的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物，其中，所述t是> 1且 彡6的整數(shù)。
8. 如權(quán)利要求2至7之任一項(xiàng)所述的聚乙二醇-環(huán)辛炔衍生物，其中，所述X選自由以 下基團(tuán)組成的組： -(CH2) J-, - (CH2) iNH-, - (CH2) iCOO-, - (CH2) fiCOO-, - (CH2) fiOM-, - (CH2) iOCONH-, - (CH2) iNHCOO-、- (CH2) iNHCONH-、-OC (CH2) iCOO-;并且 i為1-10的整數(shù)。
9. 如權(quán)利要求2至7之任一項(xiàng)所述的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物，其中，所 述 X 是-CH2CH2-或-CH2CH2OC (0) CH2CH2-。
10. 如權(quán)利要求2所述的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物選自通式III-I? 111-4、IV-I及IV-2的異氰酸酯衍生物：

11. 如權(quán)利要求2至7、10之任一項(xiàng)所述的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物，其 中，所述聚乙二醇的分子量為2000?40, 000。
12. 如權(quán)利要求2至7、10之任一項(xiàng)所述的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物，其 中，所述聚乙二醇的分子量為5000?20, 000。
13. 如權(quán)利要求1所述的多分支親水性聚合物的異氰酸酯衍生物，其中，所述親水性聚 合物是聚乙二醇與聚丙二醇、聚乙烯醇或聚丙烯嗎啉的共聚物。
14. 一種合成如權(quán)利要求1至7、10之任一項(xiàng)所述的多分支親水性聚合物-異氰酸酯衍 生物的方法，其特征在于聚合物胺基中間體和三光氣在有機(jī)溶劑和弱堿性水溶液兩相中反 應(yīng)2?6小時(shí)，分液收集有機(jī)相，干燥至澄清，濃縮，沉淀， 其中： 所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或氯仿； 所述有機(jī)溶劑用量為每克聚合物加入10_40ml有機(jī)溶劑； 所述三光氣與所述聚合物端胺基中間體的比例為2-5 :1 ; 所述弱堿性水溶液選自碳酸氫鈉水溶液或碳酸鈉水溶液； 所述弱堿性水溶液用量為每克聚合物加入10_40ml水溶液； 所述弱堿性水溶液濃度為4%-10% ;并且 反應(yīng)溫度為-KTC?KTC。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中： 所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷； 所述有機(jī)溶劑用量為每克聚合物加入15_30ml有機(jī)溶劑； 所述弱堿性水溶液為碳酸氫鈉溶液； 所述弱堿性水溶液用量為每克聚合物加入15_30ml水溶液； 所述弱堿性水溶液濃度為6%-10% ;并且 反應(yīng)溫度為_(kāi)5°C?5°C。
16. -種由如權(quán)利要求1至7、10之任一項(xiàng)所述的多分支親水性聚合物-異氰酸酯衍生 物形成的凝膠。
17. -種由如權(quán)利要求2至7、10之任一項(xiàng)所述的多分支親水性聚合物-異氰酸酯衍生 物形成的凝膠。
【文檔編號(hào)】C08L71/08GK104371098SQ201310353735
【公開(kāi)日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月14日
【發(fā)明者】林美娜, 陳曉萌, 趙宣 申請(qǐng)人:北京鍵凱科技有限公司