作為抗癌劑的9-(芳基或雜芳基)-2-(吡唑基、吡咯烷基或環(huán)戊基)氨基嘌呤衍生物

背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)新的具有有價(jià)值特性的化合物，特別是可以用于制備藥物的那些化合物。本發(fā)明涉及化合物和化合物在抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)由蛋白激酶(特別是免疫調(diào)節(jié)或應(yīng)激反應(yīng)激酶)引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的用途，此外，還涉及包含這些化合物的藥物組合物和所述化合物用于治療激酶誘導(dǎo)的疾病的用途。因?yàn)榈鞍准っ刚{(diào)節(jié)幾乎每種細(xì)胞過(guò)程，包括代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞存活，所以它們是各種疾病狀態(tài)的治療干預(yù)的有吸引力的靶標(biāo)。例如，蛋白激酶在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞周期控制、免疫調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)和血管生成是與許多疾病狀況相關(guān)的細(xì)胞過(guò)程，所述疾病狀況諸如但不限于：癌癥，炎性疾病，神經(jīng)變性疾病，慢性感染，異常血管生成和與其相關(guān)的疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，黃斑變性，糖尿病，肥胖癥和疼痛。式I的化合物抑制被稱為一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2(generalcontrolnonderepressible2)(GCN2)的應(yīng)激反應(yīng)eIF2激酶EIF2AK4。實(shí)體瘤癌癥治療的許多策略集中在盡可能手術(shù)去除腫瘤塊和隨后通過(guò)放射療法和用更特異性地靶向癌細(xì)胞途徑的細(xì)胞毒素劑或抑制劑的化學(xué)療法根除任何殘留的腫瘤細(xì)胞。但是，這樣的方法的成功受到限制，經(jīng)常不持續(xù)。這主要是因?yàn)檫@樣的細(xì)胞毒素劑的狹窄的治療窗(特異性和副作用)和癌細(xì)胞適應(yīng)通過(guò)細(xì)胞毒素劑或其它抑制劑施加的選擇壓力的能力。獲得對(duì)初次治療抵抗的少量腫瘤(干)細(xì)胞的存活可足以引發(fā)(seed)腫瘤的再生長(zhǎng)。在大多數(shù)情況下，這些復(fù)發(fā)與起始腫瘤相比更難以治療。因此，更成功的腫瘤細(xì)胞靶向可能需要平行靶向腫瘤細(xì)胞的多個(gè)存活和逃脫機(jī)制(Muller和Prendegast2007)。惡性腫瘤的發(fā)展伴有細(xì)胞生理學(xué)的較多參與。該過(guò)程期間，癌細(xì)胞獲得數(shù)個(gè)特性，其是無(wú)限增殖化或?qū)ιL(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感的基礎(chǔ)。此外，腫瘤細(xì)胞亦改變與微環(huán)境和微環(huán)境外的相互作用。后者區(qū)域包括腫瘤細(xì)胞從免疫監(jiān)視逃脫的策略(Muller和Prendegast2007)。免疫監(jiān)視限制惡性腫瘤生長(zhǎng)，而且提供選擇壓力，其觸發(fā)逃避免疫反應(yīng)的機(jī)制的產(chǎn)生，如[Dunn等2004]綜述?；旧弦呀?jīng)常觀察到除去T細(xì)胞免疫性足以增加腫瘤發(fā)生率[Shankaran等2001]，并且認(rèn)為免疫逃脫影響腫瘤相對(duì)于進(jìn)展的休眠，促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移，并負(fù)面影響治療反應(yīng)。數(shù)種機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，免疫逃脫與腫瘤微環(huán)境內(nèi)的代謝改變具有重要關(guān)聯(lián)。此處，在介導(dǎo)對(duì)抗原的免疫耐受性中的重要作用與必需氨基酸色氨酸和精氨酸的分解代謝相關(guān)，所述分解代謝分別通過(guò)酶吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)和精氨酸酶I(ARG)進(jìn)行(Bronte和Zanovello,2005;Muller等,2005b;Muller和Prendergast,2007;Munn和Mellor,2007;Popovic等,2007)。IDO是催化色氨酸降解成犬尿氨酸的單鏈氧化還原酶。IDO不負(fù)責(zé)將過(guò)量膳食色氨酸分解代謝，而是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)局部環(huán)境中色氨酸的水平。癌癥患者中色氨酸分解代謝的升高表現(xiàn)為明顯改變的色氨酸或分解代謝產(chǎn)物的血清濃度，并且這與通常在腫瘤和引流淋巴結(jié)中升高的IDO相關(guān)。按照數(shù)個(gè)出版物，IDO過(guò)表達(dá)與癌癥的預(yù)后不良有關(guān)[Okamoto等2005;Brandacher等,2006]。T細(xì)胞顯得優(yōu)先對(duì)IDO活化敏感，使得當(dāng)色氨酸饑餓時(shí)它們不能分裂，因此不能被呈遞給它們的抗原激活。Munn和Mellor及其同事揭示，IDO通過(guò)阻抑T細(xì)胞活化和通過(guò)產(chǎn)生對(duì)腫瘤抗原的外周耐受性來(lái)調(diào)節(jié)免疫性(Mellor和Munn,2004)。這些機(jī)制包括破壞通過(guò)腫瘤細(xì)胞募集到其鄰近微環(huán)境或腫瘤-引流淋巴結(jié)的免疫細(xì)胞。此處，通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞清除的腫瘤抗原被交叉呈遞到適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。除了直接具有耐受原性(toleragenic)之外，成熟的DC還具有擴(kuò)增調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的能力[Moser2003]。除了色氨酸分解代謝外，精氨酸的轉(zhuǎn)化在腫瘤調(diào)節(jié)的微環(huán)境中增加，并且大量報(bào)告表明精氨酸酶活化在腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展期間的作用。在腫瘤侵潤(rùn)的髓系細(xì)胞中，通過(guò)精氨酸酶I(ARG1)、精氨酸酶II(ARG2)將精氨酸轉(zhuǎn)化成脲和鳥(niǎo)氨酸，并通過(guò)一氧化氮合酶的可誘導(dǎo)形式(NOS2)將其氧化成瓜氨酸和一氧化氮(NO)。經(jīng)常在具有結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌的患者中觀察到增加的ARG活性[Cederbaum2004]，其與前列腺癌中發(fā)現(xiàn)的ARG和NOS的過(guò)表達(dá)有關(guān)[Keskinege等2001,Aaltoma等2001,Wang等2003]。表明ARG在侵潤(rùn)巨噬細(xì)胞中的活性損害抗原特異性的T細(xì)胞反應(yīng)和CD3受體的表達(dá)。此外，ARG和NOS在腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞中的累積活性可產(chǎn)生對(duì)抗原特異性T淋巴細(xì)胞的抑制信號(hào)，其最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[Bronte2003a;2003b]。IDO相關(guān)機(jī)制和ARG相關(guān)機(jī)制兩者在感知各自氨基酸濃度的耗盡濃度的點(diǎn)合并。在氨基酸剝奪期間，稱為一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2(GCN2)的eIF2激酶EIF2AK4與細(xì)胞內(nèi)聚集的脫酰tRNA相互作用。因此假定GCN2從自抑制型改變?yōu)榛钚詷?gòu)象，并進(jìn)一步通過(guò)自磷酸化作用而活化。然后已知的唯一底物蛋白質(zhì)eIF2a被磷酸化，因此翻譯起始復(fù)合物受到抑制[Harding等2000]。這減少了一般性的Cap依賴性翻譯起始，并且由此減少相應(yīng)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。另一方面，這主要通過(guò)cap依賴性起始經(jīng)由活化轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)而誘導(dǎo)應(yīng)激相關(guān)靶基因的特異性表達(dá)。通過(guò)表達(dá)各自的應(yīng)激反應(yīng)蛋白，例如氨基酸代謝中的酶，細(xì)胞試圖補(bǔ)償具體的細(xì)胞應(yīng)激[Wek等.2006]。如果應(yīng)激持續(xù)，則所述途徑將轉(zhuǎn)換成經(jīng)由促凋亡轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(CHOP)的轉(zhuǎn)錄而促進(jìn)細(xì)胞死亡[Oyadomari2004]。顯示色氨酸饑餓觸發(fā)GCN2依賴性應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在T細(xì)胞中，改變eIF2a磷酸化和翻譯起始引起細(xì)胞生長(zhǎng)停滯(Munn等2005)。Sharma等[2007]公開(kāi)了成熟Treg的直接IDO誘導(dǎo)和GCN2依賴性的活化。類(lèi)似地，F(xiàn)allarino等[2006]發(fā)現(xiàn)GCN2依賴性轉(zhuǎn)變CD4+CD25-細(xì)胞為產(chǎn)生IL-10和TGFβ的CD25+FoxP3+Treg。Rodriguez等[2007]確定經(jīng)由色氨酸或精氨酸耗盡與TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)聯(lián)合的GCN2途徑的活化導(dǎo)致CD3ζ鏈下調(diào)、細(xì)胞周期停滯和無(wú)反應(yīng)性。重要地是，GCN2途徑不僅對(duì)腫瘤的免疫逃脫重要，而且在直接調(diào)節(jié)腫瘤存活中起到積極的作用。Ye等[2010]發(fā)現(xiàn)前述轉(zhuǎn)錄因子ATF4在人類(lèi)實(shí)體瘤中過(guò)表達(dá)，表明在腫瘤進(jìn)展中的重要作用。氨基酸和葡萄糖剝奪是實(shí)體瘤中存在的典型應(yīng)激，并活化GCN2途徑以上調(diào)氨基酸合成和轉(zhuǎn)運(yùn)中涉及的ATF4靶基因。與正常組織相比，在人類(lèi)和小鼠腫瘤中觀察到GCN2活化/過(guò)表達(dá)和磷酸-eIF2a增加，并且ATF4或GCN2表達(dá)的廢除顯著抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。結(jié)論是GCN2-eIF2a-ATF4途徑對(duì)維持腫瘤細(xì)胞中的代謝穩(wěn)態(tài)是關(guān)鍵的?？傮w上，現(xiàn)有生物學(xué)通過(guò)適應(yīng)性機(jī)制干擾對(duì)阻止腫瘤免疫逃脫有吸引力的ARG/IDO途徑。此處，GCN2功能的干擾特別引人關(guān)注，因?yàn)樗莾煞N途徑(IDO和ARG)的合并點(diǎn)，以及它為直接阻礙腫瘤代謝提供另外的機(jī)會(huì)。數(shù)種途徑抑制劑已被考慮作為免疫調(diào)節(jié)劑。這些抑制劑主要靶向IDO或ARG蛋白質(zhì)的酶功能(Muller和Scherle,2006)。精氨酸酶抑制劑N-羥基-nor-L-Arg的施用阻止小鼠中s.c.3LL肺癌的生長(zhǎng)[Rodriguez2004]。已報(bào)道供給NO的阿司匹林類(lèi)例如NCX4016(2-(乙?；趸?-苯甲酸3-(硝基氧基甲基)苯基酯)干擾髓系細(xì)胞的抑制性酶活性?？诜┯肗O阿司匹林將荷瘤宿主的免疫狀態(tài)正?；?，增加腫瘤-抗原-特異性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能，并且提高通過(guò)癌癥疫苗接種引發(fā)的抗腫瘤免疫的預(yù)防和治療有效性(DeSanto2005)。底物類(lèi)似物1甲基-色氨酸(1MT)和相關(guān)分子在癌癥背景和其它環(huán)境下已廣泛用于靶向IDO。Friberg等(2002)和Uyttenhove等(2003)研究證實(shí)，1MT可限制過(guò)表達(dá)IDO的腫瘤生長(zhǎng)。但是，在數(shù)個(gè)腫瘤模型中1MT不能引起腫瘤消退，表明當(dāng)IDO抑制作為單一療法應(yīng)用時(shí)僅有適度的抗腫瘤功效。與此相反，1MT和各種細(xì)胞毒素化學(xué)治療劑的組合治療引起已建立的MMTV-neu/HER2腫瘤消退，所述腫瘤對(duì)任何單一藥劑療法反應(yīng)差[Muller等2005a]。治療前小鼠的CD4+或CD8+T細(xì)胞的免疫耗竭廢除了該模型中觀察到的組合功效，證實(shí)了1MT間接通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫活化而起作用的預(yù)期。IDO靶向?qū)?MT作用是必需的重要證據(jù)通過(guò)以下論證來(lái)提供：在IDO遺傳缺陷的小鼠中1MT缺少抗腫瘤活性[Hou等,2007]。GCN2的抑制使得能夠合并氨基酸饑餓誘導(dǎo)的免疫編輯的兩條途徑分支，并減少腫瘤防止任一分支的抑制的選擇。此外，如上文詳述，GCN2抑制提供干擾腫瘤代謝的機(jī)會(huì)，其同時(shí)可增強(qiáng)單一療法或與其它抗癌方法的組合療法的功效。如上文所述，eIF2激酶GCN2通過(guò)與脫酰tRNA相互作用而活化，所述脫酰tRNA直接因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)剝奪應(yīng)激而累積。其它細(xì)胞應(yīng)激因素例如UV輻照、氧化還原應(yīng)激或蛋白酶體抑制可間接誘導(dǎo)GCN2活化[Wek等2006]。在所有已知的情況下，eIF2a被磷酸化，這主要通過(guò)cap非依賴性起始經(jīng)由活化轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)誘導(dǎo)應(yīng)激相關(guān)靶基因的特異性表達(dá)。Mitsuda等(2007)表明，早老因子-1通過(guò)活化轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)(其受GCN2調(diào)節(jié))而被誘導(dǎo)。大腦皮層中由γ-分泌酶自淀粉樣蛋白前體蛋白產(chǎn)生的淀粉樣蛋白-β(Aβ)的積聚是阿爾茨海默氏病中的常見(jiàn)和關(guān)鍵事件。特別是，早老因子是γ-分泌酶活性所必需的。Ohata等(2010)描述GCN2-eIF2α-ATF4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在調(diào)節(jié)γ-分泌酶在自噬受損細(xì)胞中的活性中的作用：因?yàn)樽允勺饔檬蔷S持氨基酸水平所必需的，所以自噬-溶酶體系統(tǒng)的受損可引起細(xì)胞中氨基酸失調(diào)。自噬-溶酶體系統(tǒng)被論述為通過(guò)GCN2的γ-分泌酶活性的重要調(diào)節(jié)劑，在自噬退化中引起Aβ積聚，其可以是減少Aβ產(chǎn)生的可能治療靶標(biāo)。γ-分泌酶在阿爾茨海默氏病(AD)的發(fā)生中起重要作用。γ-分泌酶活性富集在自噬泡中，并且其增加淀粉樣蛋白-β(Aβ)合成。老年斑主要由源自于淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的β-淀粉樣蛋白肽(Aβ)組成，所述APP已經(jīng)過(guò)通過(guò)β-分泌酶(BACE-1)和γ-分泌酶的蛋白水解加工。O'Connor等(2008)發(fā)現(xiàn)，BACE-1水平在翻譯上通過(guò)eIF2α的磷酸化而增加。在促進(jìn)γ-分泌酶活化或BACE-1誘導(dǎo)而造成腦中Aβ積聚和斑形成的這樣的疾病條件下，GCN2的抑制將提供有價(jià)值的途徑以調(diào)節(jié)或甚至終止神經(jīng)變性疾病的進(jìn)展。描述了持續(xù)而非急性的寄生蟲(chóng)或病毒感染與甚至對(duì)感染生物體或顆粒有免疫活性的宿主的免疫赦免的狀況的建立有關(guān)。這與局部誘導(dǎo)IDO表達(dá)有關(guān)。Makala等(JInfectDis.2011年3月1日;203(5):715-25)表明，皮膚碩大利什曼原蟲(chóng)感染刺激免疫調(diào)節(jié)酶吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)在局部淋巴結(jié)中的表達(dá)。誘導(dǎo)的IDO減弱樹(shù)突細(xì)胞的T細(xì)胞刺激功能，并阻抑對(duì)外源和名義的(nominal)寄生蟲(chóng)抗原的局部T細(xì)胞反應(yīng)。IDO的除去減少了局部炎癥和寄生蟲(chóng)負(fù)荷，這如同在建立的感染的小鼠中IDO的藥理學(xué)抑制。deSouzaSales(ClinExpImmunol.2011年8月;165(2):251-63)確證吲哚胺2,3-雙加氧酶在瘤型麻風(fēng)免疫抑制中的作用。Boasso等(Blood.2007年4月15日;109(8):3351-9)發(fā)現(xiàn)HIV通過(guò)在漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞中誘導(dǎo)吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制CD4+T細(xì)胞增殖，并且IDO的體外抑制導(dǎo)致在HIV感染的患者的PBMC中CD4(+)T細(xì)胞增殖反應(yīng)增加。IDO/GCN2途徑的抑制藥物可用于增強(qiáng)宿主對(duì)慢性和持續(xù)性感染的免疫。文獻(xiàn)：1.Aaltoma,S.H.,P.K.Lipponen和V.M.Kosma.2001.Induciblenitricoxidesynthase(iNOS)expressionanditsprognosticvalueinprostatecancer.AnticancerRes.21:3101-3106.2.Brandacher,G.;Perathoner,A.;Ladurner,R.;Schneeberger,S.;Obrist,P.;Winkler,C.;Werner,E.R.;Werner-Felmayer,G.;Weiss,H.G.;Gobel,G.;Margreiter,R.;Konigsrainer,A.;Fuchs,D.;Amberger,A.Prognosticvalueofindoleamine2,3-dioxygenaseexpressionincolorectalcancer:effectontumorinfiltratingTcells.Clin.CancerRes.2006,12,1144-1151.3.BronteV,ZanovelloP.(2005).RegulationofimmuneresponsesbyL-argininemetabolism.NatRevImmunol5:641-654.4.Bronte,V.,P.Serafini,C.DeSanto,I.Marigo,V.Tosello,A.Mazzoni,D.M.Segal,C.Staib,M.Lowel,G.Sutter等2003a.IL-4-inducedarginase1suppressesalloreactiveTcellsintumor-bearingmice.J.Immunol.170:270-278.5.Bronte,V.,P.Serafini,A.Mazzoni,D.M.Segal和P.Zanovello.2003b.L-argininemetabolisminmyeloidcellscontrolsT-lymphocytefunctions.TrendsImmunol.24:302-3066.CarmelaDeSanto,PaoloSerafini,IlariaMarigo,LuigiDolcetti,ManlioBolla,§PieroDelSoldato,CeciliaMelani,CristianaGuiducci,MarioP.Colombo,ManuelaIezzi,PieroMusiani,PaolaZanovello和VincenzoBronte.Nitroaspirincorrectsimmunedysfunctionintumor-bearinghostsandpromotestumoreradicationbycancervaccination.ProcNatlAcadSciUSA.2005年3月15日;102(11):4185-41907.Cederbaum,S.D.,H.Yu,W.W.Grody,R.M.Kern,P.Yoo和R.K.Iyer.2004.ArginasesIandII:dotheirfunctionsoverlap?Mol.Genet.Metab.81:S38-44.8.T.O'Connor,K.R.Sadleir,E.Maus,R.A.Velliquette,J.Zhao,S.L.Cole,W.A.Eimer,B.Hitt,L.A.Bembinster,S.Lammich,S.F.Lichtenthaler,S.S.Hebert,S.B.De,C.Haass,D.A.Bennett,R.Vassar,PhosphorylationofthetranslationinitiationfactoreIF2alphaincreasesBACE1levelsandpromotesamyloidogenesis.Neuron,60(2008),第988-1009頁(yè)9.Dey,M.,Cao,C.,Sicheri,F.和T.E.Dever.ConservedIntermolecularSaltBridgeRequiredforActivationofProteinKinasesPKR,GCN2,andPERK.JBC282(9):6653,2007.10.Dunn,G.P.;Old,L.J.;Schreiber,R.D.Theimmunobiologyofcancerimmunosurveillanceandimmunoediting.Immunity2004,21,137-148.11.Fallarino,F.U.Grohmann,S.You,B.C.等Thecombinedeffectsfotryptophanstarvationandtryptophancatabolitesdown-regulateTcellreceptorzeta-chainandinducearegulatoryphenotypeinna?veTcells.J.Immunol.176:6752,2006.12.FribergM,JenningsR,AlsarrajM,DessureaultS,CantorA,ExtermannM等(2002).Indoleamine2,3-dioxygenasecontributestotumorcellevasionofTcell-mediatedrejection.Int.JCancer101:151-15513.HardingHP,NovoaI,ZhangY,ZengH,WekR,SchapiraM,RonD.Regulatedtranslationinitiationcontrolsstress-inducedgeneexpressioninmammaliancells.MolCell.2000年11月;6(5):1099-108.14.HouDY,MullerAJ,SharmaMD,DuHadawayJ,BanerjeeT,JohnsonM等(2007).Inhibitionofindoleamine2,3-dioxygenaseindendriticcellsbystereoisomersof1-methyl-tryptophancorrelateswithantitumorresponses.CancerRes67:792-801.15.Keskinege,A.,S.Elgun和E.Yilmaz.2001.Possibleimplicationsofarginaseanddiamineoxidaseinprostaticcarcinoma.Cancer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血、韋格納氏肉芽腫病、高IgE綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、銀屑病和狼瘡(除了其它自身免疫疾病之外)。Flt3抑制劑還可用于治療神經(jīng)學(xué)病癥例如神經(jīng)變性疾病，例如由軸突變性引起的疾病。神經(jīng)變性疾病包括例如多發(fā)性硬化；脫髓鞘核病癥(demyelinatingcoredisorder)例如多發(fā)性硬化、急性橫貫性脊髓炎，但不限于此。Scott等(Bioorg.MedChemLet.(2008)18(17)第4794頁(yè))描述了用于治療癌癥的CSF-1R抑制劑。CSF-1R是III類(lèi)受體酪氨酸激酶的成員。集落刺激因子1(CSF-1)，亦稱為巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)，與CSF-1R結(jié)合，導(dǎo)致二聚作用、自磷酸化作用和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的活化。CSF-1/CSF-1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是正常單核細(xì)胞發(fā)育所必需的。在癌癥中，已鑒定出促腫瘤發(fā)生巨噬細(xì)胞，并且其與乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中預(yù)后差有關(guān)。已報(bào)道在數(shù)種腫瘤類(lèi)型中CSF-1和CSF-1R水平升高，所述腫瘤類(lèi)型包括乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌，并且所述升高還與侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。因此，CSF-1R活性的抑制可通過(guò)降低腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)的水平而對(duì)腫瘤具有多重作用，并且可對(duì)腫瘤自身具有直接作用(C.E.Lewis,J.W.Pollard,CancerRes.,66(2006),第605頁(yè);I.Bingle,N.等,J.Pathol.,196(2002),第254頁(yè);B.M.Kacinski,Ann.Med.,27(1995),第79頁(yè);E.Garwood等JClinOncol26:2008)。SuJL等(CancerCell.2006年3月;9(3):209-23)報(bào)道VEGF-C/Flt-4軸(axis)促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Flt-4，一種VEGF受體，經(jīng)其特異性配體VEGF-C活化。所產(chǎn)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)血管產(chǎn)生和/或淋巴管產(chǎn)生。VEGF-C/Flt-4軸提高癌細(xì)胞移動(dòng)性和侵襲性，并有助于促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。各種類(lèi)型癌癥的腫瘤組織檢查揭示了與臨床轉(zhuǎn)移和患者存活率緊密相關(guān)的高水平Flt-4和VEGF-C表達(dá)。Flt-4激酶的抑制可降低在不同類(lèi)型癌癥中的侵襲能力。組合對(duì)GCN2的抑制特異性和對(duì)FMS(CSF1R)、FLT3或FLT4或這些激酶的組合的抑制特異性，可具有治療不同疾病階段的惡性腫瘤的特別優(yōu)勢(shì)。它可以組合刺激對(duì)癌/腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)的作用，以降低腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的水平，以及癌癥對(duì)轉(zhuǎn)移形成的侵襲能力。在又一方面，對(duì)GCN2的抑制活性特別與FLT3的抑制的組合可有利于治療神經(jīng)變性病癥，因?yàn)樗赏ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)腦中蛋白沉積的產(chǎn)生而對(duì)炎性過(guò)程具有協(xié)同抑制作用。在另一方面，對(duì)GCN2的抑制活性特別與FLT3的抑制的組合可提供調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以治療免疫相關(guān)病癥和炎性或自身免疫疾病的優(yōu)勢(shì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明特別涉及抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)通過(guò)GCN2、FMS(CSF1R)、GSK3α、GSK3β、FLT3或FLT4或這些激酶的組合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的式I的化合物，涉及包含這些化合物的組合物，并且涉及其用于治療受GCN2、FMS(CSF1R)、GSK3α、GSK3β、FLT3或FLT4或這些激酶的組合誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的疾病和病患的方法。本發(fā)明的另一目的是合成用于預(yù)防和治療惡性腫瘤(包括、但不限于實(shí)體瘤癌癥、淋巴或血液系統(tǒng)的癌癥)、神經(jīng)變性疾病、免疫相關(guān)病癥(例如關(guān)節(jié)炎、銀屑病、狼瘡、多發(fā)性硬化或其它自身免疫疾病)以及慢性感染的新化合物。式I的化合物可進(jìn)一步用于分離和研究GCN2、GSK3α、GSK3β、FMS(CSF1R)、FLT3或FLT4的活性或表達(dá)。此外，它們特別適合用于與GCN2、FMS(CSF1R)、GSK3α、GSK3β、FLT3或FLT4活性失調(diào)或干擾相關(guān)的疾病的診斷方法。宿主或患者可屬于任何哺乳動(dòng)物物種，例如靈長(zhǎng)類(lèi)物種，特別是人；嚙齒類(lèi)，包括小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動(dòng)物模型具有實(shí)驗(yàn)研究的益處，提供用于治療人類(lèi)疾病的模型?？赏ㄟ^(guò)體外測(cè)試來(lái)測(cè)定具體細(xì)胞對(duì)用本發(fā)明化合物治療的易感性。通常將細(xì)胞培養(yǎng)物與各種濃度的本發(fā)明化合物混合一段時(shí)間，所述時(shí)間足以允許活性劑例如抗IgM誘導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)例如表面標(biāo)記物的表達(dá)，通常在約1小時(shí)和1周之間?？墒褂脕?lái)自血液或來(lái)自活組織檢查樣本的培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行體外測(cè)試。所表達(dá)的表面標(biāo)記物的量通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)使用識(shí)別所述標(biāo)記物的特異性抗體來(lái)評(píng)價(jià)。劑量根據(jù)所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態(tài)等而改變。治療劑量通常足以顯著減少靶組織中不需要的細(xì)胞群，同時(shí)患者的生存力得以維持。治療通常持續(xù)直至出現(xiàn)顯著減少，例如細(xì)胞負(fù)荷減少至少約50%，并且治療可持續(xù)直至體內(nèi)基本不再檢測(cè)出不需要的細(xì)胞。為鑒定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和檢測(cè)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑間的相互作用，許多科學(xué)家已開(kāi)發(fā)了合適的模型或模型系統(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)模型(例如Khwaja等,EMBO,1997,16,2783-93)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型(例如White等,Oncogene,2001,20,7064-7072)。為了測(cè)定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中的某些階段，可利用相互作用化合物以調(diào)節(jié)信號(hào)(例如Stephens等,BiochemicalJ.,2000,351,95-105)。本發(fā)明化合物還可用作用于在動(dòng)物和/或細(xì)胞培養(yǎng)模型中或在本申請(qǐng)?zhí)峒暗呐R床疾病中測(cè)試激酶依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的試劑。激酶活性的測(cè)量是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)。使用底物例如組蛋白(例如Alessi等,FEBSLett.1996,399,3,第333-338頁(yè))或堿性髓鞘蛋白測(cè)定激酶活性的通用測(cè)試系統(tǒng)描述于文獻(xiàn)中(例如Campos-González,R.和Glenney,Jr.,J.R.1992,J.Biol.Chem.267,第14535頁(yè))。為鑒定激酶抑制劑，可利用各種測(cè)定系統(tǒng)。在閃爍迫近測(cè)定(Sorg等,J.of.BiomolecularScreening,2002,7,11-19)和閃爍板測(cè)定中，測(cè)量作為底物的蛋白或肽經(jīng)γATP的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情況下，可檢測(cè)出放射性信號(hào)降低或根本沒(méi)有放射性信號(hào)。此外，均相時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)適于作為測(cè)定方法(Sills等,J.ofBiomolecularScreening,2002,191-214)。其它非放射性ELISA測(cè)定法使用特異性磷酸-抗體(磷酸-AB)。磷酸-AB只結(jié)合磷酸化的底物。該結(jié)合可通過(guò)化學(xué)發(fā)光使用第二過(guò)氧化物酶綴合的抗綿羊抗體檢測(cè)(Ross等,2002,Biochem.J.)。現(xiàn)有技術(shù)其它二環(huán)芳族雜環(huán)描述在WO2005/012307A1、WO2006/045828和WO2006/075023A2中。氨基嘌呤類(lèi)描述在WO2006/076595A1中。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及式I的化合物及其可藥用的溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物其中X表示H、CH3或NH2，R1表示Ar或Het，R2表示吡唑基、吡咯烷基或環(huán)戊基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A、Hal、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pAr、[C(R3)2]pHet1、CN、[C(R3)2]pCOOR3、Cyc、CO[C(R3)2]pN(R3)2、CO[C(R3)2]pHet1、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]mN(R3)2、O[C(R3)2]pHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet1或C(O)R3單取代，R3表示H或具有1-4個(gè)C-原子的直鏈或支鏈烷基，Ar表示苯基，其是未被取代的或被Hal、A、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pHet1、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、O[C(R3)2]pCOOR3、CONH2、CONA、CONA2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]pHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet1、S(O)nHet1、CHO和/或COA單-、二-或三-取代，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、二氫吲哚基、喹喔啉基、苯并[1,2,5]噻二唑基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被Hal、A、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pHet1、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、O[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]pHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet1、S(O)nHet1、CHO、COA、=S和/或=O單取代或二取代，Het1表示吡唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、二氫吡咯基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧雜環(huán)戊烷基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被Hal、A、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pHet2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、O[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet2、O[C(R3)2]mN(R3)2、O[C(R3)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet2、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet2、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet2、S(O)nHet2、CHO、COA、=S和/或=O單取代或二取代，Het2表示吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、氮雜氧雜環(huán)丁基、四氫咪唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被Hal、A、OA、CN、COOA、CONH2、S(O)nA、S(O)nAr、COA和/或=O單取代或二取代，Cyc表示具有3-7個(gè)C-原子的環(huán)烷基，它是未被取代的或被NH2單取代，A表示具有1-6個(gè)C-原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的CH-和/或CH2-基團(tuán)可以被N-、O-和/或S-原子替換，且其中1-7個(gè)H-原子可以被F或Cl替換，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1或2，m表示1、2或3，p表示0、1、2、3或4。本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體)、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體以及水合物和溶劑合物。本發(fā)明還涉及式I的化合物的鹽的溶劑合物，例如鹽酸鹽的一水合物或二水合物。此外，本發(fā)明涉及式I的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。術(shù)語(yǔ)化合物的溶劑合物用于指惰性溶劑分子加合至化合物上，其因它們互相的吸引力而形成。溶劑合物為例如一水合物或二水合物或醇化物。術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可接受的衍生物用于指例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。如本文所用并除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“前藥”意指式I的化合物的衍生物，其可在生物條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或以其它方式反應(yīng)，以提供活性化合物、特別是式I的化合物。前藥的例子包括、但不限于式I的化合物的衍生物和代謝產(chǎn)物，包括生物可水解的基團(tuán)例如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯類(lèi)似物。在某些實(shí)施方案中，帶有羧基官能團(tuán)的化合物的前藥是羧酸的低級(jí)烷基酯。羧酸酯通過(guò)使分子上存在的任何羧酸基團(tuán)酯化而方便地形成?？赏ǔＪ褂檬熘姆椒ㄖ苽淝八帲龇椒ɡ缑枋鲇贐urger的MedicinalChemistryandDrugDiscovery第六版(DonaldJ.Abraham主編,2001,Wiley)和DesignandApplicationofProdrugs(H.Bundgaard主編,1985,HarwoodAcademicPublishersGmfh)的那些。表述“有效量”表示藥物或藥學(xué)上的活性成分的量，其在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類(lèi)中引起例如研究者或醫(yī)師所尋找或需要的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)。此外，表述“治療上的有效量”表示與沒(méi)有接受該量的相應(yīng)對(duì)象相比，具有下列結(jié)果的量：改善治療、治愈、預(yù)防或消除疾病、綜合癥、狀況、病患、病癥或副作用，以及減少疾病、病患或病癥的發(fā)展。表述“治療有效量”還包括有效增加正常生理功能的量。本發(fā)明還涉及式I的化合物的混合物、例如兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、例如比例為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的用途。這些特別優(yōu)選是立體異構(gòu)體化合物的混合物。“互變異構(gòu)體”是指彼此處于平衡的化合物異構(gòu)形式。異構(gòu)形式的濃度取決于化合物存在的環(huán)境，并且可以根據(jù)例如化合物是固體還是在有機(jī)或水溶液中而不同。本發(fā)明涉及式I的化合物及其鹽，并且涉及式I的化合物及其可藥用的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于，a)其中在式I中，X表示H，使式II的化合物其中R1和R2具有在權(quán)利要求1中指出的含義，與原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反應(yīng)或者b)其中在式I中，X表示NH2，使式II的化合物與CN-Br反應(yīng)和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成它的鹽之一。在上文和下文中，基團(tuán)R1和R2具有關(guān)于式I指出的含義，除非明確地另外說(shuō)明。A表示烷基，其是直鏈的(線性的)或支鏈的，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)C原子。A優(yōu)選地表示甲基，此外表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外也表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，進(jìn)一步更優(yōu)選地表示例如三氟甲基。A非常特別優(yōu)選地表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)C原子的烷基，優(yōu)選地表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。此外，A表示例如CH2OCH3、CH2CH2OH、OCH2CH2NH2、CH2NHCH2或NHCH2CH3。具有3-7個(gè)C-原子的環(huán)烷基優(yōu)選地表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。R1優(yōu)選地表示Ar。R2優(yōu)選地表示吡唑基、吡咯烷基或環(huán)戊基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A、[C(R3)2]pAr、[C(R3)2]pHet1、Cyc、[C(R3)2]pOR3、CO[C(R3)2]pN(R3)2或CO[C(R3)2]pHet1單取代。R3優(yōu)選地表示H或具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基，特別優(yōu)選地表示H或甲基。Ar表示，例如，鄰-、間-或?qū)?甲苯基，鄰-、間-或?qū)?乙基苯基，鄰-、間-或?qū)?丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基，鄰-、間-或?qū)?羥基苯基，鄰-、間-或?qū)?硝基苯基，鄰-、間-或?qū)?氨基苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基羰基)苯基，鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙氧基羰基苯基，鄰-、間-或?qū)?(N,N-二甲基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(N,N-二甲基氨基羰基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-乙基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(N,N-二乙基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?氟苯基，鄰-、間-或?qū)?溴苯基，鄰-、間-或?qū)?氯苯基，鄰-、間-或?qū)?(甲基磺酰氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(甲基磺?；?苯基，鄰-、間-或?qū)?氰基苯基，鄰-、間-或?qū)?羧基苯基，鄰-、間-或?qū)?甲氧基羰基苯基，鄰-、間-或?qū)?甲?；交?，鄰-、間-或?qū)?乙?；交?，鄰-、間-或?qū)?氨基磺?；交?、間-或?qū)?[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基，鄰-、間-或?qū)?[3-(N,N-二乙基氨基)丙氧基]苯基，進(jìn)一步更優(yōu)選地表示2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基，2,4-或2,5-二硝基苯基，2,5-或3,4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基，2,3-二氨基苯基，2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，2,4,6-三甲氧基苯基，2-羥基-3,5-二氯苯基，對(duì)-碘苯基，3,6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2,5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。Ar進(jìn)一步更優(yōu)選地表示苯基，其是未被取代的或被Hal、A、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pHet1、CONH2、CONA和/或CONA2單-、二-或三-取代。Het優(yōu)選地表示吡唑基、吡啶基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、喹啉基或異喹啉基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A和/或=O單取代或二取代。此外，Het優(yōu)選地表示吡唑基、吡啶基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基或異喹啉基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A單取代或二取代，或者Het表示吲哚啉基，其是未被取代的或被A和/或=O單取代或二取代。Het1優(yōu)選地表示吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A和/或[C(R3)2]pHet2單取代或二取代，Het2優(yōu)選地表示吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、氮雜氧雜環(huán)丁基、四氫咪唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A單取代或二取代。Het2進(jìn)一步更優(yōu)選地表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A單取代。Het2非常特別優(yōu)選地表示哌啶基。Hal優(yōu)選地表示F、Cl或Br，但是也表示I，特別優(yōu)選地表示F或Cl。貫穿本發(fā)明，出現(xiàn)超過(guò)1次的所有基團(tuán)可以是相同或不同的，即彼此獨(dú)立。式I的化合物可具有1個(gè)或多個(gè)手性中心，并且因此可以多種立體異構(gòu)形式存在。式I包括所有這些形式。因此具體而言，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中所述基團(tuán)中的至少1個(gè)具有上述優(yōu)選含義之一。一些優(yōu)選組的化合物可通過(guò)下述子式Ia至Id及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體(包括它們的所有比例的混合物)表達(dá)，其與式I一致并且其中未更詳細(xì)指定的基團(tuán)具有關(guān)于式I指出的含義，但其中在Ia中，R2表示吡唑基、吡咯烷基或環(huán)戊基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A、[C(R3)2]pAr、[C(R3)2]pHet1、Cyc、[C(R3)2]pOR3、CO[C(R3)2]pN(R3)2或CO[C(R3)2]pHet1單取代；在Ib中，Ar表示苯基，其是未被取代的或被Hal、A、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pHet1、CONH2、CONA和/或CONA2單-、二-或三-取代；在Ic中，Het表示吡唑基、吡啶基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、喹啉基或異喹啉基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A和/或=O單取代或二取代；在Ic中，Het1表示吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A和/或[C(R3)2]pHet2單取代或二取代；在Id中，R1表示Ar或Het，X表示H、CH3或NH2，R2表示吡唑基、吡咯烷基或環(huán)戊基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A、[C(R3)2]pAr、[C(R3)2]pHet1、Cyc、[C(R3)2]pOR3、CO[C(R3)2]pN(R3)2或CO[C(R3)2]pHet1單取代，R3表示H或具有1-4個(gè)C-原子的直鏈或支鏈烷基，Ar表示苯基，其是未被取代的或被Hal、A、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pHet1、CONH2、CONA和/或CONA2單-、二-或三-取代，Het表示吡唑基、吡啶基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、喹啉基或異喹啉基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A和/或=O單取代或二取代，Het1表示吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A和/或[C(R3)2]pHet2單取代或二取代，Het2表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其中的每一個(gè)是未被取代的或被A單取代，A表示具有1-6個(gè)C-原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的CH-和/或CH2-基團(tuán)可以被N-、O-和/或S-原子替換，且其中1-7個(gè)H-原子可以被F或Cl替換，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1或2，m表示1、2或3，p表示0、1、2、3或4。此外，式I的化合物及其制備的起始原料通過(guò)本身已知的方法制備，如在文獻(xiàn)(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中，例如更準(zhǔn)確而言Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie[有機(jī)化學(xué)的方法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述。在此也可以使用在此未更詳細(xì)提及的本身已知的變通形式。式II的起始化合物通常是已知的。但是如果它們是新的，它們可通過(guò)本身已知的方法制備。可優(yōu)選通過(guò)將式II的化合物與原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯或與CN-Br反應(yīng)獲得式I的化合物。反應(yīng)通常在技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行，并且該條件對(duì)于所述反應(yīng)來(lái)說(shuō)是已知和適宜的。根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時(shí)間是在幾分鐘和14天之間，反應(yīng)溫度是在約0°和140°之間，通常在20°和120°之間，特別是在約80°和約110°之間。合適的惰性溶劑的例子為烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是乙腈和水。此外，游離的氨基可以以常規(guī)方式使用?；然蛩狒；?，或使用未取代或取代的鹵代烷，有利地在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中和/或在堿例如三乙胺或吡啶的存在下在-60和+30°之間的溫度下烷基化。此外，可以如下得到式I的化合物：通過(guò)溶劑分解（特別是水解）或通過(guò)氫解使它們從它們的官能衍生物釋放。優(yōu)選的用于溶劑分解或氫解的起始原料是含有相應(yīng)的被保護(hù)的氨基和/或羥基而非一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基的那些，優(yōu)選地是攜帶氨基保護(hù)基而非與N原子鍵合的H原子的那些，例如符合式I、但是含有NHR’基團(tuán)(其中R’為氨基保護(hù)基如BOC或CBZ)而非NH2基團(tuán)的那些。還優(yōu)選的是攜帶羥基保護(hù)基而非羥基的H原子的起始原料，例如符合式I、但含有R”O(jiān)-苯基(其中R”為羥基保護(hù)基)而非羥基苯基的那些。在起始原料的分子中還可能存在多個(gè)相同或不同的被保護(hù)的氨基和/或羥基。如果存在的保護(hù)基彼此不同，則它們?cè)谠S多情況下可以被選擇性地切掉。術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基”在通用術(shù)語(yǔ)中是已知的，其涉及適于保護(hù)(阻斷)氨基避免發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、但是在期望的化學(xué)反應(yīng)已經(jīng)在分子的其它處進(jìn)行后易于除去的基團(tuán)。這類(lèi)基團(tuán)的典型具體地是未取代或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保護(hù)基在期望的反應(yīng)(或反應(yīng)序列)后被除去，所以其類(lèi)型和大小并不是關(guān)鍵的；但是，優(yōu)選具有1-20個(gè)、特別是1-8個(gè)碳原子的那些。術(shù)語(yǔ)“?；睉?yīng)以與本發(fā)明的方法有關(guān)的最寬泛的含義理解。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸的酰基以及特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基，且尤其是芳烷氧基羰基。這類(lèi)?；睦邮峭轷；T如乙?；?、丙酰基和丁?；?；芳烷?；?，諸如苯基乙酰基；芳酰基，諸如苯甲?；图妆交?；芳氧基烷?；?，諸如POA；烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，諸如CBZ(“芐氧羰基”)、4-甲氧基芐氧基羰基和FMOC；和芳基磺酰基，諸如Mtr、Pbf和Pmc。優(yōu)選的氨基保護(hù)基為BOC和Mtr，還有CBZ、Fmoc、芐基和乙?；Ｐg(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基”同樣在通用術(shù)語(yǔ)中是已知的，其涉及適于保護(hù)羥基避免發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、但是在期望的化學(xué)反應(yīng)已經(jīng)在分子的其它處進(jìn)行后易于除去的基團(tuán)。這樣的基團(tuán)的典型是上述未被取代的或被取代的芳基、芳烷基或?；送膺€有烷基。由于羥基保護(hù)基在期望的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列后再被除去，所以其性質(zhì)和大小并不是關(guān)鍵的；優(yōu)選具有1-20個(gè)、特別是1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。羥基保護(hù)基的例子尤其是叔丁氧羰基、芐基、對(duì)硝基苯甲?；?duì)甲苯磺?；?、叔丁基和乙?；?，其中特別優(yōu)選芐基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基團(tuán)優(yōu)選以其叔丁酯的形式(例如Asp(OBut))被保護(hù)。例如采用強(qiáng)酸、有利地采用TFA或高氯酸，但是還可以采用其它強(qiáng)的無(wú)機(jī)酸如鹽酸或硫酸、強(qiáng)的有機(jī)羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬幔故絀的化合物從其官能衍生物中釋放出(取決于所用的保護(hù)基)。存在另外的惰性溶劑是可能的，但并非始終是必需的。適宜的惰性溶劑優(yōu)選是有機(jī)溶劑，例如：羧酸，如乙酸；醚類(lèi)，如四氫呋喃或二噁烷；酰胺類(lèi)，如DMF；鹵代烴類(lèi)，如二氯甲烷；還有醇類(lèi)，如甲醇、乙醇或異丙醇；和水。上述溶劑的混合物也是適宜的。優(yōu)選使用過(guò)量的TFA并且不添加另外的溶劑，且高氯酸優(yōu)選以乙酸與70％高氯酸的比例為9∶1的混合物形式使用。用于裂解的反應(yīng)溫度有利地為約0°至約50°、優(yōu)選15°至30°(室溫)。BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基團(tuán)可以例如優(yōu)選使用TFA在二氯甲烷中的溶液或使用約3-5NHCl在二噁烷中的溶液在15-30°裂解出，且FMOC基團(tuán)可以使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的約5-50％溶液在15-30°裂解出。采用三苯甲基來(lái)保護(hù)氨基酸組氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。取決于期望的終產(chǎn)物，它們使用TFA/10%硫代苯酚裂解出，其中三苯甲基從所有所述氨基酸裂解出；當(dāng)使用TFA/茴香醚或TFA/茴香硫醚時(shí)，僅裂解出His、Asn和Gln的三苯甲基，而它保留在Cys側(cè)鏈上。采用Pbf(五甲基苯并呋喃基)基團(tuán)來(lái)保護(hù)Arg。它使用例如TFA在二氯甲烷中的溶液裂解出。例如，通過(guò)在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀，有利地在支持物如碳上)的存在下用氫處理，可以裂解出氫解可除去的保護(hù)基(例如CBZ或芐基)。此處適宜的溶劑為上述的那些，特別是例如醇類(lèi)，如甲醇或乙醇；或酰胺類(lèi)，如DMF。氫解通常在約0-100°之間的溫度和約1-200巴之間的壓力進(jìn)行，優(yōu)選20-30°和1-10巴。CBZ基團(tuán)的氫解非常成功，例如在5-10％的Pd/C在甲醇中的溶液中或者使用甲酸銨(而非氫)在Pd/C上在甲醇/DMF中在20-30°。藥用鹽和其它形式本發(fā)明所述的化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽形式的使用，所述藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的操作由各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿衍生得到。式I的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽形式大部分通過(guò)常規(guī)方法制備。如果式I的化合物含有羧基，則其適宜的鹽之一可通過(guò)使該化合物與適宜的堿反應(yīng)從而產(chǎn)生相應(yīng)的堿加成鹽來(lái)形成。這類(lèi)堿有例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機(jī)堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I的化合物的鋁鹽。就某些式I的化合物而言，可以通過(guò)用藥學(xué)上可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸處理這些化合物來(lái)形成酸加成鹽，所述酸例如鹵化氫，如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其它無(wú)機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；和烷基-和單芳基-磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其它有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I的化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括以下鹽：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(苯基磺酸鹽)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、palmoate、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽，苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不代表限于此。此外，本發(fā)明的化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但這不代表限于此。在上述鹽中，優(yōu)選銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，以及堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的式I的化合物的鹽包括以下物質(zhì)的鹽：伯、仲和叔胺、被取代的胺，還包括天然存在的被取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N,N′-二芐基乙二胺(benzathine)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤類(lèi)、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但這不代表限于此?？梢杂弥T如以下試劑將含有堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明的化合物季銨化：(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二戊酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴?？梢杂迷擃?lèi)鹽來(lái)制備水溶性和油溶性的本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋(píng)果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇，但這不代表限于此。特別優(yōu)選的是，鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和琥珀酸鹽。如下制備堿性式I的化合物的酸加成鹽：通過(guò)將游離堿形式與足夠量所需的酸接觸，從而以常規(guī)方式形成鹽?？梢酝ㄟ^(guò)將鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離出游離堿而再生游離堿。就某些物理性質(zhì)而言，游離堿形式在某些方面與其相應(yīng)的鹽形式不同，例如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，鹽在其它方面與其各自的游離堿形式相當(dāng)。如上所述，式I的化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽是用金屬或胺如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成的。優(yōu)選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺有N,N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普魯卡因。如下制備本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽：通過(guò)將游離酸形式與足夠量所需的堿進(jìn)行接觸，從而以常規(guī)方式形成鹽?？梢酝ㄟ^(guò)將鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離出游離酸而再生游離酸。就某些物理性質(zhì)而言，游離酸形式在某些方面與其相應(yīng)的鹽形式不同，例如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，鹽在其它方面與其各自的游離酸形式相當(dāng)。如果本發(fā)明的化合物含有一個(gè)以上能形成這類(lèi)藥學(xué)上可接受的鹽的基團(tuán)，則本發(fā)明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這不代表限于此。關(guān)于上文所述，可見(jiàn)在本文前后關(guān)系中的表述“藥學(xué)上可接受的鹽”用于指包含呈其鹽之一形式的式I的化合物的活性成分，特別是如果與游離形式的活性成分或較早使用的活性成分的任何其它鹽形式相比，該鹽形式賦予活性成分改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的話?；钚猿煞值乃帉W(xué)上可接受的鹽形式還可首次為該活性成分提供合乎需要的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(其較早并沒(méi)有所述藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì))，并且關(guān)于其在機(jī)體內(nèi)的治療功效甚至可能對(duì)該活性成分的藥效學(xué)具有積極影響。同位素此外，式I的化合物意圖包括其同位素標(biāo)記的形式。除了以下事實(shí)以外，式I的化合物的同位素標(biāo)記的形式與所述化合物是等同的：所述化合物的一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中常見(jiàn)的所述原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的一個(gè)或多個(gè)原子替換。易于商業(yè)購(gòu)得且可以通過(guò)眾所周知的方法引入式I的化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一個(gè)或多個(gè)上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I的化合物、其前藥、或其任一種的藥學(xué)上可接受的鹽意圖成為本發(fā)明的一部分。同位素標(biāo)記的式I的化合物可以以多種有利的方式使用。例如，同位素標(biāo)記的式I的化合物（其中例如已經(jīng)摻入放射性同位素如3H或14C）適合用于藥物和/或底物組織分布測(cè)定。由于易于制備和優(yōu)良的可檢測(cè)性，特別優(yōu)選這些放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)。在式I的化合物中引入較重的同位素如氘(2H)具有治療優(yōu)點(diǎn)，這歸因于該同位素標(biāo)記的化合物的較高代謝穩(wěn)定性。較高代謝穩(wěn)定性直接導(dǎo)致增加的體內(nèi)半衰期或更低的劑量，其在大多數(shù)情況下將代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。通常，通過(guò)進(jìn)行在合成方案及有關(guān)描述中、在實(shí)施例部分中和在本文的制備部分中公開(kāi)的操作，用易得的同位素標(biāo)記的反應(yīng)物替換非同位素標(biāo)記的反應(yīng)物，可以制備同位素標(biāo)記的式I的化合物。為了通過(guò)初級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)控制所述化合物的氧化代謝的目的，還可以將氘(2H)引入式I的化合物中。所述初級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)是由同位素核的交換而引起的化學(xué)反應(yīng)速率的變化，所述變化又由在該同位素交換后共價(jià)鍵形成所需的基態(tài)能的變化引起。較重同位素的交換經(jīng)常導(dǎo)致化學(xué)鍵的基態(tài)能的降低，因此使限速鍵斷裂的速率降低。如果鍵斷裂發(fā)生在沿多產(chǎn)物反應(yīng)的坐標(biāo)的鞍點(diǎn)區(qū)或其附近，則可以明顯改變產(chǎn)物分布比率。例如：當(dāng)氘與不可交換位點(diǎn)處的碳原子鍵合時(shí)，kM/kD=2-7的速率差異是典型的。如果將該速率差異成功地應(yīng)用于易于氧化的式I的化合物，則可顯著地改變所述化合物的體內(nèi)性質(zhì)，并導(dǎo)致改善的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。在發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)治療劑時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員試圖優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并同時(shí)保持合乎需要的體外性質(zhì)。有理由推測(cè)，許多具有差藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的化合物易于氧化代謝。目前可得到的體外肝微粒體測(cè)定會(huì)提供關(guān)于這類(lèi)氧化代謝的過(guò)程的有價(jià)值的信息，所述信息又允許合理地設(shè)計(jì)通過(guò)對(duì)抗這類(lèi)氧化代謝而具有提高的穩(wěn)定性的氘化的式I的化合物。由此得到式I的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的顯著改善，并且可以以下述方式定量地表示：體內(nèi)半衰期(t/2)、最大治療效果時(shí)的濃度(Cmax)、劑量響應(yīng)曲線下面積(AUC)以及F的增加；以及降低的清除率、劑量及材料成本。以下內(nèi)容意圖解釋上述內(nèi)容：將具有氧化代謝的多個(gè)潛在攻擊位點(diǎn)(例如芐基上的氫原子和與氮原子鍵合的氫原子)的式I的化合物制備為一系列類(lèi)似物，其中氫原子的不同組合被氘原子替代，以致于這些氫原子中的一些、大部分或全部被氘原子替代。半衰期確定能夠有利地并精確地確定已經(jīng)改善的氧化代謝抗性的改善的程度。以此方式，確定了作為這類(lèi)氘-氫交換的結(jié)果，母體化合物的半衰期可以延長(zhǎng)最多達(dá)100%。式I的化合物中的氘-氫交換也可以用于實(shí)現(xiàn)有利地改變起始化合物的代謝物譜，以便減少或消除不希望的有毒代謝物。例如，如果有毒代謝物通過(guò)氧化性的碳-氫(C-H)鍵裂解而產(chǎn)生，那么可以合理地假定，氘化的類(lèi)似物將極大地減少或消除不希望的代謝物的產(chǎn)生，即使在特定的氧化不是定速步驟的情況下。關(guān)于氘-氫交換的現(xiàn)有技術(shù)的其它信息，可以參見(jiàn)例如，Hanzlik等人,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990,Reider等人,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987,Foster,Adv.DrugRes.14,1-40,1985,Gillette等人,Biochemistry33(10)2927-2937,1994,和Jarman等人.Carcinogenesis16(4),683-688,1993。此外，本發(fā)明涉及藥物，其包含至少一種式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體(包括它們的所有比例的混合物)和任選的賦形劑和/或輔劑。藥物制劑可以以每劑量單位包含預(yù)定量的活性成分的劑量單位形式施用。這樣的單位可包含例如0.5mg-1g、優(yōu)選1mg-700mg、尤其優(yōu)選5mg-100mg的根據(jù)本發(fā)明的化合物，這取決于所治療的病癥、施用方法以及患者的年齡、體重和狀況，或者藥物制劑可以以每劑量單位包含預(yù)定量的活性成分的劑量單位形式施用。優(yōu)選的劑量單位制劑是包含活性成分的如上指出的每日劑量或部分劑量或者其相當(dāng)部分的那些制劑。此外，這類(lèi)藥物制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域通常已知的方法來(lái)制備。藥物制劑可適用于經(jīng)由任何所需的適宜方法施用，例如口服(包括含服或舌下)、直腸、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))方法。這樣的制劑可使用藥學(xué)領(lǐng)域已知的所有方法制備，例如通過(guò)將活性成分與賦形劑或輔劑混合。適于口服施用的藥物制劑可以作為獨(dú)立單位進(jìn)行施用，所述的獨(dú)立單位例如有膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。因此，例如，就以片劑或膠囊形式口服施用而言，可以將活性成分組分與口服無(wú)毒的和藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑如乙醇、甘油、水等合并。粉末通過(guò)將化合物粉碎至適當(dāng)細(xì)的大小并將其與以相似方式粉碎的藥用賦形劑如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合來(lái)制備。也可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。通過(guò)如上所述制備粉末混合物并填充到成型的明膠殼中，制備膠囊。在進(jìn)行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流劑和潤(rùn)滑劑，如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。也可以加入崩解劑或增溶劑如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以提高膠囊被服用后的藥物利用度。此外，如果需要或必要，也可以向混合物中摻入適宜的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及染料。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類(lèi)如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味劑、天然和合成橡膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中所用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。如下制備片劑：例如制備粉末混合物，將該混合物制粒或干壓，加入潤(rùn)滑劑和崩解劑并將整個(gè)混合物壓成片劑。通過(guò)將以適當(dāng)方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)混合，并任選地與粘合劑如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑如石蠟、吸收促進(jìn)劑如季鹽和/或吸收劑如膨潤(rùn)土、高嶺土或磷酸二鈣混合，制備粉末混合物?？梢酝ㄟ^(guò)用粘合劑如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液潤(rùn)濕并將其過(guò)篩而將粉末混合物制粒。作為制粒的一種替代選擇，可以使粉末混合物通過(guò)壓片機(jī)，得到形狀不均勻的塊狀物，將其破碎從而形成顆粒。通過(guò)加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油可對(duì)顆粒進(jìn)行潤(rùn)滑以防止粘附在片劑鑄模上。然后，將被潤(rùn)滑的混合物壓成片劑。也可以將本發(fā)明的化合物與自由流動(dòng)的惰性賦形劑合并，然后在不進(jìn)行制?；蚋蓧翰襟E的情況下直接壓成片劑?？梢源嬖谟上x(chóng)膠隔離層、糖或聚合物物質(zhì)層和蠟的光澤層組成的透明或不透明的保護(hù)層?？梢韵蜻@些包衣中加入染料以便能區(qū)別不同的劑量單位?？诜后w如溶液、糖漿和酏劑可以被制備成劑量單位形式以便給定量包含預(yù)定量的化合物。糖漿可以通過(guò)將化合物溶解于具有適宜矯味劑的水性溶液中來(lái)制備，而酏劑是用無(wú)毒的醇性媒介物制備?；鞈乙嚎梢酝ㄟ^(guò)將化合物分散于無(wú)毒媒介物中來(lái)制備。也可以加入增溶劑和乳化劑如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚類(lèi)、防腐劑、矯味添加劑如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。如果需要，可以將用于口服施用的劑量單位制劑包封于微囊中。也可以以釋放被延長(zhǎng)或延遲的方式來(lái)制備制劑，例如通過(guò)將微粒材料用聚合物、蠟等進(jìn)行包衣或者將其包埋于聚合物、蠟等中來(lái)制備制劑。式I的化合物及其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式進(jìn)行施用?？梢詮母鞣N磷脂如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成脂質(zhì)體。式I的化合物及其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體也可以用單克隆抗體作為獨(dú)立載體而被遞送，其中所述化合物分子與所述單克隆抗體偶聯(lián)。也可以將化合物偶聯(lián)到作為靶向藥物載體的可溶性聚合物上。該類(lèi)聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚賴氨酸(被棕櫚酰基取代)。還可以將化合物偶聯(lián)到一類(lèi)適于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類(lèi)、聚縮醛類(lèi)、聚二羥基吡喃類(lèi)、聚氰基丙烯酸酯類(lèi)和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。適合經(jīng)皮施用的藥物制劑可以作為與接受者的表皮長(zhǎng)期緊密接觸的獨(dú)立硬膏劑施用。因此，例如，可以用離子電滲療法使活性成分從硬膏劑中遞送，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的通用術(shù)語(yǔ)所述。適合局部施用的藥用化合物可以被配制成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉末、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。對(duì)于眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療，制劑優(yōu)選地以局部用軟膏劑或乳膏劑的形式被應(yīng)用。在配制軟膏劑的情況中，可以將活性成分與石蠟的或水可混溶的乳膏基質(zhì)一起應(yīng)用?？商鎿Q地，可以用水包油型乳膏基質(zhì)或油包水型基質(zhì)將活性成分配制成乳膏劑。適合局部應(yīng)用于眼的藥物制劑包括滴眼劑，其中將活性成分溶解或混懸于適宜的載體、特別是水性溶劑中。適合在口中局部應(yīng)用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適合直腸施用的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。其中載體物質(zhì)是固體的適合鼻施用的藥物制劑包含具有例如在20-500微米范圍內(nèi)的粒度的粗粉末，其以從鼻中吸入的方式施用，即經(jīng)由鼻道從靠近鼻的含粉末容器迅速吸入。以液體作為載體物質(zhì)、作為鼻噴霧劑或滴鼻劑施用的適宜制劑包括活性成分在水或油中的溶液。適合通過(guò)吸入施用的藥物制劑包括細(xì)微粒粉或霧，所述細(xì)微粒粉或霧可通過(guò)各種類(lèi)型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器來(lái)產(chǎn)生。適合陰道施用的藥物制劑可以作為子宮托、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制劑來(lái)施用。適合腸胃外施用的藥物制劑包括：水性的和非水性的無(wú)菌注射溶液，其包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，借此使得制劑與要治療的接受者的血液等張；以及水性的和非水性的無(wú)菌混懸液，其可以包含混懸介質(zhì)和增稠劑。制劑可以在單劑量或多劑量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，并以冷凍干燥(低壓凍干)狀態(tài)儲(chǔ)存，使得僅需在臨用前加入無(wú)菌載體液體例如注射用水。按照處方制備的注射溶液和混懸液可以從無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備。不言而喻，除了上面特別提及的組分外，制劑還可以包含就該特定類(lèi)型制劑而言在本領(lǐng)域中常用的其它試劑；因此，例如，適合口服施用的制劑可以包含矯味劑。式I的化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動(dòng)物的年齡和體重、需要治療的準(zhǔn)確病癥及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和施用方法，并最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)來(lái)決定。但是，根據(jù)本發(fā)明的化合物的有效量通常是在0.1-100mg/kg接受者(哺乳動(dòng)物)體重/天的范圍內(nèi)，特別是通常在1-10mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。因此，對(duì)于體重為70kg的成年哺乳動(dòng)物而言，每天的實(shí)際量通常在70-700mg之間，其中該量可以作為每天的單次劑量施用，或者通常在每天的一系列分份劑量(例如，2、3、4、5或6份)中施用，使得總?cè)談┝肯嗤?。可以將其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的有效量確定為本發(fā)明的化合物本身的有效量的分?jǐn)?shù)。可以假定，相似劑量適用于治療上述的其它病癥。公開(kāi)的式I的化合物可與其它已知治療劑組合施用，所述治療劑包括用于治療RA(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的藥劑。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“用于治療RA的藥劑”涉及為了治療RA的目的而施用給患有RA患者的任何藥劑。優(yōu)選(但不排他)下文的藥物與式I的化合物組合：1.NSAID(非類(lèi)固醇抗炎藥物)和鎮(zhèn)痛藥2.糖皮質(zhì)激素(低口服劑量)3.常規(guī)的緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)-甲氨蝶呤-來(lái)氟米特-柳氮磺吡啶-羥氯喹-硫唑嘌呤-環(huán)孢素-米諾環(huán)素-金4.生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM)-->炎性過(guò)程所涉及的靶標(biāo)分子/免疫細(xì)胞，包括以下藥劑：-TNF抑制劑-依那西普(Enbrel)-英夫利昔單抗(Remicade)-阿達(dá)木單抗(Humira)-B細(xì)胞定向療法-利妥昔單抗(Rituxan)-T細(xì)胞/B細(xì)胞共活化信號(hào)抑制劑-阿巴西普(Orencia)-IL-1受體拮抗劑-阿那白滯素(Kineret)作用機(jī)制戈利木單抗針對(duì)TNF的全人化單克隆抗體培化舍珠單抗僅具有與聚乙二醇連接的Fab部分的抗TNF藥劑托珠單抗結(jié)合可溶且膜表達(dá)的IL-6受體的人化單克隆抗IL-6抗體奧瑞珠單抗消耗B細(xì)胞的人化第二代抗CD20抗體奧法木單抗人單克隆抗CD20IgG1抗體地舒單抗結(jié)合并抑制核因子-kB配體的受體活化劑的全人化單克隆抗體TRU-015新類(lèi)型的針對(duì)CD20的蛋白療法口服小分子(JAK,Syk,MAP激酶抑制劑)胞質(zhì)靶標(biāo)耐受原(dnaJP1)基于T細(xì)胞耐受化的免疫療法該類(lèi)型的組合治療可借助于同時(shí)、連續(xù)或分別分配該治療的各組分來(lái)實(shí)現(xiàn)。該類(lèi)型的組合產(chǎn)品使用根據(jù)本發(fā)明的化合物。此外，本發(fā)明涉及藥物，其包含至少一種式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體(包括它們的所有比例的混合物)以及至少一種另外的藥物活性成分。本發(fā)明還涉及由如下的單獨(dú)包組成的套盒(試劑盒)：(a)有效量的式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物，和(b)有效量的另外的藥物活性成分。該套盒包含適宜的容器，如盒、單個(gè)瓶、袋或安瓿。該套盒可以包含例如單獨(dú)的安瓿，每個(gè)安瓿各自包含有效量的式I的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物，和有效量的呈溶解或凍干形式的另外的藥物活性成分。本文所用的“治療”意指整體或部分上緩解與病癥或疾病相關(guān)的癥狀，或者減慢或停止那些癥狀的進(jìn)一步進(jìn)展或惡化，或者防止或預(yù)防具有發(fā)展疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象的疾病或病癥。與式(I)化合物有關(guān)的術(shù)語(yǔ)”有效量”可意指這樣的量，其能夠整體或部分緩解與病癥或疾病相關(guān)的癥狀，或者減慢或停止那些癥狀的進(jìn)一步進(jìn)展或惡化，或者防止或預(yù)防患有本文所公開(kāi)的疾病或具有發(fā)展所述疾病的風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象的疾病或病癥，所述疾病或病癥例如炎性病癥、免疫病癥、癌癥、代謝病癥、神經(jīng)變性病癥、慢性感染或通過(guò)抑制激酶或激酶途徑(在一個(gè)實(shí)施方案中為GCN2途徑)可治療或可預(yù)防的病癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這涉及通過(guò)抑制選自GCN2、FMS(CSF1R)、FLT3或FLT4或它們的組合的激酶或激酶途徑可治療或可預(yù)防的病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物的有效量是例如在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞內(nèi)的激酶的量。在某些實(shí)施方案中，與未處理細(xì)胞中的激酶活性相比，有效量的式(I)化合物抑制細(xì)胞內(nèi)的激酶達(dá)10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。式(I)化合物的有效量(例如在藥物組合物中)可以為產(chǎn)生所需效果的水平；例如，對(duì)于口服和胃腸外施用兩者而言，在單位劑量中約0.005mg/kg對(duì)象體重至約10mg/kg對(duì)象體重。用途本發(fā)明化合物適于在治療免疫調(diào)節(jié)和應(yīng)激反應(yīng)激酶誘導(dǎo)的疾病中作為藥物活性成分用于哺乳動(dòng)物，尤其是人。這些疾病包括惡性腫瘤，其包括、但不限于實(shí)體瘤癌癥、淋巴或血液系統(tǒng)的癌癥、腫瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)實(shí)體瘤生長(zhǎng)的病理性新血管形成(或血管發(fā)生)；神經(jīng)變性疾病(阿爾茨海默氏病、脫髓鞘性核病癥、多發(fā)性硬化等)；免疫相關(guān)病癥如關(guān)節(jié)炎、銀屑病、狼瘡或其它自身免疫疾病以及慢性感染。本發(fā)明包括式I的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。該治療的優(yōu)選癌源自于腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一組優(yōu)選形式的癌為單核細(xì)胞性白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑素瘤和乳腺癌。另一組優(yōu)選形式的癌癥包括、但不限于宮頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、睪丸癌、巨球蛋白血癥和肉瘤。還包括本發(fā)明權(quán)利要求1的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防神經(jīng)學(xué)病癥、特別是神經(jīng)變性疾病、例如通過(guò)軸突變性或通過(guò)蛋白斑沉積引起的疾病的藥物中的用途。神經(jīng)變性疾病包括例如脫髓鞘性核病癥，例如多發(fā)性硬化、急性橫貫性脊髓炎、肌萎縮性側(cè)索硬化、克雅病或阿爾茨海默氏病。還包括本發(fā)明權(quán)利要求1的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療慢性感染的藥物中的用途。這樣的慢性感染可涉及寄生蟲(chóng)例如利什曼原蟲(chóng)、麻風(fēng)病或HIV病毒感染等。還包括本發(fā)明權(quán)利要求1的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防其中涉及血管發(fā)生的疾病的藥物中的用途。其中涉及血管發(fā)生的所述疾病為眼疾病，例如視網(wǎng)膜血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡誘導(dǎo)的黃斑變性等。本發(fā)明包括式I的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防免疫相關(guān)病癥的藥物中的用途，所述免疫相關(guān)病癥如(除了其它自身免疫疾病外)強(qiáng)直性脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、貝切特氏病、1型糖尿病、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、自身免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、高IgE綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、銀屑病和狼瘡。其還可用于治療器官排斥、骨髓移植排斥、非骨髓根除性骨髓移植排斥，增強(qiáng)非骨髓根除性條件方案后的骨髓移植物移入，以及它們的組合。還包括式I的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中免疫調(diào)節(jié)或應(yīng)激反應(yīng)激酶誘導(dǎo)的疾病或免疫調(diào)節(jié)或應(yīng)激反應(yīng)激酶誘導(dǎo)的病癥的藥物中的用途，其中對(duì)于該方法，將治療有效量的本發(fā)明化合物施用給需要這種治療的患病哺乳動(dòng)物。治療量根據(jù)具體疾病而改變，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定而無(wú)需過(guò)度工作。本發(fā)明還包括式I的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防視網(wǎng)膜血管生成的藥物中的用途。表述“免疫調(diào)節(jié)或應(yīng)激反應(yīng)激酶誘導(dǎo)的疾病或病癥”是指取決于一種或多種免疫調(diào)節(jié)或應(yīng)激反應(yīng)激酶的活性的病理狀況。免疫調(diào)節(jié)或應(yīng)激反應(yīng)激酶直接或間接參與各種細(xì)胞活動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，所述細(xì)胞活動(dòng)包括增殖、粘連和遷移以及分化。與免疫調(diào)節(jié)或應(yīng)激反應(yīng)激酶活性相關(guān)的疾病包括惡性腫瘤(實(shí)體瘤癌癥、淋巴或血液系統(tǒng)的癌癥等)、神經(jīng)變性疾病、免疫相關(guān)病癥如關(guān)節(jié)炎、銀屑病、狼瘡、多發(fā)性硬化或其它自身免疫疾病以及慢性感染。本發(fā)明特別涉及用于治療其中GCN2的抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)抑制起作用的疾病的式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物。本發(fā)明特別涉及用于抑制GCN2的式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物。本發(fā)明特別涉及用于治療惡性腫瘤(實(shí)體瘤癌癥、淋巴或血液系統(tǒng)的癌癥等)、神經(jīng)變性疾病、免疫相關(guān)病癥如關(guān)節(jié)炎、銀屑病、狼瘡、多發(fā)性硬化或其它自身免疫疾病以及慢性感染的式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物。特別優(yōu)選的是用于治療其中疾病是惡性腫瘤的疾病的用途。惡性腫瘤優(yōu)選選自肺、鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃和/或喉的腫瘤。惡性腫瘤進(jìn)一步優(yōu)選選自肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌。進(jìn)一步優(yōu)選治療血液和免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤的用途，優(yōu)選治療選自急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的腫瘤的用途。本發(fā)明特別涉及用于治療或預(yù)防炎性病癥、免疫學(xué)病癥、自身免疫病癥、變應(yīng)性病癥、風(fēng)濕性病癥、血栓性病癥、癌癥、感染、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)炎性疾病、心血管疾病或代謝病癥的方法，所述方法包括：給有此需要的對(duì)象施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或溶劑合物。在另一方面，本文提供在表達(dá)激酶的細(xì)胞中抑制所述激酶的方法，包括使所述細(xì)胞與有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或溶劑合物接觸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述激酶為GCN2或其突變體或亞型、或者它們中的2種或更多種的組合。式I的化合物可用于治療或預(yù)防的代表性免疫學(xué)病癥包括、但不限于貝赫切特綜合征、非變應(yīng)性肥大細(xì)胞疾病(例如，肥大細(xì)胞增多癥和過(guò)敏反應(yīng)的治療)、強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化、狼瘡、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、重癥肌無(wú)力、格雷夫斯氏病、移植排斥、體液移植排斥、非體液移植排斥、細(xì)胞移植排斥、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、特發(fā)性血小板減少性紫癜、糖尿病、對(duì)細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)感染或病毒感染的免疫反應(yīng)、濕疹、皮炎、移植物抗宿主病、Goodpasture病、新生兒溶血病、自身免疫性溶血性貧血、抗磷脂綜合征、ANCA相關(guān)的血管炎、Churg-Strauss綜合征、韋格納氏肉芽腫病、尋常型天皰瘡、血清病、混合性冷沉球蛋白血癥、與IgM抗體有關(guān)的外周神經(jīng)病、顯微鏡下多血管炎、橋本甲狀腺炎、舍格倫綜合征、纖維化病癥(例如依賴于先天性或適應(yīng)性免疫系統(tǒng)或局部間充質(zhì)細(xì)胞的那些)或原發(fā)性膽汁性肝硬化。式I的化合物可用于治療或預(yù)防的代表性自身免疫病癥包括、但不限于自身免疫性溶血性貧血(A1HA)、貝赫切特綜合征、克羅恩病、I型糖尿病、Goodpasture病、格雷夫斯氏病、橋本甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、狼瘡、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、重癥肌無(wú)力、尋常型天皰瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、舍格倫綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎或韋格納氏肉芽腫病。式I的化合物可用于治療或預(yù)防的代表性變應(yīng)性病癥包括、但不限于過(guò)敏反應(yīng)、枯草熱、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性皮炎、濕疹、蕁麻疹、粘膜病癥、組織病癥和某些胃腸病癥。式I的化合物可用于治療或預(yù)防的代表性風(fēng)濕性病癥包括、但不限于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊椎炎或骨關(guān)節(jié)炎。式I的化合物可用于治療或預(yù)防的代表性炎性病癥包括、但不限于非ANCA(抗嗜中性粒細(xì)胞胞質(zhì)自身抗體)血管炎(例如，其中GCN2功能與嗜中性粒細(xì)胞粘連、血細(xì)胞滲出和/或激活有關(guān))、銀屑病、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹、蕁麻疹、過(guò)敏反應(yīng)、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、炎性腸病、腸易激綜合征、痛風(fēng)、克羅恩病、粘液性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、對(duì)腸內(nèi)抗原過(guò)敏(例如麩質(zhì)腸病)、糖尿病(例如I型糖尿病和II型糖尿病)和肥胖。在某些實(shí)施方案中，炎性病癥為皮膚病學(xué)病癥，例如銀屑病、風(fēng)疹(urticaria)、蕁麻疹(hives)、濕疹、硬皮病或皮炎。在其它實(shí)施方案中，炎性病癥為炎性肺病，例如哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)或成人/急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)。在其它實(shí)施方案中，炎性病癥為胃腸病癥，例如炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、特發(fā)性炎性腸病、腸易激綜合癥或痙攣性結(jié)腸。式I的化合物可用于治療或預(yù)防的代表性感染包括、但不限于細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、朊病毒、病毒感染或蠕蟲(chóng)侵襲。式I的化合物可用于治療或預(yù)防的代表性癌癥包括、但不限于頭、頸、眼、口、咽喉、食管、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳房、卵巢、睪丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結(jié)、腎、肝、胰腺、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥、實(shí)體瘤和血液傳播的腫瘤。式I的化合物可用于治療或預(yù)防的代表性心血管疾病包括、但不限于再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化和其后果，例如中風(fēng)、心肌梗死、對(duì)心、肺、腸、腎、肝、胰腺、脾或腦的局部缺血損傷。式I的化合物可用于治療或預(yù)防的代表性代謝病癥包括、但不限于肥胖和糖尿病(例如I型和II型糖尿病)。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，本文提供用于治療或預(yù)防胰島素抵抗的方法。在某些實(shí)施方案中，本文提供用于治療或預(yù)防導(dǎo)致糖尿病(例如II型糖尿病)的胰島素抵抗的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供用于治療或預(yù)防X綜合征或代謝綜合征的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供用于治療或預(yù)防II型糖尿病、I型糖尿病、緩慢發(fā)作型I型糖尿病、尿崩癥(例如神經(jīng)原性尿崩癥、腎原性尿崩癥、致渴性尿崩癥或促孕性尿崩癥)、糖尿病、妊娠糖尿病、多囊性卵巢綜合征、青春發(fā)生型糖尿病、青少年糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病、趨酮癥性糖尿病、前驅(qū)糖尿病(例如葡萄糖代謝受損)、囊性纖維化相關(guān)的糖尿病、血色素沉著病和抗酮癥性糖尿病的方法。式I的化合物可用于治療或預(yù)防的代表性神經(jīng)變性和神經(jīng)炎性疾病包括、但不限于亨廷頓病、阿爾茨海默氏病、病毒(例如HIV)或細(xì)菌相關(guān)的腦炎和損傷。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供用于治療或預(yù)防纖維化的疾病和病癥的方法。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本文提供用于治療或預(yù)防特發(fā)性肺部纖維化、骨髓纖維化、肝纖維化、脂肪纖維化和脂肪性肝炎的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供用于治療或預(yù)防與血栓形成事件相關(guān)的疾病的方法，所述疾病例如但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死和缺血性中風(fēng)。本發(fā)明特別涉及用于治療和/或預(yù)防炎性病癥、免疫學(xué)病癥、自身免疫病癥、變應(yīng)性病癥、風(fēng)濕性病癥、血栓性病癥、癌癥、感染、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)炎性疾病、心血管疾病和代謝病癥的式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物，所述方法包括給有此需要的對(duì)象施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。此外，本發(fā)明特別涉及用于治療和/或預(yù)防癌癥的化合物，其中待治療的癌癥是實(shí)體瘤或血液和免疫系統(tǒng)的腫瘤。此外，本發(fā)明特別涉及用于治療和/或預(yù)防癌癥的化合物，其中腫瘤源自于急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。此外，本發(fā)明特別涉及用于治療和/或預(yù)防癌癥的化合物，其中實(shí)體瘤源自于上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉、骨(包括軟骨肉瘤和尤因肉瘤)、生殖細(xì)胞(包括胚胎組織腫瘤)和/或肺的腫瘤，源自于單核細(xì)胞性白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、血管肉瘤、乳腺癌和/或惡性黑素瘤。此外，本發(fā)明特別涉及用于治療和/或預(yù)防選自以下的疾病的用途：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性狼瘡、哮喘、多發(fā)性硬化、骨關(guān)節(jié)炎、缺血性損傷、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、炎性腸病、糖尿病、囊性纖維化、銀屑病、舍格倫綜合征和移植器官排斥。此外，本發(fā)明特別涉及用于治療和/或預(yù)防選自以下的疾病的化合物：阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、伴有Dutch型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣蛋白血管病、克雅病、額顳葉癡呆、亨廷頓病、帕金森病。此外，本發(fā)明特別涉及用于治療和/或預(yù)防選自以下的疾病的化合物：利什曼原蟲(chóng)、分枝桿菌(包括麻風(fēng)分枝桿菌(M.leprae)、結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)和/或鳥(niǎo)分枝桿菌(M.avium))、利什曼原蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)、人免疫缺陷病毒、愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒、單純皰疹病毒、丙型肝炎病毒。所公開(kāi)的式I的化合物可與其它已知的治療劑組合施用，所述治療劑包括抗癌藥。此處所用的術(shù)語(yǔ)“抗癌藥”涉及為治療癌癥目的而施用給患有癌癥的患者的任何藥劑。本文定義的抗癌治療可作為單一療法施用，或者除了本發(fā)明化合物之外還可包括常規(guī)手術(shù)或放射療法或化學(xué)療法。所述化學(xué)療法可包括一種或多種以下類(lèi)型的抗腫瘤藥：(i)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤/DNA損傷劑和其組合，例如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝脲)、抗代謝物(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷、羥基脲和吉西他濱)、抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類(lèi)，如阿霉素、博來(lái)霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)、抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)，如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱；和紫杉烷類(lèi)，如紫杉醇和泰索帝)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類(lèi)，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、依立替康和喜樹(shù)堿)和細(xì)胞分化劑(例如全-反式-維甲酸、13-順式-維甲酸和芬維A胺)；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來(lái)曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-還原酶的抑制劑例如非那司提；(iii)抑制癌細(xì)胞侵襲的藥劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他，和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能的抑制劑，例如所述抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗[赫賽汀TM]和抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼,AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼,OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板來(lái)源的生長(zhǎng)因子家族的抑制劑和例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的那些(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗[阿瓦斯汀TM]、化合物例如在公布的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公開(kāi)的那些)和通過(guò)其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管他丁)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4和在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開(kāi)的化合物；(vii)反義療法，例如針對(duì)上文所列靶標(biāo)的那些，例如ISIS2503，一種抗Ras反義；(viii)基因治療方法，包括例如用于置換異?；?例如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥療法)方法(例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸腺嘧啶激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些)和用于提高患者對(duì)化學(xué)療法或放射療法耐受性的方法(例如多重耐藥性基因療法)；和(ix)免疫治療方法，包括例如用于增加患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的離體和體內(nèi)方法例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染、用于降低T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹(shù)突細(xì)胞)的方法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法。優(yōu)選(但不排他)來(lái)自下表1的藥物與式I的化合物組合。上面定義的抗癌治療可作為單一療法施用，或者除了本文中公開(kāi)的式I的化合物之外還可包括常規(guī)手術(shù)或放射療法或藥物治療。這樣的藥物治療（例如化學(xué)療法或靶向治療）可以包括一種或多種、但是優(yōu)選一種下述抗腫瘤劑：烷化劑諸如六甲蜜胺、苯達(dá)莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺、英丙舒凡、托西酸鹽、洛莫司汀、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奧舒凡、mechloretamine、卡波醌；阿帕齊醌、福莫司汀、葡膦酰胺、帕磷酰胺、哌泊溴烷、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、TH-3024、VAL-0834；鉑化合物諸如卡鉑、順鉑、依他鉑、miriplatine水合物、奧沙利鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、吡鉑、沙鉑；洛鉑、奈達(dá)鉑、吡鉑、沙鉑；DNA改變劑諸如氨柔比星、比生群、地西他濱、米托蒽醌、丙卡巴肼、曲貝替定、氯法拉濱；安吖啶、溴他利星、匹克生瓊、拉羅莫司汀1,3；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑諸如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康；氨萘非特、貝洛替康、依利醋銨、伏利拉辛；微管修飾劑諸如卡巴他賽、多西他賽、艾立布林、伊沙匹隆、紫杉醇、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春氟寧；福他布林、替司他賽；抗代謝物諸如天門(mén)冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亞葉酸鈣、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、依諾他濱、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、吉西他濱、巰嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉濱、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、卡莫氟；去氧氟尿苷、艾西拉濱、雷替曲塞、沙帕他濱、替加氟2,3、三甲曲沙；抗癌抗生素諸如博來(lái)霉素、更生霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、左旋咪唑、米替福新、絲裂霉素C、羅米地新、鏈佐星、戊柔比星、凈司他丁、佐柔比星、柔紅霉素（daunurobicin）、普卡霉素；阿柔比星、培洛霉素、吡柔比星；激素/拮抗劑諸如阿巴瑞克、阿比特龍、比卡魯胺、布舍瑞林、卡普睪酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龍氟甲睪酮、氟他胺、氟維司群、戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、諾龍、尼魯米特、奧曲肽、潑尼松龍、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲狀腺素α、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、己烯雌酚；阿考比芬、達(dá)那唑、地洛瑞林、環(huán)硫雄醇、orteronel、enzalutamide1,3；芳香酶抑制劑諸如氨魯米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、來(lái)曲唑、睪內(nèi)酪；福美坦；小分子激酶抑制劑諸如克唑替尼、達(dá)沙替尼、厄洛替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、魯索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡他尼布、威羅菲尼、波舒替尼、吉非替尼、阿昔替尼；阿法替尼、alisertib、達(dá)拉菲尼、dacomitinib、dinaciclib、度維替尼、恩扎妥林、nintedanib、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、米哚妥林、莫替沙尼、奈拉替尼、orantinib、哌立福新、泊那替尼、radotinib、rigosertib、替匹法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、apatinib4、cabozantinibS-malate1,3、ibrutinib1,3、icotinib4、buparlisib2、cipatinib4、cobimetinib1,3、idelalisib1,3、fedratinib1、XL-6474；光敏劑諸如甲氧沙林3；卟吩姆鈉、他拉泊芬、替莫泊芬；抗體諸如阿侖珠單抗、貝索單抗、Brentuximabvedotin、西妥昔單抗、地舒單抗、伊匹木單抗、奧法木單抗、帕木單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、培妥珠單抗2,3；卡妥索單抗、依洛珠單抗、依帕珠單抗、法利珠單抗、mogamulizumab、奈昔木單抗、尼妥珠單抗、阿托珠單抗、ocaratuzumab、奧戈伏單抗、雷莫蘆單抗、利妥木單抗、司妥昔單抗、托珠單抗、扎蘆木單抗、扎木單抗、馬妥珠單抗、dalotuzumab1,2,3、onartuzumab1,3、雷妥莫單抗1、tabalumab1,3、EMD-5257974、nivolumab1,3；細(xì)胞因子諸如阿地白介素、干擾素α2、干擾素α2a3、干擾素α2b2,3；西莫白介素、他索那敏、替西白介素、奧普瑞白介素1,3、重組干擾素β-1a4；藥物綴合物諸如地尼白介素2、替伊莫單抗、碘芐胍I123、潑尼莫司汀、曲妥單抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠單抗、奧加米星、阿柏西普；貝辛白介素、依度曲肽、伊珠單抗奧加米星、他那莫單抗、莫奧珠單抗、锝(99mTc)阿西莫單抗1,3，vintafolide1,3；疫苗諸如sipuleucel3；vitespen3、emepepimut-S3、oncoVAX4、rindopepimut3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；其它阿利維A酸、貝沙羅汀、硼替佐米、依維莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、來(lái)那度胺、香菇多糖、甲酪氨酸、米法莫肽、帕米磷酸、培門(mén)冬酶、噴司他丁、sipuleucel3、西佐喃、他米巴羅汀、坦羅莫司、沙利度胺、維A酸、vismodegib、唑來(lái)膦酸、伏林司他；塞來(lái)考昔、西侖吉肽、恩替司他、依他硝唑、ganetespib、伊屈諾昔、iniparib、ixazomib、氯尼達(dá)明、尼莫唑、帕比司他、培維A酸、普利肽新、泊馬度胺、procodazol、地磷莫司、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、曲貝德生、烏苯美司、伐司樸達(dá)、今又生4、溶血性鏈球菌制劑4、reolysin4、鹽酸瑞螺旋霉素1,3、trebananib2,3、維魯利秦4、卡非佐米1,3、內(nèi)皮他丁4、immucothel4、貝林司他3、MGN-17034；1Prop.INN(提議的國(guó)際非專(zhuān)有名稱)2Rec.INN(推薦的國(guó)際非專(zhuān)有名稱)3USAN(美國(guó)采用的名稱)4無(wú)INN。下列縮寫(xiě)分別指下文的定義：aq(水性的)、h(小時(shí))、g(克)、L(升)、mg(毫克)、MHz(兆赫)、min.(分鐘)、mm(毫米)、mmol(毫摩爾)、mM(毫摩爾的)、m.p.(熔點(diǎn))、eq(當(dāng)量)、ml(毫升)、μl(微升)、ACN(乙腈)、AcOH(乙酸)、CDCl3(氘化氯仿)、CD3OD(氘化甲醇)、CH3CN(乙腈)、c-hex(環(huán)己烷)、DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)、DCM(二氯甲烷)、DIC(二異丙基碳二亞胺)、DIEA(二異丙基乙胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亞砜)、DMSO-d6(氘化二甲亞砜)、EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺)、ESI(電噴射離子化)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et2O(乙醚)、EtOH(乙醇)、HATU(二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨六氟磷酸鹽)、HPLC(高效液相色譜法)、i-PrOH(2-丙醇)、K2CO3(碳酸鉀)、LC(液相色譜法)、MeOH(甲醇)、MgSO4(硫酸鎂)、MS(質(zhì)譜法)、MTBE(甲基叔丁醚)、NaHCO3(碳酸氫鈉)、NaBH4(硼氫化鈉)、NMM(N-甲基嗎啉)、NMR(核磁共振)、PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸鹽)、RT(室溫)、Rt(保留時(shí)間)、SPE(固相萃取)、TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氫呋喃)、TLC(薄層色譜法)、UV(紫外線)。體外測(cè)定法的描述GCN2：測(cè)定法原理和條件該測(cè)定法可量化絲氨酸激酶GCN2(一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2)的活性。該激酶涉及細(xì)胞的應(yīng)激代謝。在饑餓(氨基酸耗盡)時(shí)其被活化。其天然底物是eIF2a(真核起始因子2α亞單位)，一種轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞中氨基酸瓶頸的情況下其被GCN2激活(磷酸化)。這進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成停止。GCN2的抑制造成終止該機(jī)制。在“饑餓”應(yīng)激時(shí)細(xì)胞不能終止蛋白產(chǎn)生。按兩步驟進(jìn)行測(cè)定：酶反應(yīng)和檢測(cè)步驟。在第一步驟中，將GCN2與10μMATP和80nMGFP標(biāo)記的底物eIF2α一起在室溫下溫育。酶反應(yīng)通過(guò)添加EDTA來(lái)終止。磷酸化的eIF2α的量通過(guò)TR-FRET(Lanthascreen)來(lái)測(cè)定：形成由抗體和GFP標(biāo)記的磷酸-eIF2a組成的復(fù)合物，其在340nm激發(fā)時(shí)允許FRET。GCN2活性與發(fā)射波長(zhǎng)520nm處(磷酸肽敏感波長(zhǎng)=GFP的發(fā)射)的熒光單位和495nm處(參考波長(zhǎng)=鋱螯合物的發(fā)射)的熒光單位的比率成正比。酶反應(yīng)中的終濃度Hepes,pH7.050mMMgCl210mMMnCl25mMBSA0.1%DMSO1%ATP10uMDTT2mMGFP-eIF2a80nM(底物)GCN230nM(酶)測(cè)定程序4uL酶溶液(在測(cè)定緩沖液中)1.5uL化合物(在化合物稀釋緩沖液/6.3%DMSO中)溫育在室溫20min4uL底物/ATP混合物(在測(cè)定緩沖液中)溫育在室溫90min10uL停止/檢測(cè)混合物(在抗體稀釋緩沖液中)溫育在室溫60min讀出Lanthascreen340/495/520。用于確定化合物活性的細(xì)胞測(cè)定法將人U2OS細(xì)胞(2000個(gè)細(xì)胞/孔)接種到384-孔平板中并溫育20小時(shí)。第二天，用試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞，并溫育2小時(shí)。然后給細(xì)胞添加終濃度為600μM的色氨醇(tryptophanol)，然后將它們溫育30分鐘。通過(guò)免疫細(xì)胞化學(xué)進(jìn)行細(xì)胞GCN2活性的分析。簡(jiǎn)言之，用甲醛將細(xì)胞固定在孔表面上，并用TritonX-100透化。將第一抗體(抗-磷酸-eIF2α(Ser51,CellSignallingTechnology,#3398)在所處理的細(xì)胞上溫育20小時(shí)，然后用第二抗體(抗-兔-IgG-Alexa488;MolecularProbes#11008)溫育60分鐘。通過(guò)在AcumenExplorer系統(tǒng)(TTPLabtech)中掃描平板，進(jìn)行磷酸化的GCN2的分析和定量。將得到的數(shù)據(jù)相對(duì)于未處理的對(duì)照孔(僅DMSO)標(biāo)準(zhǔn)化，并表示為%效果值。使用GraphPadPrism軟件進(jìn)行IC50值的確定。LCMS方法A方法：A-0.1%的TFA在H2O中的溶液，B-0.1%的TFA在ACN中的溶液：流速：2.0mL/min。柱：XBridgeC8(50x4.6mm，3.5μm)，+ve模式。方法BA：10mM的NH4HCO3在H2O中的溶液，B：ACN；流速：0.8mL/min。柱：XBridgeC8(150x4.6)mm，3.5μm。1HNMR：Bruker400MHz。HPLC：方法A方法A：0.1%的TFA在H2O中的溶液，B：0.1%的TFA在ACN中的溶液：流速：2.0mL/min。柱：XBridgeC8(50x4.6mm，3.5μm)。方法B方法A：10mM的NH4HCO3在H2O中的溶液，B：ACN；流速：0.8mL/min。柱：XBridgeC8(150x4.6)mm，3.5μm。HPLC/MS條件A柱：ChromolithPerformanceRODRP-18e,100x3mm2梯度:在1.8min中A:B=99:1至0:100流速:2.0ml/min洗脫液A:水+0.05%甲酸洗脫液B:乙腈+0.04%甲酸波長(zhǎng):220nm質(zhì)譜法:正模式。HPLC/MS條件B柱：ChromolithPerformanceRODRP-18e,50x4.6mm2梯度:在2.8min中A:B=96:4至0:100流速:2.40ml/min洗脫液A:水+0.05%甲酸洗脫液B:乙腈+0.04%甲酸波長(zhǎng):220nm質(zhì)譜法:正模式。上文和下文中，所有溫度以℃表示。在下列實(shí)施例中，“常規(guī)后處理(work-up)”是指：如果必要的話添加水，如果必要的話將pH值調(diào)至2-10之間的值(這取決于終產(chǎn)物的構(gòu)成)，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，并將殘余物通過(guò)硅膠上的色譜法純化和/或通過(guò)結(jié)晶純化。硅膠上的Rf值；洗脫液：乙酸乙酯/甲醇9:1。咪唑并嘧啶的合成概要實(shí)施例19-(4-乙氧基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(“A1”)的合成步驟1：1-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶程序:在N2氣氛下，將DIAD(6.32mL,0.026mol)逐滴加入冷卻至0℃的4-硝基吡唑(3.23g,0.0286mol)、1-甲基哌啶-4-醇(3g,0.026mol)和PPh3(10.49g,0.039mol)在THF(50mL)中的攪拌溶液中。將得到的溶液在0℃攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^(guò)夜。將混合物用己烷(80mL)和EtOAc(20mL)稀釋?zhuān)缓髣×覕嚢?。將混合物過(guò)濾，并將固體用己烷洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)，并將殘余物通過(guò)色譜法純化，得到1-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶；收率：38%(2.1g,淡黃色固體)；LCMS:(方法A)210.1(M+H)。步驟2：1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺程序:將1-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(2.1g,0.01mol)溶解在甲醇(20mL)中，并加入Pd/C(10%,300mg)，在氣艙H2(14psi)下氫化5小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用乙醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺；收率：81%(1.5g,黃色液體)；LCMS:(方法A)181.1(M+H)。步驟3：2-氯-N-(4-乙氧基苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺程序:在0℃向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.5g,0.0077mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的溶液中加入(4-乙氧基苯基)胺(0.37g,0.0077mol))在1,4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌2h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到2-氯-N-(4-乙氧基苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺；收率：66%(1.5g,黃色固體)；LCMS:(方法A)295.0(M+H)。步驟4：N4-(4-乙氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺程序:在0℃向2-氯-N-(4-乙氧基苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺(1.5g,0.0053mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中，加入1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.96g,0.0053mol)、DIPEA(1mL,0.016mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液，并攪拌5h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N4-(4-乙氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺;收率：65%(1.5g,黃色固體)；LCMS:(方法A)439.0(M+H)。步驟5：N4-(4-乙氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺程序:向N4-(4-乙氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(1.5g,0.0034mol)在甲醇(20mL)中的混合物中加入Pd/C(10%,300mg)，并在H2氣氛下氫化5h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用乙醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物N4-(4-乙氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺；收率：65%(0.9g,淡黃色粘性固體)；LCMS:(方法A)409.0(M+H)。步驟6：9-(4-乙氧基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(“A1”)程序:向N4-(4-乙氧基苯基)-N-2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺(0.1g,0.000245mol)的攪拌溶液中加入原甲酸三甲酯(5mL,9.7mol)并加熱至100℃。16h以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到9-(4-乙氧基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；收率：24%(25mg,灰白色固體)；LCMS:(方法A)419.0(M+H),RT2.53min,94.8%(最大),92.9%(254nm)；HPLC:(方法A)RT,2.69min94.8%,(最大),92.6%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]9.62(s,1H),8.84(s,1H),8.49(s,1H),8.02(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.44(s,1H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),4.15-4.10(m,2H),4.02-3.99(m,1H),2.87-2.84(m,2H),2.22(s,3H),1.96-2.05(m,4H),1.87-1.82(m,2H),1.38(t,J=6.9Hz,3H)。實(shí)施例29-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(“A2”)的合成步驟1：2-氯-N-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-硝基嘧啶-4-胺程序:在0℃向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.25g,0.013mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入[4-(2-甲氧基乙基)苯基]胺(0.217g,0.0013mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌2h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到2-氯-N-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-硝基嘧啶-4-胺；收率：40%(0.17g,黃色固體)；LCMS:(方法A)325.0(M+H)。步驟2：N4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺程序:在0℃向2-氯-N-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-硝基嘧啶-4-胺(0.17g,0.00052mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中，加入1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(得自實(shí)施例1步驟2;0.096g,0.00052mol)、DIPEA(0.1mL,0.00057mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2.0mL)中的溶液，并攪拌12h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺)；收率：82%(0.20g,淡黃色固體)；LCMS:(方法A)469.1(M+H)。步驟3：N4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺在H2氣氛下將N4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(0.2g,0.00042mol)、Pd/C(10%,25mg)在甲醇(20mL)中的混合物氫化2h。反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用乙醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物N4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺；收率：54%(0.10g,黃色液體)；LCMS:(方法A)439.1(M+H)。步驟4：9-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(“A2”)程序:向N4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺(0.1g,0.00022mol)的攪拌溶液中加入原甲酸三甲酯(5ml,9.7mol)，并加熱至100℃。18h以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到9-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；收率：10%(10mg,淡棕色固體)；LCMS:(方法A)449.3(M+H),RT,2.24min,91.1%(最大),94.4%(254nm)；HPLC:(方法A)RT2.46min96.2%(最大),96.4%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]8.77(s,1H),8.37(s,1H),8.09(s,1H),7.75(dd,J=2.2,6.7Hz,2H),7.61(s,1H),7.23(d,J=8.9Hz,2H),4.25-4.23(m,2H),4.19-4.16(m,1H),3.83-3.81(m,2H),3.47(s,3H),3.14-3.12(m,2H),2.47-2.43(m,5H),2.19-2.16(m,2H),2.04-2.02(m,2H)。實(shí)施例34-(2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯甲酰胺(“A3”)的合成步驟1：4-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑程序:在室溫向偶氮二甲酸二叔丁酯(2.6g,11.5mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中加入四氫-吡喃-4-醇(903mg,8.85mmol)、4-硝基-1H-吡唑(1.0g,8.85mmol)和PPh3(2.8g,10.62mmol)在THF(35mL)中的溶液達(dá)16h。反應(yīng)結(jié)束以后，將混合物在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜法純化，得到產(chǎn)物；收率：91%(1.59g,白色固體)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]2.04-1.90(m,4H),3.44-3.41(m,2H),3.99-3.92(m,2H),4.55-4.46(m,1H),8.29(s,1H),8.96(s,1H)。步驟2：1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺程序:在H2氣氛下向4-硝基-l-(四氫-吡喃-4-基)-1H-吡唑(1.59g,8.07mmol)的溶液中加入在乙醇(30mL)中的10%Pd/C(300mg)并攪拌16h。反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并將濾液濃縮，得到產(chǎn)物；收率：98%(1.33g,紫色固體)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]1.76-1.94(m,4H),3.29-3.48(m,2H),3.80(s,2H),4.00-3.48(m,2H),4.16-4.12(m,1H),6.90(s,1H),7.06(s,1H)。步驟3：4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺程序：在0℃向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.5g,0.0025mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入4-氨基苯甲酰胺(0.35g,0.0025mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺；收率：41%(0.3g,黃色固體)；LCMS:(方法A)294.0(M+H)。步驟4：4-((5-硝基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺程序：在0℃向4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(0.3g,0.0010mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.17g,0.0010mol)和DIPEA(0.5mL,0.003mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌8h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到4-(5-硝基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺；收率：47%(0.2g,黃色固體)；LCMS:(方法A)425.1(M+H)。步驟5：4-((5-氨基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺程序：將4-((5-硝基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(0.2g,0.00047mol)、Pd/C(10%,25mg)在CH3OH(20mL)中的混合物在H2氣氛下氫化5小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土過(guò)濾，用乙醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物4-((5-氨基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺；收率：54%(0.1g,黃色液體)；LCMS:(方法A)395.0(M+H)。步驟6：4-(2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯甲酰胺程序:將4-((5-氨基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(0.1g,0.00025mol)和原甲酸三甲酯(5ml,9.7mol)的溶液在100℃攪拌12h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到4-(2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯甲酰胺；收率：24%(25mg,淡棕色固體)；LCMS:(方法A)405.2(M+H),RT,2.26min,97.3%(最大),97.4%(254nm)；HPLC:(方法A)RT2.22min98.0%(最大),98.0%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]9.67(s,1H),8.88(s,1H),8.67(s,1H),8.14-8.12(m,3H),8.06-8.01(m,3H),7.54-7.52(m,2H),4.32-4.28(m,1H),3.98-3.95(m,2H),3.47(t,J=1.96Hz,2H),2.02-1.98(m,2H),1.85-1.83(m,2H)。實(shí)施例4N,9-雙-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(“A4”)的合成步驟1：1-乙基-4-硝基-1H-吡唑程序:向4-硝基-1H-吡唑(2g,0.0176mol)在CH3CN(50mL)中的攪拌溶液中加入K2CO3(4.88g0.035mol)和碘乙烷(2.7g,0.0176mol)。將得到的混合物在85℃攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用甲醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到1-乙基-4-硝基-1H-吡唑；收率：24%(1.50g,白色固體)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]1.55(t,J=7.3Hz,3H),4.22(m,2H),8.07(s,1H),8.14(s,1H)。步驟2：1-乙基-1H-吡唑-4-胺程序:向1-乙基-4-硝基-1H-吡唑(2g,0.014mol)的溶液中加入在乙醇(30mL)中的10%Pd/C(300mg)，并在H2氣氛下攪拌16h。反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并將濾液濃縮，得到1-乙基-1H-吡唑-4-胺；收率：81%(1.50g,淡黃色液體)。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]7.15(s,1H),7.02(s,1H),4.05-4.02(m,2H),2.88(brs,2H),1.43(t,3H,J=7.2Hz)。步驟3：N2,N4-雙(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺程序:在0℃向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1g,0.0051mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入1-乙基-1H-吡唑-4-胺(0.288g,0.010mol)和DIPEA(2.7mL,0.015mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌8h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N2,N4-雙(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺；收率：45%(0.8g,黃色固體)；LCMS:(方法A)344.0(M+H)。步驟4：N2,N4-雙(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺程序:將N2,N4-雙(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(0.8g,0.0023mol)、Pd/C(10%,150mg)在CH3OH(20mL)中的混合物在H2氣氛下氫化5小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土過(guò)濾，用乙醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到N2,N4-雙(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺；收率：83%(0.6g,淡黃色液體)；LCMS:(方法A)314.0(M+H)。步驟5：N,9-雙(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺程序:將N2,N4-雙(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺(0.1g,0.00032mol)和原甲酸三甲酯(5ml,9.7mol)的溶液在100℃攪拌16h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N,9-雙(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；收率：38%(40mg,灰白色固體)；LCMS:(方法A)324.0(M+H),RT,2.31min,99.9%(最大),99.9%(254nm)；HPLC:(方法A)RT2.44min99.5%(最大),99.2%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]9.55(s,1H),8.82(s,1H),8.43(s,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.52(s,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。實(shí)施例59-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(“A5”)的合成步驟1：2-氯-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺程序:在0℃向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.25g,0.0013mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入1-乙基-1H-吡唑-4-胺(0.14g,0.0013mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到2-氯-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺；收率：57%(0.2g,黃色固體)：LCMS:(方法A)269.0(M+H)。步驟2：N4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基-N2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺程序:在0℃向2-氯-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(0.3g,0.0012mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.22g,0.0012mol)和DIPEA(0.2mL,0.002mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌6h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基-N2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；收率：42%(0.2g,黃色固體)；LCMS:(方法A)400.0(M+H)。步驟3：N4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺程序:將N4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基-N2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(0.2g,0.0005mol)、Pd/C(10%,50mg)在CH3OH(20mL)中的混合物在H2氣氛下氫化5小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土過(guò)濾，用乙醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物N4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺；收率：54%(0.1g,白色粘性液體)；LCMS:(方法A)370.0(M+H)。步驟4：9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺程序:將N4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺(0.1g,0.00027mol)和原甲酸三甲酯(5ml,9.7mol)的溶液在100℃攪拌16h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；收率：49%(50mg,灰白色固體)；LCMS:(方法A)380.0(M+H),RT2.31min,95.5%(最大),95.3%(254nm)；HPLC:(方法A)RT,2.50min95.6%(最大),94.6%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]9.58(s,1H),8.82(s,1H),8.43(d,J=7.2Hz,2H),8.01(d,J=2.4Hz,2H),7.54(s,1H),4.34-4.30(m,1H),4.24(d,J=7.2Hz,2H),3.95-3.94(m,2H),3.46-3.45(m,2H),1.97-1.90(m,4H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。實(shí)施例69-(4-乙氧基苯基)-8-甲基-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(“A6”)的合成程序:將(N4-(4-乙氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺(0.1g,0.00024mol)和冰醋酸(10ml,9.7mol)的溶液在85℃攪拌16h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到9-(4-乙氧基苯基)-8-甲基-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；收率：49%(22mg,淡黃色固體)；LCMS:(方法A)433.2(M+H),RT,2.43min,96.2%(最大),93.6%(254nm)；HPLC:(方法A)RT2.45min95.5%(最大),93.0%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]9.42(s,1H),8.66(s,1H),7.83(s,1H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),7.36(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),4.12-4.10(m,2H),3.93-3.91(m,1H),2.84-2.81(m,2H),2.39(s,3H),2.21(s,3H),2.02-2.00(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.74-1.72(m,2H),1.50-1.49(m,3H)。實(shí)施例79-(4-乙氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(“A7”)的合成程序:將9-(4-乙氧基苯基)-8-甲基-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(0.1g,0.00024mol)和溴化氰(0.026g,0.00024mmol)在MeCN(10mL)和水(1mL)中的溶液在85℃攪拌16h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到9-(4-乙氧基苯基)-8-甲基-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；收率：6%(62mg,淡棕色固體)；LCMS:(方法A)434.2(M+H),RT1.98min,96.3%(最大),94.6%(254nm)；HPLC:(方法A)RT2.13min95.9%(最大),95.0%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]8.96(s,1H),8.14(s,1H),7.80(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.31(s,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),6.45(s,1H),4.12(q,J=6.9Hz,2H),3.96-3.90(m,1H),2.85-2.82(m,2H),2.21(s,3H),2.03-2.00(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.88-1.74(m,2H),1.39(t,J=6.9Hz,3H)。實(shí)施例8N2,9-雙(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(“A8”)的合成程序:將9-(4-乙氧基苯基)-8-甲基-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(0.1g,0.00032mol)和溴化氰(0.034g,0.00032mmol)在MeCN(10mL)和水(1mL)中的溶液在85℃攪拌16h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N2,9-雙(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺；收率：7%(73mg,淡黃色固體)；LCMS:(方法A)339.0(M+H),RT1.93min,98.0%(最大),97.8%(254nm)。HPLC:(方法A)RT2.04min97.6%(最大),97.5%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]8.97(s,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.37(s,1H),5.00(s,H),4.20-4.18(m,2H),4.02-4.01(m,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。實(shí)施例96-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(“A9”)的合成步驟1：6-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮程序:在0℃向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.3g,0.00154mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入6-氨基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.3g,0.00154mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到6-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；收率：78%(0.4g,黃色固體)；LCMS:(方法A)334.0(M+H)。步驟2：6-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮程序:在0℃向6-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.4g,0.0012mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入-乙基-1H-吡唑-4-胺(0.133g,0.0012mol)和DIPEA(0.5mL,0.003mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌6h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到6-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；收率：61%(0.3g,黃色固體)：LCMS:(方法A)409.0(M+H)。步驟3：6-((5-氨基-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮程序:將6-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.3g,0.00073mol)、Pd/C(10%,70mg)在CH3OH(20mL)中的混合物在H2氣氛下氫化5小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土過(guò)濾，用乙醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到6-((5-氨基-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；收率：54%(0.15g,棕色液體)；LCMS:(方法A)379.0(M+H)。步驟4：6-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮程序:將6-((5-氨基-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.15g,0.00039mol)和原甲酸三甲酯(5ml,9.7mol)的溶液在100℃攪拌12h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到6-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；收率：23%(33mg,白色固體)；LCMS:(方法A)389.0(M+H),RT2.74min,99.5%(最大),99.5%(254nm)；HPLC:(方法A)RT2.76min99.3%(最大),98.8%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]10.66(s,1H),8.85(s,1H),8.52(s,1H),7.95(s,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),4.81-4.80(m,2H),1.31(s,6H)。實(shí)施例10N-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺(“A10”)的合成步驟1：1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑程序:向4-硝基-1H-吡唑(1g,0.0176mol)在DMF(5ml)中的攪拌溶液中加入K2CO3(3.6g0.035mol)和1-(2-溴乙基)-1H-吡唑(1.7g,0.0097mol)。將混合物在100℃攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束以后，將溶劑蒸發(fā)，并將殘余物在DCM(20mL)和H2O(20mL)之間分配。將有機(jī)層萃取，用Na2SO4干燥并過(guò)濾。將濾液在減壓下蒸發(fā)，并將粗殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪；收率：81%(1.5g,灰白色固體)；LCMS:(方法A)208.0(M+H)。步驟2：1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺程序:將1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(1.5g,0.0072mol)、Pd/C(10%,300mg)在CH3OH(20mL)中的混合物在H2氣氛下氫化5小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土過(guò)濾，用CH3OH(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺；收率：70%(0.9g,黃色液體)；LCMS:(方法A)178.0(M+H)。步驟3：N2-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-乙氧基苯基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺程序:在0℃向2-氯-N-(4-乙氧基苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺(0.25g,0.00085mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺(0.15g,0.00085mol)和DIPEA(0.45mL,0.0025mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌8h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N2-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-乙氧基苯基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺；收率：54%(0.2g,黃色固體)；LCMS:(方法A)436.3(M+H)。步驟4：N2-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-乙氧基苯基)嘧啶-2,4,5-三胺程序:將N2-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-乙氧基苯基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(0.2g,0.00046mol)、Pd/C(10%,75mg)在CH3OH(20mL)中的混合物在H2氣氛下氫化5小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土過(guò)濾，用乙醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物N2-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-乙氧基苯基)嘧啶-2,4,5-三胺；收率：53%(0.1g,黃色液體)；LCMS:(方法A)406.0(M+H)。步驟5：N-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺程序:將N2-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-乙氧基苯基)嘧啶-2,4,5-三胺(0.1g,0.00024mol)和原甲酸三甲酯(5ml,9.7mol)的溶液在100℃攪拌12h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；收率：25%(25mg,灰白色固體)；LCMS:(方法A)416.2(M+H),RT3.20min,97.7%(最大),96.6%(254nm)；HPLC:(方法A)RT3.17min97.6%(最大),96.5%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]9.57(s,1H),8.83(s,1H),8.50(s,1H),7.76-7.72(m,2H),7.67(s,1H),7.54(s,1H),7.41-7.40(m,2H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),6.12(s,1H),4.50(t,J=5.5Hz,2H),4.44(t,J=5.2Hz,2H),4.13-4.10(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。實(shí)施例119-(4-乙氧基苯基)-N-(1-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺鹽酸鹽(“A11”)的合成步驟1：4-(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯程序:在N2氣氛下將DIAD(6.32mL,0.026mol)逐滴加入到冷卻至0℃的4-硝基-吡唑(1g,0.0088mol)、(3-氨基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.9g,0.0088mol)和PPh3(3.5g,0.013mol)在THF(50mL)中的攪拌溶液中。將得到的溶液在0℃攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^(guò)夜。將混合物用己烷(80mL)和EtOAc(20mL)稀釋?zhuān)缓髣×覕嚢?。將混合物過(guò)濾，并將固體用己烷洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)，并將殘余物通過(guò)色譜法純化，得到4-(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；收率：67%(2.0g,淡黃色固體)；LCMS:(方法A)339.0(M+H)。步驟2：4-(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯程序:將4-(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g,0.0059mol)、Pd/C(10%,300mg)在CH3OH(20mL)中的混合物在H2氣氛下氫化5小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土過(guò)濾，用乙醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物4-(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；收率：55%(1g,黃色液體)；LCMS:(方法A)309.0(M+H)。步驟3：4-(3-(4-((4-((4-乙氧基苯基)氨基)-5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯程序:在0℃向N2-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-乙氧基苯基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(0.4g,0.0015mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入4-(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.51g,0.00016mol)和DIPEA(0.8mL,0.004mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌8h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到4-(3-(4-((4-((4-乙氧基苯基)氨基)-5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；收率：47%(0.2g,黃色固體)；LCMS:(方法A)425.1(M+H)。步驟4：4-(3-(4-((5-氨基-4-((4-乙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯程序:將4-(3-(4-((4-((4-乙氧基苯基)氨基)-5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g,0.00035mol)、Pd/C(10%,75mg)在CH3OH(20mL)中的混合物在H2氣氛下氫化5小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土過(guò)濾，用甲醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物4-(3-(4-((5-氨基-4-((4-乙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；收率：40%(75mg,黃色液體)；LCMS:(方法A)537.2(M+H)。步驟5：4-(3-(4-((9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯程序:將4-(3-(4-((5-氨基-4-((4-乙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g,0.00027mol)和原甲酸三甲酯(5mL,9.7mol)的溶液在100℃攪拌12h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到4-(3-(4-((9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；收率：40%(0.075mg,黃色液體)；LCMS:(方法A)547.2(M+H)。步驟6：9-(4-乙氧基苯基)-N-(1-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺鹽酸鹽程序:將4-(3-(4-((9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg,0.0018mol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃，然后將5mLHCl在1,4二氧雜環(huán)己烷中的溶液加入到反應(yīng)混合物中，并在室溫保持2h，然后在減壓下除去溶劑，與乙醚一起研磨，得到9-(4-乙氧基苯基)-N-(1-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺鹽酸鹽；收率：16%(10mg,灰白色固體)；LCMS:(方法A)447.3(M+H),RT2.82min,93.5%(最大),91.3%(254nm)；HPLC:(方法A)RT3.21min93.6%(最大),91.0%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]9.61(s,1H),8.84(s,1H),8.49(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),4.11-4.10(m,2H),4.01(t,J=6.9Hz,2H),2.94-2.91(m,2H),2.46-2.43(m,2H),1.74-1.71(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.37(t,J=6.9Hz,3H),1.27-1.26(m,2H),1.00-0.99(m,2H)。實(shí)施例129-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(“A12”)的合成步驟1：2-氯-N-(4-氯-3-氟苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺程序:在0℃向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.4g,0.0020mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入2-氯-N-(4-氯-3-氟苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺(0.3g,0.0020mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-氟苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺；收率：50%(0.3g,黃色固體)；LCMS:(方法A)303.0(M+H)。步驟2：N4-(4-氯-3-氟苯基)-5-硝基-N2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺程序:在0℃向2-氯-N-(4-氯-3-氟苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺(0.3g,0.00099mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.162g,0.00099mol)和DIPEA(0.5mL,0.003mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N4-(4-氯-3-氟苯基)-5-硝基-N2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；收率：58%(0.25g,黃色固體)；LCMS:(方法A)434.0(M+H)。步驟3：N4-(4-氯-3-氟苯基)-N2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺程序:將N4-(4-氯-3-氟苯基)-5-硝基-N2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(0.25g,0.00057mol)、Pd/C(10%,75mg)在CH3OH(20mL)中的混合物在H2氣氛下氫化5小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土過(guò)濾，用乙醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物N4-(4-氯-3-氟苯基)-N2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺；收率：65%(0.15g,無(wú)色粘性液體)；LCMS:(方法A)404.0(M+H)。步驟4：9-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺程序:將N4-(4-氯-3-氟苯基)-N2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺(0.15g,0.00037mol)和原甲酸三甲酯(5ml,9.7mol)的溶液在100℃攪拌12h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到9-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；收率：46%(70mg,灰白色固體)；LCMS:(方法A)414.2(M+H),RT3.47min,97.7%(最大),97.9%(254nm)；HPLC:(方法A)RT3.46min98.1%(最大),97.8%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]9.68(s,1H),8.88(s,1H),8.66(s,1H),8.20-8.18(m,1H),8.00(s,1H),7.87(s,2H),7.53(s,1H),4.35-4.30(m,1H),3.96-3.94(m,2H),3.46-3.42(m,2H),1.99-1.97(m,2H),1.90-1.85(m,2H)。實(shí)施例13N-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺(“A13”)的合成步驟1：4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯程序:在N2氣氛下在0℃向4-硝基-1H-吡唑(1.5g,13.27mmol)、4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.67g,13.27mmol)和PPh3(5.22g,19.90mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中加入DIAD(3.92mL,19.90mmol)。將得到的溶液在0℃攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物用己烷(80mL)和EtOAc(20mL)稀釋?zhuān)缓髣×覕嚢?。將混合物過(guò)濾，并將固體用己烷(20mL)洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)，并將殘余物通過(guò)色譜法純化，得到4-(4-硝基吡唑-l-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；收率：92%(3.63g,淡黃色固體)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]1.42(9H,s),1.84-1.79(2H,m),2.05-2.01(2H,m),2.97-2.87(2H,m),4.47-4.40(1H,m),8.28(1H,s),8.95(1H,s)。步驟2：4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯程序：將4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.63g,12.25mmol)溶解在CH3OH(20mL)中，并加入Pd/C(10%,300mg)和在H2(14psi)氣氛下氫化18h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用乙醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到4-(4-氨基吡唑-l-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；收率：64%(2.1g,淡黃色液體)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]1.41(s,9H),1.74-1.65(m,2H),1.92-1.89(m,2H),2.93-2.81(m,2H),3.75(s,2H),3.99-3.92(m,2H),4.16-4.09(m,1H),6.91(s,1H),7.06(s,1H)。步驟3：2-氯-N-(4-甲氧基苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺程序:在0℃向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.3g,0.00155mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入(4-甲氧基苯基)胺(0.19g,0.00155mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到2-氯-N-(4-甲氧基苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺；收率：58%(0.25g,黃色固體)；LCMS:(方法A)281.0(M+H)。步驟4：4-{4-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯程序:在0℃向2-氯-N-(4-甲氧基苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺(0.5g,0.00178mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,0.00178mol)、DIPEA(0.9mL,0.0050mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌6h。在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到4-{4-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；收率：20%(0.35g,黃色固體)；LCMS:(方法A)511.2(M+H)。步驟5：4-{4-[5-氨基-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯程序:將4-{4-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g,0.00068mol)溶解在CH3OH(20mL)中，并加入Pd/C(10%,300mg)和在H2(14psi)氣氛下氫化16h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用乙醇(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到4-{4-[5-氨基-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；收率：92%(0.3g,黃色液體)；LCMS:(方法A)481.0(M+H)。步驟6：4-{4-[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯程序:將4-{4-[5-氨基-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g,0.00062mol)和原甲酸三甲酯(5mL)的溶液在100℃攪拌18h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到4-{4-[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；收率：66%(0.2g,灰白色固體)；LCMS:(方法A)491.3(M+H)。步驟7：9-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺鹽酸鹽程序:在0℃向4-(4-((9-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g,0.0004mol)在二氯甲烷的混合物(10mL))中的攪拌溶液中加入4MHCI在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液，并攪拌2h。將已經(jīng)形成的固體濾出，用Et2O洗滌和干燥，得到9-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺鹽酸鹽的HCI鹽；收率：88%(0.15g,白色固體)；LCMS:(方法A)391.3(M+H)。步驟8：N-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺程序:向9-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺鹽酸鹽(0.15g,0.00038mol)在DMF(5ml)中的攪拌溶液中加入K2CO3(0.160g,0.0011mol)和加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.1mL,0.00076mol)。將混合物在100℃攪拌4h。反應(yīng)結(jié)束以后，將溶劑蒸發(fā)，并將殘余物在DCM(20mL)和H2O(20mL)之間分配。將有機(jī)層萃取，使用Na2SO4干燥和過(guò)濾。將濾液在減壓下蒸發(fā)，并將粗殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺；收率：88%(0.15g,淡黃色固體)；LCMS:(方法A)449.2(M+H),RT2.45min,94.8%(最大),94.9%(254nm)；HPLC:(方法A)RT.2.64min94.8%,(最大),93.8%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]9.60(s,1H),8.84(s,1H),8.49(s,1H),8.01(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.45(s,1H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),4.04-3.98(m,1H),3.85(s,3H),3.45(t,J=5.8Hz,2H),3.25(s,3H),2.97-2.94(m,2H),2.50-2.49(m,2H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.81-1.79(m,2H)。實(shí)施例149-(4-乙氧基-苯基)-N2-[1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-2,8-二胺(“A14”)的合成向N4-(4-乙氧基-苯基)-N2-[1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4,5-三胺(0.1g,0.00024mol)的攪拌溶液中加入溴化氰(0.034g,0.00024mmol)在MeCN(10mL)和H2O(1mL)中的溶液，并在室溫?cái)嚢?6h。反應(yīng)結(jié)束以后，然后將反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)稀釋?zhuān)⒂蔑柡蚇aHCO3(3x25mL)和鹽水(25mL)萃取。將有機(jī)層分離并經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。通過(guò)柱色譜法純化粗殘余物，得到9-(4-乙氧基-苯基)-N2-[1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-2,8-二胺；收率：20%(20mg,淡黃色固體)；LCMS:(方法A)431.2(M+H),RT2.64min,95.5%(最大),94.9%(254nm)；HPLC:(方法A)RT2.64min94.8%,(最大),93.6%(254nm)；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]8.93(s,1H),8.12(s,1H),7.56(s,1H),7.43-7.39(m,5H),7.12-7.10(m,2H),6.44(s,2H),6.14(s,1H),4.47-4.44(m,2H),4.36-4.32(m,2H),4.11-4.09(m,2H),1.37-1.35(m,3H)。實(shí)施例15N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9-(喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2-胺(“A15”)的合成步驟1：N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)喹啉-6-胺程序:在0℃向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1g,0.00515mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入喹啉-6-胺(0.81g,0.00567mol))在1,4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌2h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)喹啉-6-胺；收率：32%(0.5g,黃色固體)；LCMS:(方法A)302.0(M+H)。步驟2：N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基-N4-(喹啉-6-基)嘧啶-2,4-二胺程序:在0℃向N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)喹啉-6-胺(0.5g,0.00166mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.32g,0.00182mol)、DIPEA(0.6mL,0.003mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液，并攪拌5h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基-N4-(喹啉-6-基)嘧啶-2,4-二胺；收率：67%(0.5g,黃色固體)；LCMS:(方法A)446.2(M+H)。步驟3：N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(喹啉-6-基)嘧啶-2,4,5-三胺程序:向N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基-N4-(喹啉-6-基)嘧啶-2,4-二胺(0.5g,0.00112mol)在CH3OH(20mL)中的混合物中加入Pd/C(10%,300mg)，并在H2氣氛下氫化5h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用CH3OH(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(喹啉-6-基)嘧啶-2,4,5-三胺；收率：64%(0.3g,淡棕色粘性固體)；LCMS:(方法A)416.3(M+H)。步驟4：N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9-(喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2-胺程序:向N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(喹啉-6-基)嘧啶-2,4,5-三胺(0.2g,0.00045mol)的攪拌溶液中加入原甲酸三乙酯(5mL,0.0072mol)，并加熱至100℃。16h以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9-(喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2-胺；收率：24%(47mg,灰白色固體)；LCMS:(方法A)426.2(M+H),RT1.72min,96.3%(最大),95.5%(254nm)；HPLC:(方法A)RT1.76min,92.9%,(最大),94.6%(254nm)。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]9.68(s,1H),9.01(dd,J=1.5,4.1Hz,1H),8.90(s,1H),8.73(s,1H),8.57(d,J=1.9Hz,1H),8.51(d,J=7.9Hz,1H),8.33(d,J=2.3Hz,1H),8.31(d,J=2.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.00(s,1H),7.66(dd,J=4.2,8.3Hz,1H),7.52(s,1H),3.99(s,1H),2.85-2.83(m,2H),2.26(s,3H),2.14-2.12(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.84-1.82(m,2H)。實(shí)施例169-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(“A16”)的合成步驟1：N4-(4-甲氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺程序：在0℃向2-氯-N-(4-甲氧基苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺(1.5g,0.0053mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.36g,0.002mol)、DIPEA(0.7mL,0.004mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液，并攪拌5h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到N4-(4-甲氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺；收率：59%(0.5g,黃色固體)；LCMS:(方法A)425.2(M+H)。步驟2：N4-(4-甲氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺程序:向N4-(4-甲氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(0.5g,0.0011mol)在CH3OH(20mL)中的混合物中加入Pd/C(10%,150mg)，并在H2氣氛下氫化5h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用CH3OH(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物N4-(4-甲氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺；收率：69%(0.3g,淡棕色粘性固體)；LCMS:(方法A)395.0(M+H)。步驟3：9-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺程序:向N4-(4-甲氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺(0.25g,0.00076mol)的攪拌溶液中加入原甲酸三乙酯(5mL,9.7mol)，并加熱至100℃。16h以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到9-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺；收率：49%(122mg,灰白色固體)；LCMS:(方法A)405.3(M+H),RT2.29min,95.9%(最大),95.4%(254nm)；HPLC:(方法A)RT2.27min98.5%,(最大),98.3%(254nm)；1HNMR:400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]9.61(s,1H),8.84(s,1H),8.49(s,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.45(s,1H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),7.45(s,1H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),4.05-3.97(m,1H),3.86(s,3H),2.84-2.82(m,2H),2.20(s,3H),2.06-2.00(m,4H),1.88-1.81(m,2H)。實(shí)施例17N-(1-(4-氨基環(huán)己基)-1H-吡唑-4-基)-9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺鹽酸鹽(“A17”)的合成步驟1：(4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯程序:在N2氣氛下將DIAD(2.3mL,0.0132mol)逐滴加入冷卻至0℃的4-硝基吡唑(1.0g,0.0088mol)、反式-4-Boc-氨基-環(huán)己烷醇(2.09g,0.00972mol)和PPh3(3.47g,0.0132mol)在THF(50mL)中的攪拌溶液中。將得到的溶液在0℃攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^(guò)夜。將混合物用己烷(80mL)和EtOAc(20mL)稀釋?zhuān)缓髣×覕嚢?。將混合物過(guò)濾，并將固體用己烷洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)，并將殘余物通過(guò)色譜法純化，得到1-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶；收率：36%(1g,淡黃色固體)；LCMS:(方法A)311.0(M+H)。步驟2：(4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯程序:將(4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(1g,0.0032mol)溶解在CH3OH(20mL)中，并加入Pd/C(10%,300mg)和在氣艙H2(14psi)下氫化5h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，并用CH3OH(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物(4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯；收率：51%(0.5g,黃色液體)；LCMS:(方法A)281.1(M+H)。步驟3：(4-(4-((4-((4-乙氧基苯基)氨基)-5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯程序：在0℃向2-氯-N-(4-乙氧基苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺(0.5g,0.0018mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的攪拌溶液中加入(4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(0.51g,0.0018mol)、DIPEA(0.63mL,0.036mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液，并攪拌5h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到(4-(4-((4-((4-乙氧基苯基)氨基)-5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯；收率：51%(0.5g,黃色固體)；LCMS:(方法A)539.2(M+H)。步驟4：(4-(4-((5-氨基-4-((4-乙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯程序:向(4-(4-((4-((4-乙氧基苯基)氨基)-5-硝基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,0.00092mol)在CH3OH(20mL)中的混合物中加入Pd/C(10%,300mg)，并在H2氣氛下氫化5h。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用CH3OH(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物(4-(4-((5-氨基-4-((4-乙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯；收率：66%(0.3g,淡棕色粘性固體)；LCMS:(方法A)509.2(M+H)。步驟5：(4-(4-((9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯程序:向(4-(4-((5-氨基-4-((4-乙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.00058mol)的攪拌溶液中加入原甲酸三乙酯(5mL,9.7mol)，并加熱至100℃。16h以后，在減壓下除去溶劑，并將得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到(4-(4-((9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯；收率：53%(160mg,灰白色固體)；LCMS:(方法A)519.2(M+H)。步驟6：N-(1-(4-氨基環(huán)己基)-1H-吡唑-4-基)-9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺鹽酸鹽程序:將(4-(4-((9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.00030mol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃，然后將5mLHCl在1,4二氧雜環(huán)己烷中的溶液加入到反應(yīng)混合物中，并在室溫保持2h，然后在減壓下除去溶劑，與乙醚一起研磨，得到N-(1-(4-氨基環(huán)己基)-1H-吡唑-4-基)-9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺鹽酸鹽；收率：85%(120mg,灰白色固體)；LCMS:(方法A)419.3(M+H),RT2.65min,98.1%(最大),97.9%(254nm)；HPLC:(方法A)RT2.66min97.7%,(最大),96.5%(254nm)；1HNMR:400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]9.68(s,1H),8.87(s,1H),8.54(s,1H),8.02(s,1H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),4.20(s,1H),4.12-4.10(m,2H),2.23-2.21(m,2H),1.09-1.85(m,4H),1.78-1.67(m,2H),1.37(t,J=6.9Hz,3H)。實(shí)施例18[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基]-(1H-吡唑-4-基)-胺(“A18”)的合成步驟1：4-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯程序:將2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(223,20mg;0,80mmol;1,00當(dāng)量)和4-氨基-吡唑-1-甲酸叔丁酯(160,27mg;0,87mmol;1,10當(dāng)量)稱量進(jìn)反應(yīng)瓶中。然后，加入N-乙基二異丙胺(148,76μl;0,87mmol;1,10當(dāng)量)和1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水加入反應(yīng)混合物中。將沉淀物濾出，用水洗滌和在真空下干燥，得到4-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯；收率：286mg橙色晶體(84%)；HPLC/MS條件B:428.2(M+H),RT2.443min。步驟2：4-[5-氨基-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯程序:向4-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.278g,0.00065mol)在CH3OH(5mL)和THF(5mL)中的混合物中加入Pd/C(5%,300mg)，并將混合物在H2氣氛下氫化5h。通過(guò)HPLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用CH3OH(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物4-[5-氨基-4-(4-甲氧基-苯基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯；收率：245mg灰色晶體(95%)；HPLC/MS條件A:398.2(M+H),RT1.436min。步驟3：4-[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯程序:將4-[5-氨基-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯(39,74mg;0,10mmol;1,00當(dāng)量)稱量進(jìn)反應(yīng)瓶中。然后，加入二乙氧基甲氧基-乙烷(0,95ml)。最后，將反應(yīng)混合物在100℃攪拌16h。將反應(yīng)混合物濃縮，并使用二氯甲烷/甲醇:95/5通過(guò)色譜法純化；收率：64mg白色物質(zhì)(95%)；HPLC/MS條件A:408.2(M+H),RT1.799min。步驟4：[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基]-(1H-吡唑-4-基)-胺程序:將4-[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯(60,00mg;0,15mmol;1,00當(dāng)量)溶解在1,4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)中。然后，加入HCl在二氧雜環(huán)己烷(288,00μl;9,40mmol;63,83當(dāng)量)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。用DCM和氫氧化鈉進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，濃縮，并在真空下蒸發(fā)；收率：45mg黃色物質(zhì)(99%)；HPLC/MS條件A:308.2(M+H),RT1.448min;1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.50(s,1H),8.84(s,1H),8.45(s,1H),7.78(m,4H),7.17(d,2H),3.86(s,3H)。實(shí)施例19[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺(“A19”)的合成步驟1：N4-(4-甲氧基-苯基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-嘧啶-2,4-二胺程序:將(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(561,33mg;2,00mmol;1,00當(dāng)量)溶解在1,4-二氧雜環(huán)己烷(4mL)中。然后，加入1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(220,27mg;2,20mmol;1,10當(dāng)量)和N-乙基二異丙胺(374,13μl;2,20mmol;1,10當(dāng)量)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?4h。將水加入反應(yīng)混合物中。將沉淀物濾出，用水洗滌和在真空下干燥，得到N4-(4-甲氧基-苯基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-嘧啶-2,4-二胺；收率：598mg黃色晶體(88%)；HPLC/MS條件B:342.1(M+H),RT2.086min。步驟2：N4-(4-甲氧基-苯基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-2,4,5-三胺程序:向N4-(4-甲氧基-苯基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-嘧啶-2,4-二胺(0.6g,0.00018mol)在THF(10mL)中的混合物中加入Pd/C(5%,200mg)，并將混合物在H2氣氛下氫化19h。通過(guò)HPLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用CH3OH(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物N4-(4-甲氧基-苯基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-2,4,5-三胺；收率：560mg棕色物質(zhì);HPLC/MS條件A:312.2(M+H),RT1.324min。步驟3：[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺程序:將N4-(4-甲氧基-苯基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-2,4,5-三胺(155,67mg;0,50mmol;1,00當(dāng)量)稱量進(jìn)反應(yīng)瓶中。然后，加入二乙氧基甲氧基-乙烷(4,8mL)。將反應(yīng)混合物在100℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮和在真空下干燥；收率：145mg米色物質(zhì);HPLC/MS條件A:LCMS:322.2(M+H),RT1.559min;1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.76(s,1H),8.86(s,1H),8.52(s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.52(d,J=2.2Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),6.58(d,J=2.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(s,3H)。實(shí)施例20[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基]-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-胺(“A20”)的合成步驟1：N4-(4-甲氧基-苯基)-5-硝基-N2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2,4-二胺程序:將(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(561,33mg;2,00mmol;1,00當(dāng)量)和1-苯基-1H-吡唑-4-基胺(350,21mg;2,20mmol;1,10當(dāng)量)稱量進(jìn)反應(yīng)瓶中。然后，加入N-乙基二異丙胺(374,13μl;2,20mmol;1,10當(dāng)量)和1,4-二氧雜環(huán)己烷(6mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4h。將水加入反應(yīng)混合物中。將沉淀物濾出，用水洗滌和在真空下干燥，得到期望的化合物；收率：857mg黃色固體;HPLC/MS條件B:LCMS:404.1(M+H),RT2.499min。步驟2：N4-(4-甲氧基-苯基)-N2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2,4,5-三胺程序:向N4-(4-甲氧基-苯基)-5-硝基-N2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2,4-二胺(0.1g,0.00025mol)在THF(10mL)中的混合物中加入Pd/C(5%,200mg)，并將混合物在H2氣氛下氫化15h。通過(guò)HPLC證實(shí)反應(yīng)結(jié)束以后，將反應(yīng)混合物穿過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用CH3OH(10mL)洗滌。將濾液濃縮，得到期望的化合物N4-(4-甲氧基-苯基)-N2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2,4,5-三胺；收率：93mg綠色固體;HPLC/MS條件A:374.2(M+H),RT.1.447min。步驟3：[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基]-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-胺程序:將N4-(4-甲氧基-苯基)-N2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2,4,5-三胺(302mg;0,81mmol;1,00當(dāng)量)稱量進(jìn)反應(yīng)瓶中。然后，加入二乙氧基甲氧基-乙烷(7,70ml)。將反應(yīng)混合物在100℃攪拌5小時(shí)和在80℃攪拌48h。將反應(yīng)混合物濃縮并使用二氯甲烷/甲醇:95/5通過(guò)色譜法純化；收率：140mg白色固體(45%)；HPLC/MS條件A:384.2(M+H),RT1.896min;1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.83(s,1H),8.91(s,1H),8.63(s,1H),8.52(s,1H),7.84(d,J=8.7Hz,2H),7.78(s,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.49(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),3.88(s,3H)。用于實(shí)施例21-31的HPLC/MS條件C：柱：ChromolithPerformanceRODRP-18e,100x3mm梯度:3.5min內(nèi)從A:B=99:1至0:100流速:2.0ml/min洗脫液A:水+0.05%甲酸洗脫液B:乙腈+0.04%甲酸波長(zhǎng):220nm質(zhì)譜法:正模式。實(shí)施例21(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-{9-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-9H-嘌呤-2-基}-胺(“A21”)的合成與以前的實(shí)施例(1、2、3、4、5)類(lèi)似地進(jìn)行合成；LC/MS(方法A)2.66min,[M+H]372?；衔颪-(2,3-二羥基-丙基)-4-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-苯甲酰胺(“A22”)類(lèi)似地進(jìn)行制備;LC/MS(方法A)3.38min,[M+H]423。實(shí)施例22(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-{9-[4-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-9H-嘌呤-2-基}-胺(“A23”)的合成與以前的實(shí)施例(1、2、3、4、5)類(lèi)似地進(jìn)行合成；“A23”三氟乙酸鹽:LC/MS(方法A)2.25min,[M+H]441。實(shí)施例23N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-9H-嘌呤-2,8-二胺(“A24”)的合成與實(shí)施例7類(lèi)似地進(jìn)行反應(yīng)；LC/MS(方法A)2.16min,[M+H]387。化合物4-[8-氨基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺(“A25”)類(lèi)似地進(jìn)行制備；LC/MS(方法A)2.87min,[M+H]458。實(shí)施例24N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-[4-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-9H-嘌呤-2,8-二胺(“A26”)的合成與實(shí)施例7類(lèi)似地進(jìn)行反應(yīng)；LC/MS(方法A)1.83min,[M+H]456。實(shí)施例25(反式)-3-[9-(3-氟-4-碘-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷醇(“A27”)的合成在用冰外部冷卻下向2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(7.56g,39.0mmol)在THF(150ml)中的攪拌溶液中逐滴加入3-氟-4-碘-苯胺(9.24g,39.0mmol)在THF(150ml)中的溶液。然后，仍然在冷卻下，緩慢地加入三乙胺(5.40ml,39.0mmol)。將反應(yīng)混合物在2-10℃攪拌30分鐘，然后使它達(dá)到室溫。將固體濾出，并用THF洗滌。將濾液蒸發(fā)并與水一起研磨。將固體濾出，用水洗滌和在真空下干燥，得到(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(3-氟-4-碘-苯基)-胺;HPLC/MS3.13min(C),[M+H]395。向(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(3-氟-4-碘-苯基)-胺(15.33g,38.9mmol)在乙酸乙酯(200ml)和乙醇(50ml)的混合物中的溶液中加入氯化錫(II)(11.1g,58.3mmol)，并將反應(yīng)混合物在70℃攪拌90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸鈉溶液堿化，用硅藻土墊過(guò)濾，并將殘余物用乙酸乙酯洗滌。將濾液的有機(jī)相分離，經(jīng)硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上用環(huán)己烷/乙酸乙酯作為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到作為橙色固體的2-氯-N4-(3-氟-4-碘-苯基)-嘧啶-4,5-二胺；HPLC/MS2.78min(C),[M+H]365。將2-氯-N4-(3-氟-4-碘-苯基)-嘧啶-4,5-二胺(2.60g,7.13mmol)在原甲酸三乙酯(70ml)中的溶液加熱至100℃，并在該溫度攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)，并使殘余物從乙酸乙酯結(jié)晶，得到作為米色晶體的2-氯-9-(3-氟-4-碘-苯基)-9H-嘌呤；HPLC/MS2.77min(C),[M+H]375.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),9.09(s,1H),8.15(dd,J=8.5,7.1Hz,1H),7.93(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.65(ddd,J=8.5,2.4,0.6Hz,1H)。向2-氯-9-(3-氟-4-碘-苯基)-9H-嘌呤(1.16g,3.08mmol)在2-甲氧基乙醇(40ml)中的溶液中加入反式-3-氨基-環(huán)戊烷醇鹽酸鹽(466mg,3.30mmol)和N-乙基二異丙胺(1.05ml,6.17mmol)。將混合物加熱至120℃，并在該溫度攪拌30小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/甲醇作為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到作為米色固體的反式-3-[9-(3-氟-4-碘-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷醇；HPLC/MS2.33min(C),[M+H]440;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.72(s,1H),8.59(s,1H),8.08(dd,J=9.8,2.4Hz,1H),8.04(dd,J=8.5,7.2Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.29(bs,1H),4.45(d,J=3.8Hz,1H),4.36(bs,1H),4.21(dq,J=6.1,3.1Hz,1H),2.19-2.04(m,1H),1.90(m,2H),1.71(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),1.49(m,2H)?；衔?反式)-3-[9-(4-乙氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷醇(“A28”)類(lèi)似地進(jìn)行制備；HPLC/MS2.07min(B),[M+H]340。實(shí)施例26(反式)-3-(9-{3-氟-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-9H-嘌呤-2-基氨基)-環(huán)戊烷醇(“A29”)的合成向反式-3-[9-(3-氟-4-碘-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷醇(176mg,0.40mmol)、1-(2-甲氧基-乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(131mg,0.52mmol)在二氧雜環(huán)己烷(7ml)中的溶液中加入水(0.7ml)和碳酸鉀(166mg,1.20mmol)。將混合物用氮?dú)鉀_洗，并加熱至80℃。加入二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成化合物(33mg,0.04mmol)，并將混合物在密閉反應(yīng)瓶中在100℃攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇作為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到作為米色粉末的反式-3-(9-{3-氟-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-9H-嘌呤-2-基氨基)-環(huán)戊烷醇;HPLC/MS2.06min(C),[M+H]438;1HNMR(500MHz,DMSO-d6,TFA-d1):δ[ppm]9.12(s,1H),9.06(s,1H),8.26(s,1H),8.05(s,1H),8.01(t,J=8.5Hz,1H),7.95(d,J=12.2Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),4.43(p,J=7.4Hz,1H),4.37(t,J=5.3Hz,2H),4.30(dp,J=5.9,2.9Hz,1H),3.77(t,J=5.3Hz,2H),3.29(s,3H),2.33-2.20(m,1H),2.04(ddd,J=13.5,7.6,3.0Hz,1H),2.01-1.92(m,1H),1.83(ddd,J=13.2,7.2,5.9Hz,1H),1.68-1.51(m,2H)?；衔?反式)-3-{9-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-環(huán)戊烷醇(“A30”)類(lèi)似地進(jìn)行制備；HPLC/MS1.66min(A),[M+H]376。實(shí)施例27(1R,3R)-3-[9-(3-氟-4-碘-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸酰胺(“A31”)的合成向2-氯-9-(3-氟-4-碘-苯基)-9H-嘌呤(1.12g,3.00mmol)在2-甲氧基乙醇(40ml)中的溶液中加入(1R,3R)-3-氨基-環(huán)戊烷甲酸鹽酸鹽(488mg,3.00mmol)和N-乙基二異丙胺(1.07ml,6.3mmol)。將混合物加熱至120℃并在該溫度攪拌40小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/甲醇作為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到作為深棕色固體的(1R,3R)-3-[9-(3-氟-4-碘-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸;HPLC/MS2.45min(C),[M+H]468。向(1R,3R)-3-[9-(3-氟-4-碘-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸(406mg,0.87mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(334mg,1.74mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(235mg,1.74mmol)和0.5M的氨在二氧雜環(huán)己烷(8.9ml,4.4mmol)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將它蒸發(fā)，并在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇作為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到作為棕色粉末的(1R,3R)-3-[9-(3-氟-4-碘-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸酰胺;HPLC/MS2.25min(C),[M+H]467;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.74(s,1H),8.62(s,1H),8.08(dd,J=9.8,2.4Hz,1H),8.04(dd,J=8.6,7.2Hz,1H),7.79(d,J=5.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.21(s,1H),6.68(s,1H),4.26(s,1H),2.77(p,J=8.0Hz,1H),2.04(m,2H),1.92(td,J=8.3,4.5Hz,1H),1.78(ddd,J=13.4,8.7,5.3Hz,1H),1.73-1.53(m,2H)。類(lèi)似地制備下述化合物：(1R,3R)-3-[9-(4-乙氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸酰胺(“A32”)(1R,3R)-3-[9-(4-碘-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸酰胺(“A33”)(1R,3R)-3-{9-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-環(huán)戊烷甲酸酰胺(“A34”)。實(shí)施例28(1R,3R)-3-(9-{3-氟-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-9H-嘌呤-2-基氨基)-環(huán)戊烷甲酸酰胺(“A35”)的合成向(1R,3R)-3-[9-(3-氟-4-碘-苯基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸酰胺(117mg,0.25mmol)、1-(2-甲氧基-乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(80.7mg,0.32mmol)在二氧雜環(huán)己烷(5ml)中的溶液中加入水(0.5ml)和碳酸鉀(103mg,0.74mmol)。將混合物用氮?dú)鉀_洗，并加熱至80℃。加入二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成化合物(20mg,0.02mmol)，并將混合物在密閉反應(yīng)瓶中在100℃攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇作為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到作為棕色粉末的(1R,3R)-3-(9-{3-氟-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-9H-嘌呤-2-基氨基)-環(huán)戊烷甲酸酰胺；HPLC/MS2.01min(C),[M+H]465;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.74(s,1H),8.62(s,1H),8.22(d,J=1.9Hz,1H),8.05(d,J=12.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(m,2H),7.31(s,1H),7.21(s,1H),6.66(s,1H),4.33(t,J=5.4Hz,2H),4.28(s,1H),3.74(t,J=5.3Hz,2H),3.26(s,3H),2.78(p,J=8.0Hz,1H),2.04(m,2H),1.93(dtd,J=11.9,7.8,4.5Hz,1H),1.87-1.77(m,1H),1.73-1.56(m,2H)。類(lèi)似地制備以下化合物：(1R,3R)-3-(9-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-9H-嘌呤-2-基氨基)-環(huán)戊烷甲酸酰胺(“A36”)。實(shí)施例29(1R,3R)-3-[9-(2-甲基-喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸酰胺(“A37”)的合成將2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(11.5g,59.3mmol)在THF(25ml)中的溶液冷卻至0℃。在攪拌下向該溶液中逐滴加入6-氨基-2-甲基喹啉在THF(95ml)中的溶液。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。將已經(jīng)形成的沉淀物濾出，用水洗滌和在真空下干燥，得到作為黃色晶體的(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2-甲基-喹啉-6-基)-胺鹽酸鹽；HPLC/MS1.42min(A),[M+H]316;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.84(s,1H),9.24(s,1H),8.94(d,J=8.6Hz,1H),8.49-8.34(m,2H),8.22(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.91(d,J=8.6Hz,1H),2.96(s,3H)。向(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2-甲基-喹啉-6-基)-胺鹽酸鹽(1.41g,4.01mmol)在二氧雜環(huán)己烷(20ml)中的溶液中加入(1R,3R)-3-氨基-環(huán)戊烷甲酸鹽酸鹽(700mg,4.23mmol)和N-乙基二異丙胺(2.0ml,11.8mmol)，并將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇作為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到作為黃色固體的(1R,3R)-3-[4-(2-甲基-喹啉-6-基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸；HPLC/MS1.52min(A),[M+H]409;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]10.84(s,1H),9.24(s,1H),8.94(d,J=8.6Hz,1H),8.49-8.34(m,2H),8.22(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.91(d,J=8.6Hz,1H),2.96(s,3H)。向(1R,3R)-3-[4-(2-甲基-喹啉-6-基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸(355mg,0.87mmol)在THF(9ml)中的混懸液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(332mg,1.73mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(117mg,0.87mmol)和0.5M的氨在二氧雜環(huán)己烷(9.0ml,4.5mmol)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將它蒸發(fā)，并將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇作為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到作為黃色固體的(1R,3R)-3-[4-(2-甲基-喹啉-6-基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸酰胺;HPLC/MS1.39min(A),[M+H]408。向(1R,3R)-3-[4-(2-甲基-喹啉-6-基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸酰胺(399mg,0.98mmol)在乙酸乙酯(4.5ml)和乙醇(1.5ml)的混合物中的混懸液中加入氯化錫(II)(555mg,2.93mmol)，并將反應(yīng)混合物在70℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸鈉溶液堿化，經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾，并將殘余物用乙酸乙酯和水洗滌。將濾液的有機(jī)相分離，經(jīng)硫酸鈉干燥和蒸發(fā)，得到作為橙棕色固體的(1R,3R)-3-[5-氨基-4-(2-甲基-喹啉-6-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸酰胺;HPLC/MS1.15min(A),[M+H]378。將(1R,3R)-3-[5-氨基-4-(2-甲基-喹啉-6-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸酰胺(109mg,0.29mmol)在原甲酸三乙酯(3ml)中的溶液加熱至100℃，并在該溫度攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)，并將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜分離，得到米色固體;HPLC/MS1.29min(A),[M+H]388;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.77(s,1H),8.66(s,1H),8.56(s,1H),8.34(d,J=8.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.11(d,J=9.0Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.25(m,2H),6.68(s,1H),4.30(bs,1H),2.79(p,J=8.2Hz,1H),2.70(s,3H),2.18-1.99(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.74-1.56(m,2H)。實(shí)施例30(9-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-9H-嘌呤-2-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺(“A38”)和1-[(R)-3-(9-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-9H-嘌呤-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(“A39”)的合成“A38”:灰色固體;HPLC/MS1.33min(A),[M+H]405；“A39”:無(wú)色的無(wú)定形固體;HPLC/MS1.34min(A),[M+H]559。實(shí)施例31(1R,3R)-3-[9-(4-乙氧基-苯基)-8-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)戊烷甲酸酰胺(“A40”)的合成淡米色固體;HPLC/MS1.49min(A),[M+H]381。藥理學(xué)數(shù)據(jù)表2一些代表性的式I化合物的GCN2抑制。在表2中顯示的化合物是特別優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物。下述實(shí)施例涉及藥物：實(shí)施例A：注射瓶將100g式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉在3l重蒸餾水中的溶液使用2N鹽酸調(diào)至pH6.5，無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移進(jìn)注射瓶中，在無(wú)菌條件下低壓凍干，并在無(wú)菌條件下密封。每個(gè)注射瓶含有5mg活性成分。實(shí)施例B：栓劑將20g式I的活性成分和100g大豆卵磷脂及1400g可可脂的混合物熔化，倒入模型中并使之冷卻。每個(gè)栓劑含有20mg活性成分。實(shí)施例C:溶液從1g式I的活性成分、9.38gNaH2PO4?2H2O、28.48gNa2HPO4?12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml重蒸餾水中制備溶液。將pH調(diào)至6.8，將溶液補(bǔ)足至1l，并通過(guò)輻射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。實(shí)施例D:軟膏劑在無(wú)菌條件下將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林混合。實(shí)施例E:片劑以常規(guī)方式壓制1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物，使得以每片含有10mg活性成分的方式得到片劑。實(shí)施例F:糖衣片類(lèi)似于實(shí)施例E壓制片劑，并隨后以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和染料的包衣包覆。實(shí)施例G:膠囊劑以使得每個(gè)膠囊含有20mg活性成分的方式，將2kg式I的活性成分以常規(guī)方式引入硬明膠膠囊中。實(shí)施例H:安瓿將1kg式I的活性成分在60l重蒸餾水中的溶液無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移進(jìn)安瓿中，在無(wú)菌條件下低壓凍干，并在無(wú)菌條件下密封。每個(gè)安瓿含有10mg活性成分。