一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠及其制法與應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于天然高分子功能材料制備【技術領域】，公開了一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠及其制備方法與應用。所述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠的制備步驟為：將木聚糖用熱水溶解，得到木聚糖溶液；往木聚糖溶液中加入N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺，再加入交聯(lián)劑，通氮氣鼓泡，加入光引發(fā)劑，混合均勻后，冷卻至室溫，置于紫外輻射反應器中，室溫下紫外照射，再于室溫下封閉放置反應，反應結束后用去離子水洗滌，所得固體即為所述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠。本發(fā)明制備方法工藝易操作，具有環(huán)境友好性；所得溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠具有生物相容性、對藥物有良好的緩釋行為，在模擬腸道生理液中藥物釋放量達80％。
【專利說明】一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠及其制法與應用

【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于天然高分子功能材料制備【技術領域】，具體涉及一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠及其制備方法與應用。

【背景技術】
[0002]全球的植物每年生成的半纖維素有3.5X1010t之多。半纖維素是地球上最豐富、最廉價的可再生資源之一，是自然界取之不盡、用之不竭的可再生資源。半纖維素因其來源廣泛，具有生物可降解性、生物相容性、特殊生理活性等特點，是制備材料的理性原料。木聚糖作為半纖維素的主要成分，主要存在于闊葉木和禾本科植物中。木聚糖本身具有纖維素、淀粉等其他天然高分子沒有的特殊的理化性能，在醫(yī)藥行業(yè)具有潛在的應用價值。
[0003]水凝膠是一種三維親水性網(wǎng)絡狀聚合物，可以吸收大量水分或生物液體，但不溶于水中。水凝膠能夠保持一定的持水性及回彈性。這一特性賦予水凝膠各種特殊的性能，具有各種不同的響應行為，如PH值、溫度、光照、磁場等。水凝膠所具有的特性，在污水處理、醫(yī)藥工程領域具有廣闊的應用。
[0004]環(huán)境響應的水凝膠(智能水凝膠)尤其是對pH和溫度相應的水凝膠成為人們有研究的熱點。溫度敏感型水凝膠是智能材料的一種。在溫敏水凝膠的相轉變溫度(低臨界溶解溫度，LCST)附近施加一個小的溫度變化，凝膠的體積宏觀上將發(fā)生突變。溫敏水凝膠的這種獨特的性能使其在生物材料和生物技術方面顯示了廣闊的應用前景，例如藥物控制釋放、微載細胞培養(yǎng)材料、生物分子識別材料、尺寸分離材料、化學傳感器、熱敏微型生物芯片等。另外，PH響應的智能水凝膠對pH值具有較大的響應行為，人體不同部位如胃、腸道和血管的pH值各不相同，因此pH響應的水凝膠還可以實現(xiàn)藥物靶向控釋。到目前為止，還未見有關木聚糖類型的半纖維素制備的溫度和PH敏感型水凝膠及其應用于藥物緩釋的報道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了克服現(xiàn)有技術的缺點與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠的制備方法；
[0006]本發(fā)明的另一目的在于提供上述制備方法得到的溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠；
[0007]本發(fā)明的再一目的在于提供上述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠的應用。
[0008]本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現(xiàn):
[0009]一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠的制備方法，包括如下步驟:
[0010](I)將木聚糖用熱水溶解，得到木聚糖溶液；
[0011](2)往木聚糖溶液中加入N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺，再加入交聯(lián)劑，通氮氣鼓泡，加入光引發(fā)劑，混合均勻后，冷卻至室溫，置于紫外輻射反應器中，室溫下紫外照射，再于室溫下封閉放置反應，反應結束后用去離子水洗滌除去殘余反應試劑，所得固體即為所述溫度和PH雙重響應木聚糖基水凝膠。
[0012]優(yōu)選的，步驟(I)所述將木聚糖用熱水溶解的具體操作為:將木聚糖加入溫度為60?80°C的熱水中，攪拌溶解15?40min ；
[0013]優(yōu)選的,步驟(I)所述木聚糖為云杉木聚糖,分子量為Mw = 130000g/mol ；
[0014]優(yōu)選的，步驟(I)所得的木聚糖溶液的質量濃度為4%?6% ；
[0015]優(yōu)選的，步驟(2)所述交聯(lián)劑為N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺；步驟(2)所述光引發(fā)劑為安息香二甲醚；
[0016]優(yōu)選的，步驟⑵所述交聯(lián)劑的用量為步驟(I)所述木聚糖質量的6%?10% ；
[0017]優(yōu)選的，步驟⑵所述丙烯酰胺與步驟⑴所述木聚糖的質量比為(8?16):1 ；
[0018]優(yōu)選的，步驟(2)所述N-異丙基丙烯酰胺的用量為步驟(I)所述木聚糖質量的8%?15% ；
[0019]優(yōu)選的，步驟⑵所述光引發(fā)劑的用量為步驟⑴所述木聚糖質量的5% ;所述光引發(fā)劑在加入木聚糖溶液前，先用N-甲基吡咯烷酮(NMP)進行溶解；
[0020]優(yōu)選的，步驟⑵所述通氮氣鼓泡的時間為10?30min ；
[0021]優(yōu)選的，步驟⑵所述紫外照射的時間為4?8h，波長為365nm，功率為400W ；
[0022]優(yōu)選的，步驟(2)所述封閉放置反應的時間為8?20h。
[0023]根據(jù)上述制備方法得到一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠；
[0024]上述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠在制備藥物緩釋劑中的應用；
[0025]上述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠在制備藥物緩釋劑中的應用，具體包括如下步驟:將藥物溶于乙醇中，配制得到藥物-乙醇溶液，將所述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠浸潰于藥物-乙醇溶液中，密封，置于暗處放置20?28h，取出，置于真空干燥箱中干燥，得到具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑；
[0026]所得的具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑在腸胃環(huán)境中可緩慢釋放藥物。
[0027]在上述應用的具體步驟中:
[0028]優(yōu)選的，所述藥物為乙酰水楊酸；
[0029]優(yōu)選的，所述藥物-乙醇溶液的質量濃度為8?15% ;
[0030]優(yōu)選的，所述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠在浸潰前，先均勻切片，冷凍干燥；所述冷凍干燥為在_50°C下冷凍干燥24小時；
[0031]優(yōu)選的，所述真空箱中干燥的溫度為40?60°C，干燥時間為20?28h ；
[0032]本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術具有如下的優(yōu)點及效果:
[0033](I)本發(fā)明所述制備方法使用的原料為生物質，因木聚糖本身具有可生物降解、生物相容性以及特殊的理化性能，是制備醫(yī)用水凝膠理想的原料，本發(fā)明能夠擴大木聚糖類型半纖維素的工業(yè)應用，為半纖維素的高值化利用提供重要的有效途徑。
[0034](2)本發(fā)明制備的對溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠，對藥物具有良好的藥物緩釋行為，在腸道中藥物緩釋效率達80%。
[0035](3)本發(fā)明所述制備方法工藝易操作，容易實現(xiàn)工藝化，具有環(huán)境友好性。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0036]圖1為本發(fā)明所述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠的DSC圖。
[0037]圖2為本發(fā)明所述具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑在pH為7.4模擬腸液和pH為
2.0模擬的胃液生理液環(huán)境下的藥物緩釋圖。

【具體實施方式】
[0038]下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0039]實施例1
[0040]一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠，其制備步驟如下:
[0041]稱取2.5g木聚糖(xylan)置于三口燒瓶中，加入50mL去離子水在80°C加熱30min并攪拌使其溶解；降溫至50°C，然后分別加入0.25g的N-異丙基丙烯酰胺(NIPA)、25g丙烯酰胺(AM)和0.25g N, N'-亞甲基雙丙烯酰胺(MBA)，用氮氣鼓泡15min，以除去溶液中的溶解氧和瓶內(nèi)空氣；然后加入光引發(fā)劑安息香二甲醚0.125g(先將安息香二甲醚0.125g溶于N-甲基吡咯烷酮中，質量濃度為2.5% );混合液均勻后，降至室溫，倒入石英皿并置于紫外輻射反應器中，設定照射條件為:波長為365nm、功率為400W，室溫下照射6h ;達到反應時間后在室溫下封閉放置12h，使其充分聚合和交聯(lián)；反應完成后，將所得的水凝膠取出用過量去離子水洗滌以除去水凝膠中殘余的反應試劑，即得所述溫度和PH雙重響應木聚糖基水凝膠。
[0042]對所得的溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠進行熱分析，所得熱分析圖譜(DSC圖)如圖1所示，從圖1中平溶潤脹后的溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠對溫度在10?600C的熱分析曲線可以看出，所得溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠在35.2°C出現(xiàn)一個細而尖銳的吸收峰，說明了在35.2°C發(fā)生了相轉變。
[0043]將所得溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠用于藥物包載及緩釋，具體步驟為:配制質量濃度為10%的乙酰水楊酸-乙醇溶液；將所得溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠均勻切片，在-50°C下冷凍干燥24小時，然后浸潰于乙酰水楊酸乙醇溶液，密封，置于暗處放置24h，取出，放于40°C真空干燥箱中干燥24h，得到具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑。
[0044]將所得具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑置于模擬人體胃液(pH為2.0)和腸液(pH為7.4)不同的生理環(huán)境中，水平震蕩(50r/min)，每隔I小時取5ml溶液，并取相同量的緩沖液放回其中以維持總的溶液體積不變。緩沖液要現(xiàn)配現(xiàn)用。通過紫外分光光度計法測定介質中藥物的濃度。
[0045]根據(jù)下式計算藥物包載量及藥物緩釋率:
[0046]藥物包載量(Wtl)=包載后水凝膠質量-包載前水凝膠質量；
[0047]藥物緩釋率(％ ) = fft/ff0X 100% (Wt為t小時后藥物質量g，W0為總的藥物包載
fi g);
[0048]經(jīng)過分析計算，實施例1中溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠低臨界溶解溫度(LCST)為35.20C ;藥物乙酰水楊酸在模擬腸液中8h緩釋平衡，緩釋率達80%，在模擬胃液中6小時緩釋平衡，緩釋率為45%。所得具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑在pH為7.4模擬腸液和pH為2.0模擬的胃液生理液環(huán)境下的藥物緩釋圖如圖2所示。
[0049]下面實施例產(chǎn)物的DSC圖和緩釋率圖基本與實施例1相同，不一一說明。
[0050]實施例2
[0051]一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠，其制備步驟如下:
[0052]稱取3.0g木聚糖(xylan)置于三口燒瓶中，加入50mL去離子水在60°C加熱40min并攪拌使其溶解；降溫至50°C，然后分別加入0.45g的N-異丙基丙烯酰胺(NIPA)、24g丙烯酰胺(AM)和0.18g N, N'-亞甲基雙丙烯酰胺(MBA)，用氮氣鼓泡30min，以除去溶液中的溶解氧和瓶內(nèi)空氣；然后加入光引發(fā)劑安息香二甲醚0.15g(先將安息香二甲醚0.15g溶于N-甲基吡咯烷酮中，質量濃度為2.5% );混合液均勻后，降至室溫，倒入石英皿并置于紫外輻射反應器中，設定照射條件為:波長為365nm、功率為400W，室溫下照射8h ;達到反應時間后在室溫下封閉放置20h，使其充分聚合和交聯(lián)；反應完成后，將所得的水凝膠取出用過量去離子水洗滌以除去水凝膠中殘余的反應試劑，即得所述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠。
[0053]將所得溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠用于藥物包載及緩釋，具體步驟為:配制質量濃度為8%的乙酰水楊酸-乙醇溶液；將所得溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠均勻切片，在-50°C下冷凍干燥24小時，然后浸潰于乙酰水楊酸乙醇溶液，密封，置于暗處放置20h，取出，放于60°C真空干燥箱中干燥20h，得到具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑。
[0054]將所得具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑置于模擬人體胃液(pH為2.0)和腸液(pH為7.4)不同的生理環(huán)境中，水平震蕩(50r/min)，每隔I小時取5ml溶液，并取相同量的緩沖液放回其中以維持總的溶液體積不變。緩沖液要現(xiàn)配現(xiàn)用。通過紫外分光光度計法測定介質中藥物的濃度。
[0055]經(jīng)過分析計算，實施例2中溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠低臨界溶解溫度(LCST)為34.30C ;藥物乙酰水楊酸在模擬腸液中6h藥物緩釋率達68%，在模擬胃液中4h緩釋率為35%。
[0056]實施例3
[0057]一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠，其制備步驟如下:
[0058]稱取3.0g木聚糖(xylan)置于三口燒瓶中，加入75mL去離子水在70°C加熱15min并攪拌使其溶解；降溫至50°C，然后分別加入0.24g的N-異丙基丙烯酰胺(NIPA)、45g丙烯酰胺(AM)和0.24g N, N'-亞甲基雙丙烯酰胺(MBA)，用氮氣鼓泡lOmin，以除去溶液中的溶解氧和瓶內(nèi)空氣；然后加入光引發(fā)劑安息香二甲醚0.15g(先將安息香二甲醚0.15g溶于N-甲基吡咯烷酮中，質量濃度為2.5% );混合液均勻后，降至室溫，倒入石英皿并置于紫外輻射反應器中，設定照射條件為:波長為365nm、功率為400W，室溫下照射4h ;達到反應時間后在室溫下封閉放置8h，使其充分聚合和交聯(lián)；反應完成后，將所得的水凝膠取出用過量去離子水洗滌以除去水凝膠中殘余的反應試劑，即得所述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠。
[0059]將所得溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠用于藥物包載及緩釋，具體步驟為:配制質量濃度為15%的乙酰水楊酸-乙醇溶液；將所得溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠均勻切片，在-50°C下冷凍干燥24小時，然后浸潰于乙酰水楊酸乙醇溶液，密封，置于暗處放置28h，取出，放于50°C真空干燥箱中干燥28h，得到具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑。
[0060]將所得具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑置于模擬人體胃液(pH為2.0)和腸液(pH為7.4)不同的生理環(huán)境中，水平震蕩(50r/min)，每隔I小時取5ml溶液，并取相同量的緩沖液放回其中以維持總的溶液體積不變。緩沖液要現(xiàn)配現(xiàn)用。通過紫外分光光度計法測定介質中藥物的濃度。
[0061]經(jīng)過分析計算，實施例2中溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠低臨界溶解溫度(LCST)為35.(TC ;藥物乙酰水楊酸在模擬腸液中7h藥物緩釋率達76%，在模擬胃液中5h緩釋率為40%。
[0062]上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【權利要求】
1.一種溫度和PH雙重響應木聚糖基水凝膠的制備方法，其特征在于:包括如下步驟: (1)將木聚糖用熱水溶解，得到木聚糖溶液； (2)往木聚糖溶液中加入N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺，再加入交聯(lián)劑，通氮氣鼓泡，加入光引發(fā)劑，混合均勻后，冷卻至室溫，置于紫外輻射反應器中，室溫下紫外照射，再于室溫下封閉放置反應，反應結束后用去離子水洗滌除去殘余反應試劑，所得固體即為所述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種溫度和PH雙重響應木聚糖基水凝膠的制備方法，其特征在于:步驟(I)所述將木聚糖用熱水溶解的具體操作為:將木聚糖加入溫度為60?80°C的熱水中，攪拌溶解15?40min。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠的制備方法，其特征在于:步驟(I)所得的木聚糖溶液的質量濃度為4%?6%。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種溫度和PH雙重響應木聚糖基水凝膠的制備方法，其特征在于:步驟(2)所述交聯(lián)劑為N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺；步驟(2)所述光引發(fā)劑為安息香二甲醚。
5.根據(jù)權利要求1所述的一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠的制備方法，其特征在于:步驟(2)所述交聯(lián)劑的用量為步驟(I)所述木聚糖質量的6%?10%;步驟(2)所述丙烯酰胺與步驟(I)所述木聚糖的質量比為(8?16):1 ;步驟(2)所述N-異丙基丙烯酰胺的用量為步驟(I)所述木聚糖質量的8%?15% ;步驟(2)所述光引發(fā)劑的用量為步驟(I)所述木聚糖質量的5%。
6.根據(jù)權利要求1所述的一種溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠的制備方法，其特征在于:步驟(2)所述通氮氣鼓泡的時間為10?30min ;步驟(2)所述通氮氣鼓泡的時間為10?30min ;步驟⑵所述封閉放置反應的時間為8?20h。
7.—種根據(jù)權利要求1?6任一項所述的溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠的制備方法得到溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠。
8.根據(jù)權利要求7所述的溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠在制備藥物緩釋劑中的應用。
9.根據(jù)權利要求8所述的應用，其特征在于:具體包括如下步驟:將藥物溶于乙醇中，配制得到藥物-乙醇溶液，將所述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠浸潰于藥物-乙醇溶液中，密封，置于暗處放置20?28h，取出，置于真空干燥箱中干燥，得到具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑。
10.根據(jù)權利要求9所述的應用，其特征在于:所述藥物為乙酰水楊酸；所述藥物-乙醇溶液的質量濃度為8?15% ;所述溫度和pH雙重響應木聚糖基水凝膠在浸潰前，先均勻切片，冷凍干燥；所述真空箱中干燥的溫度為40?60°C，干燥時間為20?28h。
【文檔編號】C08F220/54GK104262540SQ201410483944
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月19日 優(yōu)先權日:2014年9月19日
【發(fā)明者】任俊莉, 高存殿, 孫潤倉, 孔維慶 申請人:華南理工大學