合成巨大戟醇及其中間體的方法發(fā)明領(lǐng)域本領(lǐng)域通常涉及合成二萜雜環(huán)化合物的方法。更具體地，本領(lǐng)域涉及從化合物1，(+)-3-蒈烯合成巨大戟醇(CAS30220-46-3，21)的有效方法。巨大戟醇是高度氧化的四環(huán)二萜。還提供沿巨大戟醇的合成路線的各種有利中間體。巨大戟醇的合成用于化合物諸如巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯(29)的有效合成，(29)是一種發(fā)現(xiàn)于南歐大戟(Euphorbiapeplus)中的化合物，其為FDA批準(zhǔn)的用于光化性角化病的局部治療的活性成分。巨大戟醇具有如下所示的結(jié)構(gòu)，(具有編號的碳原子)：發(fā)明背景巨大戟醇是由大戟科(Euphorbiacea)植物產(chǎn)生的四環(huán)二萜天然產(chǎn)物，屬于稱作巨大戟烷(ingenane)的分子家族。巨大戟烷分子家族具有包括“內(nèi)-外”橋接的BC環(huán)系統(tǒng)的共同核心結(jié)構(gòu)，但裝飾核心結(jié)構(gòu)的環(huán)的各種官能團(tuán)的外觀不同。巨大戟醇是最廣泛分布的大戟屬(Euphorbia)的二萜核。(參見，Abo等人，Phytochemistry，1982，21：725)。Hecker在1968年進(jìn)行了巨大戟醇的分離的首次報(bào)道，Hecker當(dāng)時(shí)正在研究來自巴豆(Crotontiglium)和其它大戟科的種子油的共致癌特性(Hecker，E.，CancerRes.，1968，28：2338-2348)。巨大戟醇最初從大戟(Euphorbiaingens)分離，但也容易從續(xù)隨子(Euphorbialathyris)的種子分離。(參見，Appendino，G.等人，J.NatProd.，1999，62：76-79)。另外，巨大戟醇可商購獲得，例如從LCLaboratories，165NewBostonStreet，Woburn，MA01801，USA。已知此類種子油對兩棲類和魚類具有毒性并且是“劇烈導(dǎo)瀉劑”(同上)。如今，巨大戟醇已知具有有前景的生物活性，包括腫瘤促進(jìn)、抗白血病和抗人類免疫缺陷病毒(HIV)活性。巨大戟醇是巨大戟醇甲基丁烯酸酯(也稱為巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯，商品名，化合物29)基于其上的核心結(jié)構(gòu)。巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯也可由大戟屬植物(例如南歐大戟)產(chǎn)生并且已知是細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)物。已由美國食品與藥物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)批準(zhǔn)用于光化性角化病的局部治療。由于佛波醇和巨大戟醇的結(jié)構(gòu)與佛波醇(一種在巴豆油中發(fā)現(xiàn)的巴豆烷(tigliane)家族的二萜)的已知生化特性之間的密切關(guān)系，所以其酯具有通過蛋白激酶C(PKC)的活化進(jìn)行的腫瘤促進(jìn)活性，Hasler等人研究了巨大戟醇特異性結(jié)合PKC的能力并報(bào)道Ki為30μM。(參見，“SpecificbindingtoproteinkinaseCbyingenolanditsinductionofbiologicalresponses，”Hasler等人，CancerRes.，1992，52：202-208)。巨大戟醇是一種合成最具挑戰(zhàn)性的四環(huán)萜類化合物。(還參見，Chen等人，“Totalsynthesisofeudesmaneterpenesbysite-selectiveC-Hoxidations，”Nature，459：824-828，2009；和Shi等人，“ScalableSynthesisofCortistatinAandRelatedStructures，”J.Am.Chem.Soc.，133：8014-8027，2011)。先前報(bào)道巨大戟醇的全合成需要37個或更多個獨(dú)立步驟(化學(xué)反應(yīng))以獲得四環(huán)二萜(D.F.Taber，“TotalSynthesisofIngenol，”O(jiān)rg.Chem.Highlights，2004年3月1日；Winkler等人，“TheFirstTotalSynthesisof(±)-Ingenol，”J.Am.Chem.Soc.，2002，124：9726-9728；Nickel等人，“TotalSynthesisofIngenol，”J.Am.Chem.Soc.，2004，126：16300-16301；Tanino等人，J.Am.Chem.Soc.，2003，125：1498-1500；Watanabe等人，J.Org.Chem.，2004，69：7802-7808)。Nickel等人繼續(xù)研究使用釕催化劑通過閉環(huán)的巨大戟醇核心結(jié)構(gòu)。其它研究者已報(bào)道各種嘗試以合成受稱贊的“內(nèi)外”反式[4.4.1]二環(huán)十二烷核心結(jié)構(gòu)。(參見，F(xiàn)unk等人，J.Org.Chem.，“Stereoselectiveconstructionofthecompleteingenaneringsystem，”1993，58(22)：5873-5875；Tang等人，Org.Lett.，2001，3：1563-1566；Rigby等人，Org.Lett.，2002，4：799-801)。巨大戟醇(21)由不常見的、高度應(yīng)變的并且難以合成的反式[4.4.1]二環(huán)十二烷環(huán)系統(tǒng)組成，其具有內(nèi)外立體化學(xué)，如下所示：(參見，Winkler等人，“Inside-outsidestereoisomerism.VII.MethodologyfortheSynthesisof3-OxygenatedIngenanes.TheFirstIngenolAnalogswithHighAffinityforProteinKinaseC，”J.Org.Chem.，60：1381，1995；和Paquette等人J.Am.Chem.Soc.，1984，106：1446)。在2004年，Oleg等人報(bào)道了使用TBS-保護(hù)的環(huán)氧醇的頻哪醇型重排合成巨大戟醇21的“內(nèi)外”四環(huán)核心的能力。(參見，Oleg等人，“RapidAccesstothe‘in，out’-TetracyclicCoreofIngenol，”Angew.Chem.Int.編，2004，44(1)：121-123)。Rigby在1993年報(bào)道了在嘗試合成各種促進(jìn)腫瘤的二萜中的最新進(jìn)展概況。(參見，Rigby，J.H.，“RecentAdvancesintheSynthesisofTumor-PromotingDiterpenes，”Atta-ur-Rahman(編)StudiesinNaturalProductsChemistry，第12卷，第233-274頁，1993，Elsevier)。Kim等人在“Approachestothesynthesisofingenol，”Chem.Soc.Rev.，1997，26：387中描述了使用分子內(nèi)二氧雜環(huán)己酮(dioxenone)光致環(huán)化加成合成巨大戟醇的方法。在一定程度上與以3-蒈烯(1)開始的本發(fā)明的方法類似，F(xiàn)unk等人通過“crucialtransrelationshipofC-8andC-10(ingenolnumbering)wassetearlyinthesequencebystereoselectivealkylationofachiralhomocareneenone-esterobtainedfrom(+)-3-carene.”(同上，和Funk等人，J.Am.Chem.Soc.，1988，110(10)：3298-3300)報(bào)道了使用此分子作為起點(diǎn)的方法。已經(jīng)報(bào)道較新的方法，但仍需要大量的步驟并克服各種困難障礙。(Tanino等人，J.Am.Chem.Soc.，2003，125：1498-1500；和Kuwajima等人，“TotalSynthesisofIngenol，”Chem.Rev.，2005，105：4661-4670)。后來，在2006年，Cha等人在Tetrahedron上刊登綜述，概括了已經(jīng)嘗試的各種方法，并表示更新且更有前景的方法仍在研究中。(Cha等人，“Syntheticapproachestoingenol，”Tetrahedron，2006，62：1329-1343)。Cha等人還公開從(+)-3-蒈烯開始的合成方法。(同上，在第1335頁)。最近，在2012年，Munro等人提出巨大戟醇的合成方法，涉及立體定向和化學(xué)選擇的1，5-亞烷基碳烯C-H插入反應(yīng)。(K.R.Munro等人，“Selectivealkylidenecarbeneinsertionreactions：Studiestowardsthesynthesisofingenol，”在2012年8月20日第244屆Am.Chem.Soc.NationalMeeting&Exposition，Philadelphia，PA給出呈現(xiàn))。巨大戟醇是蛋白激酶C(PKC)活化劑。Winkler等人在1993年報(bào)道具有生物活性(即可測量的對蛋白激酶C的親和力)的巨大戟醇衍生物的合成。(參見，Winkler等人，“SynthesisofingenolanalogswithaffinityforproteinkinaseC，”Bioorg.Med.Chem.Lett.，1993，3(4)：577-580)。已知巨大戟醇誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并具有抗癌活性。巨大戟醇衍生物由于其已報(bào)道的生物活性的多效模式，諸如蛋白激酶C(PKC)的活化、促進(jìn)腫瘤、抗癌活性、抗-HIV特性，一直以來受到持續(xù)的和多學(xué)科的關(guān)注。例如，某些巨大戟醇酯示出強(qiáng)效抗癌活性，并且已開發(fā)出結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系模型來區(qū)分其細(xì)胞凋亡和非凋亡特性。(參見，Hasler等人，CancerRes.，1992，52：202-208；Armstrong等人，Cardiovasc.Res.，1994，28：1700-1706；Kuwajima等人，Chem.Rev.，2005，105：4661-4670)。報(bào)道了巨大戟醇的各種衍生物及其生物活性。例如，巨大戟醇3，20-二苯甲酸酯(CAS59086-90-7，C34H36O7)是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并具有抗癌活性和抗白血病活性的PKC活化劑。(參見，“Antileukemicprinciplesisolatedfromeuphorbiaceaeplants，”Kupchan等人，Science，1976，191：571；“ZurChemiedesIngenols，II.EsterdesIngenols，unddesA’-’-Isoingenols，”Sorg等人，Z.Naturforsch.，1982，37b：748；“InductionofthymocyteapoptosisbyCa2+-independentproteinkinaseC(nPKC)activationanditsregulationbycalcineurinactivation，”Asada等人，J.Biol.Chem.，1998，273：28392；“IngenolestersinduceapoptosisinJurkatcellsthroughanAP-1andNF-kappaBindependentpathway，”Blanco-Molina等人，Chem.Biol.Interact.，8：767，2001)。Vigone等人還報(bào)道關(guān)于各種巨大戟醇衍生物的生物活性的研究，所述巨大戟醇衍生物包括氟代-巨大戟醇、巨大戟醇-20-脫氧-20-苯二甲酰亞氨基(phtalimido)、巨大戟醇-3-苯甲酸酯-20-脫氧-20-苯甲酰胺、巨大戟醇-3-苯甲酸酯、巨大戟醇-3，5-二苯甲酸酯、巨大戟醇-3，20-二苯甲酸酯、20-脫氧-20-芐基脲基巨大戟醇-3-苯甲酸酯、巨大戟醇-20-脫氧-20-氟代-3-苯甲酸酯、巨大戟醇-20-脫氧-20-氟代-3，5-二苯甲酸酯、巨大戟醇-20-苯基氨基甲酸酯、巨大戟醇-20-苯甲酸酯、巨大戟醇-3-苯甲酸酯-20-苯基氨基甲酸酯。(參見，Vigone等人，Eur.J.Gynaecol.Oncol.，2005，26(5)：526-530)。Vigone等人對巨大戟醇衍生物對乳腺癌細(xì)胞系T47D和MDA-MB-231的試驗(yàn)揭示巨大戟醇-20-苯甲酸酯展示以抑制細(xì)胞生長和涉及p53-介導(dǎo)的途徑的凋亡細(xì)胞死亡為特征的抗腫瘤活性。(同上)。此外，已知巨大戟醇的3-十六酰基天然產(chǎn)物衍生物是淋巴母細(xì)胞中最強(qiáng)勁的EB病毒(愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barrvirus))誘導(dǎo)物。(參見，Keller等人，Exp.Cell.Biol.，1982，50：121)。當(dāng)然，巨大戟醇不是唯一具有已知生物活性的萜類化合物。事實(shí)上很多(如果不是全部)萜類化合物具有有趣的和特異性的生物活性。(參見，例如，Dixon等人，“Scalable，DivergentSynthesisofMeroterenoidsvia‘Borono-sclareolide’，”J.Am.Chem.Soc.，134：8432-8435，2012；Foo等人，“Scalable，EnantioselectiveSynthesisofGermacrenesandRelatedSesquiterpenesInspiredbyTerpeneCyclasePhaseLogic，”Angew.Chem.Int.Ed.，51：11491-11495，2012；和Renata等人，“StrategicRedoxRelayEnablesAScalableSynthesisofOuabagenin，ABioactiveCardenolide，”Science，339：59-63，2013)。巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯(29)可從各種大戟屬物種分離，并且特別是從南歐大戟和Euphorbiadrummondii通過提取然后色譜來分離，如美國專利號7,449,492所述。(還參見，Sayed等人，Experienta，1980，36：1206-1207；和Hohmann等人，PlantaMed.，2000，66：291-294)。如之前在WO2012/010172中報(bào)道，提取17kg新鮮南歐大戟得到7g粗油，其隨后必須通過HPLC純化以生成純的巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯。由于難以去除共遷移的葉綠素，基本上限制了通過植物提取巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯的產(chǎn)率，因此該純化方法對大規(guī)模生產(chǎn)構(gòu)成困難。(參見，“Theskincancerchemotherapeuticagentingenol-3-angelate(PEP005)isasubstratefortheepidermalmultidrugtransporter(ABCB1)andtargetstumorvasculature，”Li等人，CancerRes.，2010，70(11)：4509-4519)。巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯還可通過使用酶促方法的半合成程序來合成，如PCT/EP2013/051431中所公開。針對該化合物的許多用途，困難仍然是在合成足夠量的巨大戟醇。另外，已知巨大戟醇衍生物在酸存在下降解(Appendino等人，“SynthesisofModifiedIngenolEsters，”Eur.J.Org.Chem.，1999，12：3413-3420)。本申請的目標(biāo)是提供新的和非常有效的方法來合成高度挑戰(zhàn)性的巨大戟醇結(jié)構(gòu)，以及沿所公開的合成途徑的各種有趣的且有利的中間體。發(fā)明概述現(xiàn)要公開用于從化合物(1)開始合成巨大戟醇(21)的可按比例縮放的方法：公開的方法提供巨大戟醇的獨(dú)特合成路線和沿巨大戟醇的合成途徑的中間體。這些合成路線也可用于進(jìn)一步將巨大戟醇轉(zhuǎn)化為巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯(貫穿本申請?zhí)娲乇环Q作巨大戟醇甲基丁烯酸酯，PEP005，29)。這些合成路線還可用于進(jìn)一步將巨大戟醇轉(zhuǎn)化為巨大戟醇3-(N-甲基-N-苯基-氨基甲酸酯)、巨大戟醇3-(N-(3-氟代苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)、巨大戟醇3-(3-乙基-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)、巨大戟醇3-(2，4-二甲基呋喃-3-甲酸酯)、巨大戟醇3-(3，5-二乙基異噁唑-4-甲酸酯)、巨大戟醇3-(2，4，5-三甲基呋喃-3-甲酸酯)、巨大戟醇3-(2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸酯)、巨大戟醇3-(3-甲基噻吩-2-甲酸酯)、巨大戟醇3-(二氫吲哚-1-甲酸酯)、巨大戟醇3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟醇3-(吡咯烷-1-甲酸酯)，如WO2012/083953所述。本公開方法的一個方面是能夠從起始材料23合成巨大戟醇(21)。式23的起始材料可以呈如下所描繪的2R差向異構(gòu)體或2S差向異構(gòu)體(30)存在：本文所述的合成程序可從步驟4中這兩種差向異構(gòu)體23或30任一者開始，如下文進(jìn)一步詳述。在本發(fā)明的方法中，合成巨大戟醇中的中間體可以是任何一個或多個選自以下的中間體：式4化合物、式33化合物、式34化合物、式35化合物、式37化合物和式38化合物，其中P1和P2各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)，并且R是二醇保護(hù)基團(tuán)：在本發(fā)明方法的一個實(shí)施方案中，使化合物33轉(zhuǎn)化為化合物34由銠(I)催化劑催化，所述催化劑可以為例如二羰基氯化銠(I)二聚體([RhCl(CO)2]2)、[RhCl(COD)]2、[RhCl(dppp)]2或[Rh(dppp)2]Cl。在該實(shí)施方案中，使式33化合物與銠(I)催化劑在140℃或高于140℃的溫度下在高沸點(diǎn)溶劑中一起孵育。高沸點(diǎn)溶劑可任選地為芳族溶劑，諸如例如二甲苯、甲苯、均三甲苯、二氯苯或其它溶劑諸如二丁醚(參見圖1)。在本發(fā)明方法的另一個實(shí)施方案中，在-78℃或更低的溫度下通過頻哪醇重排使式37化合物轉(zhuǎn)化為式38化合物。在該實(shí)施方案中，可以在-78℃加入碳酸氫鹽或其它類似中和劑以使反應(yīng)淬滅。可使式37化合物溶解于諸如二氯甲烷的溶劑中。使式38化合物(化合物37的頻哪醇重排產(chǎn)物)在中性溶液中升溫至室溫以避免暴露于酸。在該實(shí)施方案中，試劑三氟化硼乙醚可加至化合物37以形成產(chǎn)物化合物38?？蓪⒃噭┤鹨颐岩?0.0當(dāng)量或近似當(dāng)量的量加至化合物37中。在另一個實(shí)施方案中，合成巨大戟醇的方法可如方案1所描繪進(jìn)行(圖1)。在此方法中，使化合物1轉(zhuǎn)化為化合物4：在該實(shí)施方案中，使化合物1轉(zhuǎn)化為化合物4可通過任何一個或多個中間體2和/或3進(jìn)行：在該實(shí)施方案中，通過化合物1的氯化使化合物1轉(zhuǎn)化為化合物2，然后通過化合物2的臭氧分解或用于氧化裂解的其它方法(像雷米厄-約翰遜反應(yīng)(Lemieux-Johnsonreaction))使化合物2轉(zhuǎn)化為化合物3。最后，通過化合物3的還原烷基化使化合物3轉(zhuǎn)化為化合物4。在一個實(shí)施方案中，通過使用對映異構(gòu)純1開始1至4的轉(zhuǎn)化可任選地產(chǎn)生對映異構(gòu)純4。對映異構(gòu)純1可商購獲得?；衔?可在-78℃或更低的溫度下被還原，然后在-45℃或更低的溫度下進(jìn)行烷基化，以產(chǎn)生化合物4。還原步驟可涉及例如使化合物3在萘鋰或二叔丁基二苯基鋰溶液中孵育以形成還原的化合物，然后用碘甲烷進(jìn)行烷基化，但可用技術(shù)人員已知的其它還原劑和烷基化劑取代。通常，合成巨大戟醇可通過方案1和/或2(分別地圖1和2)，或諸如在方案4和5(分別地圖4和5)中提供的其變化形式來進(jìn)行。例如，在方案2中，方案1的若干步驟已使用套疊試劑(telescopingreagent)縮簡成單鍋反應(yīng)，即首先加入一組試劑并使反應(yīng)繼續(xù)完成，然后向同一鍋中加入第二組試劑，不經(jīng)進(jìn)一步純化或另外地操作在加入第一和第二組試劑之間的反應(yīng)。可采用方案2的所有合并步驟、一些合并步驟或不采用合并步驟，這取決于所需的實(shí)施方案。在一個實(shí)施方案中，由本文公開的方法合成的巨大戟醇可進(jìn)一步修飾以產(chǎn)生巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯(參見，例如，WO2012/010172)。其它實(shí)施方案包括對應(yīng)于沿本發(fā)明合成路線的有利中間體的具體化合物，如方案1和2所述。例如，中間體4、34、35和38。還預(yù)期作為本發(fā)明合成方法的實(shí)施方案和中間體的是可為技術(shù)人員所知的等效物。例如，在許多反應(yīng)中，指示或提出特定組試劑和條件，但技術(shù)人員將了解其它等效試劑可取代以實(shí)現(xiàn)類似結(jié)果，或許具有不同產(chǎn)率。附圖簡述附圖(其并入并形成本說明書的一部分)說明本發(fā)明的實(shí)施方案并且與說明書一起用于解釋本發(fā)明：圖1描繪方案1，全合成巨大戟醇的實(shí)施方案。該方案在下面實(shí)驗(yàn)部分的實(shí)施例1-21中進(jìn)一步詳細(xì)公開。圖2描繪方案2，比方案1描繪的更短的全合成巨大戟醇的實(shí)施方案。該路線在實(shí)驗(yàn)部分的實(shí)施例22-28中進(jìn)一步表征。圖3描繪方案3，從起始材料1合成4。該路線在實(shí)驗(yàn)部分的實(shí)施例1-3中進(jìn)一步表征。圖4描繪方案4，從10合成26的替代路線。該路線在實(shí)驗(yàn)部分的實(shí)施例29-30中進(jìn)一步表征。圖5描繪方案5，從14合成21的替代路線。該路線在實(shí)驗(yàn)部分的實(shí)施例31-32中進(jìn)一步表征發(fā)明詳述盡管文獻(xiàn)中提供了全合成巨大戟醇的報(bào)道，但本發(fā)明提供迄今為止未利用的有效合成路線，該路線節(jié)省時(shí)間和資源，是可按比例縮放的，并提供其它優(yōu)點(diǎn)，如下面進(jìn)一步詳細(xì)提供。合成策略開始于環(huán)狀單萜1(常稱為蒈烯、δ-3-蒈烯、蒈烯(isodiprene)、δ-蒈烯，(+)-3-蒈烯、蒈-3-烯(car-3-ene)、3-香芹烯、3，7，7-三甲基二環(huán)[4.1.0]庚-3-烯，CAS13466-78-9)的簡單起始材料，其相對便宜且可呈對映異構(gòu)純形式商購獲得(SIGMAALDRICH，St.Louis，MO，US)。目前公開的巨大戟醇合成路線包括多至二十個步驟，如方案1所描繪(圖1)。然而，此合成路線可替代地減少至少至20、19、18、17、16、15、14、13、12、11或甚至10個步驟或更少。更短的合成路線的實(shí)施方案描繪于方案2(圖2)，其中合成路線縮短到14個步驟，或化學(xué)反應(yīng)。即，方案2公開通過合并某些步驟以在合成過程實(shí)現(xiàn)效率而比方案1更短的巨大戟醇合成路線。然而，方案2不旨在描繪可能合成21的最短路線。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以能夠通過使用替代試劑和/或保護(hù)基團(tuán)等進(jìn)一步縮簡方案2中描繪的一些反應(yīng)。當(dāng)采用或預(yù)期更大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)這些效率可以是有利的。大規(guī)模合成可需要進(jìn)一步的修改、獨(dú)特的條件和其它無法預(yù)料和無法預(yù)知的改變以通過本發(fā)明公開的方法和通過本發(fā)明公開的中間體成功實(shí)現(xiàn)巨大戟醇的更大規(guī)模生產(chǎn)。方案2提供通過在單鍋中步驟的各種組合的性能從起始材料1和23合成巨大戟醇的較短路線。即，可向中間體中首先加入一組試劑并使得反應(yīng)進(jìn)行至完成至下一個中間體，然后向同一鍋中加入第二組試劑，不經(jīng)進(jìn)一步純化或另外地操作在加入第一和第二組試劑之間的反應(yīng)或中間體?？刹捎梅桨?、方案4和/或方案5的所有合并步驟、一些合并步驟或不采用合并步驟，這取決于所需的結(jié)果。此外，合成路線的另外的縮短是可能的，如下所示。如可為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知在合成路線中可實(shí)現(xiàn)其它效率。在整個描述中，提供各種試劑用于合成途徑中的每一步驟。然而，如為合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所知，替代的可商購獲得的試劑常已知并且通常在整個方案中并且更具體地說是在清楚描述的步驟中是可取代的。目前公開的方案成功公開某些過程步驟和條件。然而，在整個途徑的各步驟中使用已知等效試劑和/或方法學(xué)的進(jìn)一步優(yōu)化旨在由本描述所涵蓋并且通常為技術(shù)人員所知。合成步驟1至4涉及使1轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)4(參見圖3，方案3)。通過從對映異構(gòu)純1開始可獲得對映異構(gòu)純4?；衔?對應(yīng)于蒈烯，一種二環(huán)單萜。蒈烯也稱為δ3-蒈烯或3，7，7-三甲基二環(huán)[4.1.0]庚-3-烯，并且可作為可從天然來源分離的99％純(1S，6R)對映異構(gòu)體，(+)-3-蒈烯(CAS498-15-7)而獲得。此外，90％化學(xué)純(+)-3-蒈烯-其仍為對映異構(gòu)純-可用于代替更昂貴的99％化學(xué)純材料。本申請另外公開呈同分異構(gòu)純形式的4的方便和有效合成。該化合物為本領(lǐng)域非常需要的并且可用于其它目的，即作為用于獲得合成其它大分子的其它合成程序的起始材料。定義所有術(shù)語皆旨在被理解為它們將被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣。術(shù)語“羥基保護(hù)基團(tuán)”或“保護(hù)基團(tuán)(protectivegroup)”或“保護(hù)基團(tuán)(protectinggroup)”(本文在一些情況下表示為“P1”、“P2”和/或“P3”)旨在包括形成對預(yù)計(jì)的反應(yīng)穩(wěn)定的羥基衍生物的任何基團(tuán)，其中所述羥基保護(hù)基團(tuán)隨后任選地可被選擇性地去除。所述羥基衍生物可通過羥基保護(hù)劑與羥基的選擇性反應(yīng)獲得。術(shù)語“羥基保護(hù)基團(tuán)(hydroxylprotectinggroup)”旨在具有與術(shù)語“羥基保護(hù)基團(tuán)(hydroxylprotectivegroup)”相同的含義。同樣，術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)(protectinggroup)”旨在具有與術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)(protectivegroup)”相同的含義。醚衍生物，諸如烯丙基醚、異戊二烯基醚、對甲氧基芐基醚、三苯基甲基醚、2-三甲基甲硅烷基乙基醚、叔丁基醚、肉桂基醚、炔丙基醚、對甲氧基苯基醚、芐基醚、3，4-二甲氧基芐基醚、2，6-二甲氧基芐基醚、鄰硝基芐基醚、對硝基芐基醚、4-(三甲基甲硅烷基甲基)-芐基醚、2-萘基甲基醚、二苯基甲基醚、(4-甲氧基苯基)-苯基甲基醚、(4-苯基-苯基)-苯基甲基醚、對，對′-二硝基二苯甲基醚、5-二苯并環(huán)庚基醚、三(4-叔丁基苯基)甲基醚、(α-萘基)-二苯基甲基醚、對甲氧基苯基二苯基甲基醚、二(對甲氧基苯基)苯基甲基醚、三(對甲氧基苯基)甲基醚或9-(9-苯基)呫噸基醚是羥基保護(hù)基團(tuán)的非限制性實(shí)例。醚衍生的羥基保護(hù)基團(tuán)還包括但不限于，烷氧基烷基醚(縮醛和縮酮)諸如1-乙氧基乙基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、[(3，4-二甲氧基芐基)氧基]甲基醚、鄰甲氧基苯酚甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、四氫呋喃基醚、甲氧基甲基醚芐基氧基甲基醚、對甲氧基芐基氧基甲基醚、對硝基芐基氧基甲基醚、鄰硝基芐基氧基甲基醚、(4-甲氧基苯氧基)甲基醚、叔丁氧基甲基醚、4-戊烯基氧基甲基醚、甲硅烷氧基甲基醚、1-甲氧基環(huán)己基醚、4-甲氧基四氫吡喃基醚、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4基醚、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4基醚、1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-4基醚或1-甲基-1-芐基氧基乙基醚。醚衍生的羥基保護(hù)基團(tuán)還包括但不限于，硫縮醛和硫縮酮，諸如四氫噻喃基醚、4-甲氧基四氫噻喃基醚、四氫噻吩基醚或1，3-苯并二硫戊環(huán)-2基醚。羥基保護(hù)基團(tuán)還包括但不限于，甲硅烷基醚衍生物，諸如三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、三異丙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、二甲基異丙基甲硅烷基醚、二乙基異丙基甲硅烷基醚、二苯基甲基甲硅烷基醚、三苯基甲硅烷基醚、二甲基叔己基甲硅烷基醚、2-降冰片基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基醚、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基醚、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基醚或叔丁氧基二苯基甲硅烷基醚。羥基保護(hù)基團(tuán)還包括但不限于，羥基酯，諸如乙酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、苯氧基乙酸酯、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊烯酸酯、4-氧代戊酸酯、特戊酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、當(dāng)歸酸酯、苯甲酸酯或?qū)Ρ交郊姿狨?。羥基保護(hù)基團(tuán)還包括但不限于，羥基碳酸酯，諸如碳酸甲氧基甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸2，2，2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、碳酸乙烯基酯、碳酸烯丙基酯或碳酸對硝基苯基酯。羥基保護(hù)基團(tuán)還包括羥基的次磺酸酯(sulfenate)諸如2，4-二硝基苯基次磺酸酯。二羥基保護(hù)基團(tuán)，本文有時(shí)指示為可變基團(tuán)“R”，是形成對預(yù)計(jì)的反應(yīng)穩(wěn)定的二醇衍生物的任何基團(tuán)，其中所述二羥基保護(hù)基團(tuán)隨后任選地可被選擇性去除。所述二羥基衍生物可通過二羥基保護(hù)劑與二醇的選擇性反應(yīng)獲得?？s酮衍生物，諸如亞異丙基縮酮(縮丙酮)、亞環(huán)戊基縮酮、亞環(huán)己基縮酮、亞環(huán)庚基縮酮、二苯甲酮縮酮、1-叔丁基亞乙基縮酮或1-苯基亞乙基縮酮、3-亞戊基縮酮、2，4-二甲基-3-亞戊基縮酮、2，6-二甲基-4-亞庚基縮酮、3，3-二甲基-2-亞丁基縮酮；和縮醛衍生物諸如芐亞甲基縮醛、2，4-二甲氧基芐亞甲基縮醛、4-硝基芐亞甲基縮醛、2，4，6-三甲基芐亞甲基縮醛、2，2-二甲基-1-亞丙基縮醛、亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、對甲氧基芐亞甲基縮醛、叔丁基亞甲基縮醛、3-(芐基氧基)亞丙基縮醛、丙烯醛縮醛、2-硝基芐亞甲基縮醛、均三甲苯縮醛或2-萘甲醛縮醛是二羥基保護(hù)基團(tuán)的非限制性實(shí)例。其它二羥基保護(hù)基團(tuán)包括但不限于，環(huán)狀原酸酯或原酸酯，諸如甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、2-氧雜環(huán)亞戊基原酸酯或異丙氧基亞甲基縮醛。其它二羥基保護(hù)基團(tuán)包括但不限于，雙縮醛衍生物諸如丁烷2，3-雙縮醛或環(huán)己烷-1，2-二縮醛，或二螺縮酮諸如八氫-[2，2′]-聯(lián)吡喃基縮酮。其它二羥基保護(hù)基團(tuán)包括但不限于，甲硅烷基衍生物諸如二-叔丁基甲硅亞烷基、二烷基甲硅亞烷基、1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞硅氧烷基)、1，1，3，3-四-叔丁氧基二亞硅氧烷基、亞甲基-雙-(二異丙基亞硅氧烷基，或1，1，4，4-四苯基-1，4-二亞甲硅烷基衍生物。二羥基保護(hù)基團(tuán)還包括但不限于，環(huán)狀碳酸酯。其它二羥基保護(hù)基團(tuán)包括但不限于，環(huán)狀硼酸酯諸如硼酸苯基酯、硼酸甲酯或硼酸乙酯。羥基保護(hù)基團(tuán)和二羥基保護(hù)基團(tuán)還包括但不限于，固相負(fù)載的保護(hù)基團(tuán)。用于引入固相負(fù)載的保護(hù)基團(tuán)的固相負(fù)載試劑可包括(例如)用于引入固相負(fù)載的三苯甲基保護(hù)基團(tuán)的聚合物結(jié)合的2-氯三苯甲基氯化物、或用于制備固相負(fù)載的縮酮-保護(hù)基團(tuán)的乙酰基聚苯乙烯樹脂或基于4-(4-羥基苯基)丁-2-酮的樹脂。術(shù)語“炔烴保護(hù)基團(tuán)(alkyneprotectinggroup)”或“炔烴保護(hù)基團(tuán)(alkyneprotectivegroup)”(本文在一些情況下表示為“Q”)旨在包括形成對預(yù)計(jì)的反應(yīng)穩(wěn)定的炔烴基團(tuán)衍生物的任何基團(tuán)，其中所述炔烴保護(hù)基團(tuán)隨后任選地可被選擇性去除。所述炔烴衍生物可通過炔烴保護(hù)劑與炔烴基團(tuán)的選擇性反應(yīng)獲得。此類炔烴保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，三烷基甲硅烷基諸如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。本發(fā)明范圍包括的羥基保護(hù)基團(tuán)、二羥基保護(hù)基團(tuán)和炔烴保護(hù)基團(tuán)的非限制性實(shí)例可見于，例如，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，”第4版.P.G.M.Wuts；T.W.Greene，JohnWiley，2007，第16-366頁，和P.J.Kocienski，“ProtectingGroups，”第3版.G.Thieme，2003，所述文章出于所有目的在此通過引用整體并入。用于引入保護(hù)基團(tuán)的試劑通?？蓮木?xì)化學(xué)品的標(biāo)準(zhǔn)供應(yīng)商，諸如FLUKA、SIGMA-ALDRICH和例如BOEHRINGER-INGELHEIM、MERCK和BASF處商購獲得。“羥基活化基團(tuán)”(有時(shí)本文指示為可變基團(tuán)“L”)意指本領(lǐng)域已知增加羥基部分的反應(yīng)性的不穩(wěn)定的化學(xué)部分，并且其活化羥基以致它在合成程序期間諸如在取代或消除反應(yīng)中去除。許多羥基保護(hù)基團(tuán)也是羥基活化基團(tuán)。羥基活化基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，例如，甲磺酸酯基(甲磺?；?、甲苯磺酸酯基(對甲苯磺?；?、三氟甲磺酸酯基(三氟甲磺?；?，Tf)、九氟丁磺酰基(nonflyl)(九氟丁烷磺?；?、對硝基苯甲酸酯基(諸如3-硝基苯磺?；?、膦酸酯基等。羥基活化基團(tuán)還可包括但不限于，三苯基膦和磺酸烷基酯或磺酸芳基酯。用于引入羥基活化基團(tuán)的試劑包括但不限于，甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯和三氟乙酰氯。如本文所用術(shù)語“活化羥基”是指用羥基活化基團(tuán)活化的羥基，如上所定義，包括例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、對硝基苯甲酸酯基和膦酸酯基。如本文所用術(shù)語“單鍋”方法表示在一系列合成反應(yīng)中不需要分離和純化(甚至部分純化)通過發(fā)生在反應(yīng)容器中的每一化學(xué)反應(yīng)步驟獲得的中間體，直到在順序結(jié)束時(shí)合成產(chǎn)物。即，“單鍋”意指反應(yīng)在單個反應(yīng)容器中進(jìn)行而不需要將中間體轉(zhuǎn)移至第二反應(yīng)容器中或另外地純化或分離反應(yīng)物和/或產(chǎn)物?！耙诲仭狈磻?yīng)提高化學(xué)合成的效率，因?yàn)樵趩五佒?或反應(yīng)容器中)通過加入套疊試劑使反應(yīng)物經(jīng)受連續(xù)的化學(xué)反應(yīng)。盡管如此，應(yīng)理解如果需要，在順序合成反應(yīng)中的每種中間體產(chǎn)物可任選地被分離和純化，并因此用于其它目的。術(shù)語“單鍋，，指示它可在容器中通過多個步驟進(jìn)行，但并不指示優(yōu)選的方法是在單個容器中作為半間歇方法。術(shù)語“套疊反應(yīng)”當(dāng)本文使用時(shí)指示別處經(jīng)常替代地稱作套疊合成的方法學(xué)或過程，由此向反應(yīng)容器中首先加入一組試劑并使反應(yīng)繼續(xù)完成或幾乎完成，然后向同一反應(yīng)容器(或“鍋”)中加入第二組試劑，而不進(jìn)一步純化中間體產(chǎn)物或另外地操作加入第一和第二組試劑之間的反應(yīng)。例如，可將步驟1試劑加至一個反應(yīng)容器中并使反應(yīng)進(jìn)行至完成或幾乎完成。代替處理該中間體產(chǎn)物，然后加入步驟2的下一組試劑并再次使反應(yīng)進(jìn)行至完成。此類套疊合成或套疊反應(yīng)，還可更普遍地稱作“單鍋”或“一鍋”反應(yīng)。此類反應(yīng)傳統(tǒng)上最受化學(xué)家的青睞因?yàn)樗鼈冇行У乇苊饪赡苈L的純化過程的需要，其可需要用于分離在每一反應(yīng)步驟之間的中間體?；衔锞薮箨?3-當(dāng)歸酸酯在整個本申請中，并且可在本領(lǐng)域中在各種文獻(xiàn)出版物中，可替代地被稱作巨大戟醇甲基丁烯酸酯、PEP005、29和CAS75567-37-2?；衔锞薮箨荚谡麄€本申請中，并且可在本領(lǐng)域中在各種文獻(xiàn)出版物中，可替代地被稱作CAS30220-46-3、C20H28O5、21、(1aR，2S，5R，5aR，6S，8aS，9R，10aR)-1a，2，5，5a，6，9，10，10a-八氫-5，5a，6-三羥基-4-(羥基甲基)-1，1，7，9-四甲基-1H-2，8a-橋亞甲基環(huán)戊[a]環(huán)丙-[e]環(huán)癸-11-酮。用于本申請的術(shù)語“芳族”意指具有共軛的π電子系統(tǒng)的至少一個環(huán)的芳族基團(tuán)，即，具有4n+2個離域電子的芳族碳分子，根據(jù)Hückel法則，并且包括碳環(huán)芳基(例如，苯基)和雜環(huán)芳基(例如，吡啶)二者。該術(shù)語包括單環(huán)或稠環(huán)多環(huán)，即，共享鄰近碳原子對、基團(tuán)的環(huán)。術(shù)語“芳族”當(dāng)用于如本公開所用“芳族溶劑”的上下文時(shí)意指任何已知的和/或可商購獲得的芳族溶劑，諸如但不限于，甲苯、苯、二甲苯、任何Kesols、和/或GaroSOL、和其衍生物和混合物。術(shù)語“烷基”自身或作為另一個取代基的部分意指(除非另外指出)直鏈或支鏈、或環(huán)狀烴基團(tuán)、或其組合，其可完全飽和、單-或多不飽和，并且可包括二價(jià)和多價(jià)基團(tuán)，其具有指定的碳原子數(shù)，即C1-C10意指鏈中一至十個碳原子。飽和烴基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和同分異構(gòu)體等的基團(tuán)。不飽和烷基是具有一個或多個雙鍵或三鍵的烷基。不飽和烷基的實(shí)例包括但不限于，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、和更高級的同系物和同分異構(gòu)體。術(shù)語“烷基”(除非另外提到)還意在包括以下更詳細(xì)定義的那些烷基衍生物，諸如“雜烷基”。術(shù)語“亞烷基”自身或作為另一個取代基的部分意指衍生自烷烴的二價(jià)基團(tuán)，如所例示但不限于，--CH2CH2CH2CH2--，并且還包括如下描述為“雜亞烷基”的那些基團(tuán)。通常，烷基(或亞烷基)將具有1至24個碳原子，其中具有10個或更少碳原子的那些基團(tuán)在本發(fā)明中是優(yōu)選的?！暗图壨榛被颉暗图墎喭榛笔禽^短的鏈烷基或亞烷基，通常具有八個或更少碳原子。術(shù)語“炔基”意圖指示包含1-3個C-C三鍵和2-10個碳原子，通常包含2-6個碳原子，特別是2-4個碳原子，諸如2-3個碳原子的烴基團(tuán)，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。術(shù)語“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷基硫基”(或硫基烷氧基)以其常規(guī)含義使用，并且是指分別通過氧原子、氨基、或硫原子連接到分子其余部分的那些烷基。術(shù)語“雜烷基”自身或與另一個術(shù)語組合，意指(除非另外指出)穩(wěn)定的直鏈或支鏈、或環(huán)狀烴基團(tuán)、或其組合，由所述數(shù)目的碳原子和至少一個選自O(shè)、N、Si和S的雜原子組成，并且其中氮和硫原子可任選地被氧化并且氮雜原子可任選地被季銨化。雜原子O、N和S和Si可置于雜烷基的任何內(nèi)部位置或在烷基連接到分子其余部分的位置處。實(shí)例包括但不限于，-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH2、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CHCH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CHN-OCH3，和-CHCH-N(CH3)-CH3。多達(dá)兩個雜原子可以是連續(xù)的，諸如例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。類似地，術(shù)語“雜亞烷基”自身或作為另一個取代基的部分意指衍生自雜烷基的二價(jià)基團(tuán)，如所例示但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對于雜亞烷基，雜原子也可占據(jù)一個或兩個鏈末端，例如，亞烷基氧基、亞烷基二氧基、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等。另外，對于亞烷基和雜亞烷基連接基團(tuán)，未通過連接基團(tuán)化學(xué)式的手寫方向來暗示連接基團(tuán)的定向。例如，式-C(O)2R′-表示-C(O)2R′-和-R′C(O)2-二者。術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”自身或與其它術(shù)語組合，分別表示(除非另外指出)“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀形式。此外，對于雜環(huán)烷基，雜原子可占據(jù)雜環(huán)連接到分子其余部分的位置處。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于，環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于，1-(1，2，5，6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。術(shù)語“鹵代”或“鹵素”自身或作為另一個取代基的部分，意指(除非另外指出)氟、氯、溴或碘原子。此外，術(shù)語諸如“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術(shù)語“鹵代(C1-C4)烷基”意在包括但不限于，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。術(shù)語“芳基”意指(除非另外指出)可以是單環(huán)或多環(huán)(優(yōu)選1至5個環(huán))的多不飽和、芳族取代基，其稠合一起或共價(jià)連接。術(shù)語“雜芳基”是指含有一至四個選自N、O和S的雜原子的芳基(或環(huán))，其中氮和硫原子任選地被氧化，并且氮原子任選地被季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其余部分。芳基和雜芳基的非限制性實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、四唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基和6-喹啉基。用于每個上述芳基和雜芳基環(huán)系統(tǒng)的取代基選自如下所述可接受的取代基。為簡潔起見，術(shù)語“芳基”當(dāng)與其它術(shù)語組合使用時(shí)(例如，芳基氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)，包括如上所定義的芳基和雜芳基環(huán)二者。因此，術(shù)語“芳基烷基”意在包括其中芳基連接到烷基的那些基團(tuán)，例如，芐基、苯乙基、吡啶基甲基等，包括其中碳原子(例如，亞甲基)已被(例如)氧原子替代的那些烷基，例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等。每個上述術(shù)語，例如，“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”意在包括指示的基團(tuán)的取代和未取代兩種形式。用于每種類型基團(tuán)的優(yōu)選取代基在下面提供。用于烷基和雜烷基基團(tuán)的取代基，包括經(jīng)常稱作亞烷基、烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團(tuán)，一般稱作“烷基取代基”，并且它們可以是選自但不限于以下的一個或多個各種基團(tuán)：--OR′、＝O、＝NR′、＝N--OR′、--NR′R″、--SR′、-鹵素、--SiR′R″R″′、--OC(O)R′、--C(O)R′、--CO2R′、--CONR′R″、--OC(O)NR′R″、--NR″C(O)R′、--NR′--C(O)NR″R″′、--NR″C(O)2R′、--NR--C(NR′R″R″′)＝NR″″、--NR--C(NR′R″)＝NR″′、--S(O)R′、--S(O)2R′、--S(O)2NR′R″、--NRSO2R′、--CN和--NO2，其數(shù)目自零至(2M′+1)的范圍，其中M′是此類基團(tuán)中的碳原子總數(shù)。R′、R″、R″′和R″″各自優(yōu)選獨(dú)立地是指氫、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1-3個鹵素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫基烷氧基、或芳基烷基。當(dāng)本發(fā)明的化合物包括一個以上R基團(tuán)時(shí)，例如，每個R基團(tuán)獨(dú)立選擇，如同當(dāng)存在一個以上R′、R″、R′″和R″″基團(tuán)時(shí)，每個這些基團(tuán)獨(dú)立選擇一樣。當(dāng)R′和R″連接到同一氮原子時(shí)，它們可與氮原子結(jié)合以形成5-、6-或7-元環(huán)。例如，--NR′R″意在包括但不限于，1-吡咯烷基和4-嗎啉基。從取代基的上述討論中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解術(shù)語“烷基”意在包括包含結(jié)合至除了氫基團(tuán)以外的基團(tuán)的碳原子的基團(tuán)，諸如鹵代烷基，例如，--CF3和--CH2CF3)和?；?，例如，--C(O)CH3、--C(O)CF3、--C(O)CH2OCH3等)。與針對烷基基團(tuán)描述的取代基類似，用于芳基和雜芳基的取代基一般稱作“芳基取代基”。取代基選自例如：鹵素、--OR′、＝O、＝NR′、＝N--OR′、--NR′R″、--SR′、-鹵素、--SiR′R″R′″、--OC(O)R′、--C(O)R′、--CO2R′、--CONR′R″、--OC(O)NR′R″、--NR″C(O)R′、--NR′--C(O)NR″R′″、--NR″C(O)2R′、--NR--C(NR′R″R″″)＝NR′″、--NR--C(NR′R″)＝NR′″、--S(O)R′、--S(O)2R′、--S(O)2NR′R″、--NRSO2R′、--CN和--NO2、--R′、--N3、--CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、和氟(C1-C4)烷基，數(shù)目從零至芳族環(huán)系統(tǒng)上開放化合價(jià)的總數(shù)的范圍；并且其中R′、R″、R′″和R″″優(yōu)選地獨(dú)立選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。當(dāng)本發(fā)明的化合物包括一個以上R基團(tuán)時(shí)，例如，每個R基團(tuán)獨(dú)立選擇，如同當(dāng)存在一個以上R′、R″、R′″和R″″基團(tuán)時(shí)，每個這些基團(tuán)獨(dú)立選擇一樣。在以下方案中，符號X表示如上所述的″R″。術(shù)語‘催化量’旨在指示相對于待轉(zhuǎn)化的反應(yīng)物的小于化學(xué)計(jì)量量的催化劑的量。在烯烴的二羥基化中催化量的四氧化鋨因此旨在指示以摩爾表示的四氧化鋨的量，其小于待二羥基化的以摩爾表示的烯烴的量。催化量的四氧化鋨相對于待二羥基化的烯烴-衍生物為例如0.5-20、1-10、2-7、3-5或5摩爾百分比。術(shù)語‘有效的緩沖范圍’旨在指示pH范圍，其中緩沖液有效地中和加入的酸和堿，同時(shí)維持相對恒定的pH。申請人意識到有許多慣例和系統(tǒng)，由此有機(jī)化合物可被命名和另外地描述，包括常用名稱以及系統(tǒng)，諸如IUPAC系統(tǒng)。不希望受此類系統(tǒng)或名稱束縛，申請人在下文提供一組用于本文公開的每個中間體的可能的化學(xué)名稱。這些名稱不旨在以任何方式限制，并且在其中下面提供的名稱和本文描繪的結(jié)構(gòu)之間發(fā)生疑問或矛盾的所有情況下，結(jié)構(gòu)具有優(yōu)先權(quán)并且總是旨在傳達(dá)申請人的意圖。1：(1S，6R)-3，7，7-三甲基二環(huán)[4.1.0]庚-3-烯2：(1R，3R，6S)-3-氯-7，7-二甲基-4-亞甲基二環(huán)[4.1.0]庚烷3：(1S，4R，6R)-4-氯-7，7-二甲基二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮4：(1S，4R，6R)-4，7，7-三甲基二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮5：(1R，2R，4R，6R)-2-((1R，2R)-1-羥基-2-甲基-戊-3，4-二烯-1-基)-4，7，7-三甲基二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮6：(1R，2R，3R，4R，6R)-2-((1R，2R)-1-羥基-2-甲基-戊-3，4-二烯-1-基)-4，7，7-三甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-醇7：(1R，2R，3R，4R，6R)-3-乙炔基-2-((1R，2R)-1-羥基-2-甲基-戊-3，4-二烯-1-基)-4，7，7-三甲基二環(huán)[4.1.0]庚-3-醇8：(1R，2R，3R，4R，6R)-2-((1R，2R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-戊-3，4-二烯-1-基)-3-乙炔基-4，7，7-三甲基二環(huán)[4.1.0]庚-3-醇9：叔丁基(((1R，2R)-1-((1R，2R，3R，4R，6R)-3-乙炔基-4，7，7-三甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)二環(huán)[4.1.0]庚-2-基)-2-甲基-戊-3，4-二烯-1-基)氧基)二甲基硅烷10：(1aR，1bR，2R，3R，7bR，8R，9aR)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1，1，3，8-四甲基-7b-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1，1a，1b，2，3，5，7b，8，9，9a-十氫-6H-環(huán)丙[3，4]苯并[1，2-e]薁-6-酮11：(1aR，1bR，2R，3R，6S，7bR，8R，9aR)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1，1，3，6，8-五甲基-7b-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1a，1b，2，3，5，6，7b，8，9，9a-十氫-1H-環(huán)丙[3，4]苯并[1，2-e]薁-6-醇12：(1aR，16R，2R，3R，4R，4aS，6S，7bR，8R，9aR)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1，1，3，6，8-戊-甲基-7b-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1，1a，1b，2，3，4，5，6，7b，8，9，9a-十二氫-4aH-環(huán)丙[3，4]苯并[1，2-e]薁-4，4a，6-三醇13：(2S，3aS，6aR，7R，8R，8aR，8bR，9aR，11R，11aR)-8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羥基-2，7，9，9，11-五甲基-11a-((三甲基甲硅烷基)氧基)-2，3，6a，7，8，8a，8b，9，9a，10，11，11a-十二氫-環(huán)丙[5′，6′]苯并[1′，2′：7，8]薁并[3a，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-酮14：(3aS，6aR，7R，8R，9R，9aR，10aR，12R，12aS)-8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2，7，10，10，12-五甲基-6a，7，9，9a，10，10a，11，12-八氫-3H，8H-9，12a-橋亞甲基環(huán)戊[1，10]環(huán)丙[6，7]環(huán)癸[1，2-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5，13-二酮15：(3S，3aR，6aR，7R，8R，9R，9aR，10aR，12R，12aS)-8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羥基-2，7，10，10，12-五甲基-6a，7，9，9a，10，10a，11，12-八氫-3H，8H-9，12a-橋亞甲基環(huán)戊[1，10]環(huán)丙[6，7]環(huán)癸[1，2-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5，13-二酮16：(3S，3aS，6aR，7R，8R，9R，9aR，10aR，12R，12aS)-乙酸8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2，7，10，10，12-五甲基-5，13-二氧代-6a，7，9，9a，10，10a，11，12-八氫-3H，8H-9，12a-橋亞甲基環(huán)戊[1，10]環(huán)丙[6，7]環(huán)癸[1，2-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-3-基酯17：(3S，3aS，6aR，7S，8R，9R，9aR，10aR，12R，12aS)-乙酸8-羥基-2，7，10，10，12-五甲基-5，13-二氧代-6a，7，9，9a，10，10a，11，12-八氫-3H，8H-9，12a-橋亞甲基環(huán)戊[1，10]環(huán)丙[6，7]環(huán)癸[1，2-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-3-基酯18：(3S，3aS，6aR，7R，8R，9R，9aR，10aR，12R，12aS)-乙酸2，7，10，10，12-五甲基-5，13-二氧代-8-(((三氟甲基)磺?；?氧基)-6a，7，9，9a，10，10a，11，12-八氫-3H，8H-9，12a-橋亞甲基環(huán)戊[1，10]環(huán)丙[6，7]環(huán)癸[1，2-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-3-基酯19：(3S，3aR，6aR，9S，9aR，10aR，12R，12aS)-乙酸2，7，10，10，12-五甲基-5，13-二氧代-6a，9，9a，10a，11，12-六氫-3H，10H-9，12a-橋亞甲基環(huán)戊[1，10]環(huán)丙[6，7]環(huán)癸[1，2-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-3-基酯20：(1aR，2S，5R，5aS，6S，8aS，9R，10aR)-5，5a，6-三羥基-1，1，4，7，9-五甲基-1a，2，5，5a，6，9，10，10a-八氫-1H-2，8a-橋亞甲基環(huán)戊[a]環(huán)丙[e][10]輪烯-11-酮21：(1aR，2S，5R，5aR，6S，8aS，9R，10aR)-5，5a，6-三羥基-4-(羥基甲基)-1，1，7，9-四-甲基-1a，2，5，5a，6，9，10，10a-八氫-1H-2，8a-橋亞甲基環(huán)戊[a]環(huán)丙[e][10]輪烯-11-酮22：(R)-2-甲基戊-3，4-二烯-1-醇23：(R)-2-甲基戊-3，4-二烯-1-醛24：(1aR，1bR，2R，3R，4R，4aS，7bR，8R，9aR)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4，4a-二羥基-1，1，3，8-四甲基-7b-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1，1a，1b，2，3，4，4a，5，7b，8，9，9a-十二氫-6H-環(huán)丙[3，4]苯并[1，2-e]薁-6-酮27：(3aS，6aR，7S，8R，9R，9aR，10aR，12R，12aS)-8-羥基-2，7，10，10，12-五甲基-6a，7，9，9a，10，10a，11，12-八氫-3H，8H-9，12a-橋亞甲基環(huán)戊[1，10]環(huán)丙[6，7]環(huán)癸[1，2-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5，13-二酮28：(3aS，6aR，9S，9aR，10aR，12R，12aS)-2，7，10，10，12-五甲基-6a，9，9a，10a，11，12-六氫-3H，10H-9，12a-橋亞甲基環(huán)戊[1，10]環(huán)丙[6，7]環(huán)癸[1，2-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5，13-二酮29：(1aR，2S，5R，5aS，6S，8aS，9R，10aR)-(Z)-2-甲基丁-2-烯酸5，5a-二羥基-4-(羥基甲基)-1，1，7，9-四甲基-11-氧代-1a，2，5，5a，6，9，10，10a-八氫-1H-2，8a-橋亞甲基環(huán)戊[a]環(huán)丙[e][10]輪烯-6-基酯縮寫整個本申請使用的縮寫具有下面提供的含義。下面提供的含義并非意圖具有限制性，而意圖還涵蓋本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的任何等效的常見或系統(tǒng)名稱。本領(lǐng)域技術(shù)人員通常了解的含義應(yīng)歸于未在下面列出的任何其它縮寫名稱。Ac：?；鵄c2O：醋酸酐、乙酸酐BF3：三氟化硼CDI：羰基二咪唑CeCl3：氯化鈰(III)、氯化鈰、三氯化鈰CH3CN：乙腈CO：一氧化碳DABCO：1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷DBB：二-叔丁基-聯(lián)苯DBU：1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、二氮雜二環(huán)十一碳烯DCM：二氯甲烷、CH2Cl2DMAP：二甲基氨基吡啶DMS：二甲基硫醚Et2O：二乙基醚、乙基醚、乙醚Et3N：三乙胺EtOAc：乙酸乙酯HF：氟化氫HMPA：六甲基磷酰胺IBX：2-碘氧基苯甲酸、O-碘代苯甲酸K2CO3：碳酸鉀KHMDS：六甲基磷酰胺鉀LDA：二異丙基氨基鋰、[(CH3)2CH]2NLiLiDBB：二-叔丁基-聯(lián)苯鋰LiHMDS：雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰LN：萘鋰MeI：碘甲烷MeLi：甲基鋰MeOH：甲醇NH4Cl：氯化銨NaHCO3：碳酸氫鈉NaHMDS：六甲基磷酰胺鈉((CH3)3Si)2NNaNa2SO3：亞硫酸鈉Na2SO4：硫酸鈉n-BuLi：正丁基鋰NCS：N-氯琥珀酰亞胺NMO：N-甲基嗎啉-N-氧化物O3：臭氧OsO4：四氧化鋨PhMe：甲苯、苯基甲基Py：吡啶[RhCl(CO)2]2：二羰基氯化銠(I)二聚體[RhCl(COD)]2：環(huán)辛二烯基氯化銠二聚體[RhCl(DPPP)2]Cl：雙[1，3-雙(二苯基膦)丙烷]氯化銠SeO2：二氧化硒SiO2：二氧化硅TBAF：四-正丁基氟化銨、(CH3CH2CH2CH2)4N+F-TBHP：叔丁基過氧化氫TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基醚、TBDMSTBSOTf：三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯、TBDMS三氟甲磺酸酯TES：三乙基甲硅烷基醚Tf：三氟甲磺酸酯(trifluoromethanesulfonate/triflate)Tf2O：三氟甲磺酸酐THF：四氫呋喃TIPS：三異丙基甲硅烷基醚TMANO：三甲胺-N-氧化物TMS：三甲基甲硅烷基乙炔TMSOTf：三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、TMS三氟甲磺酸酯此外，編號的化合物通常被稱為對應(yīng)于化合物編號的“式”，即例如編號的化合物1與式1、化合物1、或僅1相同并且可與之互換稱呼。合成方法通常，下面提供的方法反映在方案1的較長合成路線(圖1)和方案2的較短合成路線(圖2)中。然而，也在方案4和方案5中提供了對這兩條路線的略微修改，從而呈現(xiàn)其它合成路線選擇。方案1呈現(xiàn)本申請程序的具體實(shí)施方案，但如本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，各種替代組試劑可用于各步驟，如以下所示作為選擇。還預(yù)期終產(chǎn)物(巨大戟醇)可用于進(jìn)一步的合成步驟以形成如以上在文獻(xiàn)中報(bào)道和概括的其它衍生物，包括(例如)巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯(29)。合成方法的大小和規(guī)模將取決于所需終產(chǎn)物的量而變化。終產(chǎn)物的預(yù)期量包括但不限于，一個或多個微克、一個或毫克、一個或多個克和/或一個或多個千克的巨大戟醇。在本發(fā)明的方法中的重要中間體在下面強(qiáng)調(diào)。但應(yīng)理解其它中間體(除了強(qiáng)調(diào)的那些)也將在其它合成化學(xué)方案中具有有利用途，因?yàn)樗鼈兡軌蚩s短至其它終產(chǎn)物的各種合成路線。因此，據(jù)信本文公開的所有中間體都是獨(dú)特的、有利的且適用于不同用途。另外，盡管可以在下面步驟1開始合成巨大戟醇，并進(jìn)行至巨大戟醇的終產(chǎn)物，但還可需要簡單地實(shí)現(xiàn)一個或多個關(guān)鍵中間體(諸如例如34、35或38)的合成。在這些情況下，預(yù)期過程將繼續(xù)僅直到獲得所需中間體。因此，公開的合成方法包括合成所有本文公開的中間體，似乎每個中間體被認(rèn)為是所需終產(chǎn)物。即，該方法預(yù)期公開本文公開的每個和每一個中間體的有效合成，似乎每一個其自身是所需的、有用的和有利的終產(chǎn)物。因此，本文預(yù)期的方法包括涉及所有公開步驟、一些公開步驟、一個或多個公開步驟、或任何其組合的合成方法。公開的方法包括(例如)如下所述僅涉及步驟1-9的34的合成，或僅涉及方案1的步驟1-15的40的合成等。在使用干燥劑的所有情況下，預(yù)期的干燥劑包括在文獻(xiàn)中報(bào)道的和技術(shù)人員已知的所有那些干燥劑，諸如但不限于，硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸鈣、氯化鈣、氯化鉀、氫氧化鉀、硫酸、生石灰、五氧化磷、碳酸鉀、鈉、硅膠、氧化鋁、氫氧化鈣、氫化鋁鋰(LAH)、氫氧化鉀等。(參見，Burfield等人，“DessicantEfficiencyinSolventDrying.AReappraisalbyApplicationofaNovelMethodforSolventWaterAssay，”J.Org.Chem.，42(18)：3060-3065，1977)。加至每一處理中的干燥劑的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員優(yōu)化而非特別限制。此外，盡管提供用于處理每一步驟中間體的一般指南，但技術(shù)人員通常理解其它任選的溶劑和試劑在處理步驟期間可同樣被取代。然而，在一些例外情況下，發(fā)現(xiàn)需要極為特定的處理?xiàng)l件來來維持不穩(wěn)定的中間體。那些情況在下面在其中它們發(fā)生的步驟中指示。下面許多步驟指示在反應(yīng)結(jié)束后的各種處理。處理通常涉及使反應(yīng)淬滅以終止任何剩余的催化活性和起始試劑。在這之后通常加入有機(jī)溶劑并分離水層與有機(jī)層。產(chǎn)物通常從有機(jī)層獲得并且未使用的反應(yīng)物和其它偽副產(chǎn)物以及不希望的化學(xué)物質(zhì)通常在水層中捕獲并丟棄。在貫穿文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)合成程序中的處理通常是接著通過暴露于干燥劑以去除仍部分溶解于有機(jī)層的任何過量水或水性副產(chǎn)物來干燥產(chǎn)物和濃縮剩余有機(jī)層?？赏ㄟ^任何已知方式來實(shí)現(xiàn)溶解于溶劑中的產(chǎn)物的濃縮，所述方式諸如在壓力下蒸發(fā)，在增加的溫度和壓力下蒸發(fā)等。此類濃縮可通過使用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)備(諸如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾等)來實(shí)現(xiàn)。在這之后任選地是一個或多個純化步驟，其可包括但不限于，快速柱色譜、通過各種介質(zhì)和/或本領(lǐng)域已知的其它預(yù)備方法過濾和/或結(jié)晶/重結(jié)晶。(參見，例如，AddisonAult，“TechniquesandExperimentsforOrganicChemistry，”第6版，UniversityScienceBooks，Sausalito，CA，1998，AnnB.McGuire，編，第45-59頁)。盡管某些有機(jī)共溶劑和淬滅劑可在如下所述步驟中指示，但技術(shù)人員已知的其它等效的有機(jī)溶劑和淬滅劑也可同樣采用并且在本文完全預(yù)期。此外，在大多數(shù)步驟中的大多數(shù)處理可根據(jù)偏好和所需終用途或終產(chǎn)物進(jìn)一步改變。不需要采用干燥和蒸發(fā)(在有機(jī)合成化學(xué)工作臺上的常規(guī)步驟)并且可認(rèn)為在所有步驟中是任選的。用有機(jī)溶劑萃取的次數(shù)可多至一次、二次、三次、四次、五次或十次或更多次，這取決于所需結(jié)果和反應(yīng)規(guī)模。除了其中特別指出，處理中所用淬滅劑的體積、量以及有機(jī)溶劑的體積可取決于特定反應(yīng)條件而變化并且使之優(yōu)化以生成最好結(jié)果。此外，在指出惰性氣體或稀有氣體時(shí)，通常用于本領(lǐng)域的任何惰性氣體可取代為指示的惰性氣體，諸如氬氣、氮?dú)?、氦氣、氖氣等。步驟1：使1氯化以產(chǎn)生2將式1化合物(SIGMA-ALDRICH，Inc.，St.Louis，MO)溶解于溶劑中。在一個實(shí)施方案中，溶劑是二氯甲烷。向1在二氯甲烷(CH2Cl2，DCM)中的溶液中加入氯化試劑和催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)。已知各種其它氯化/氧化試劑并且可在此步驟中被取代以實(shí)現(xiàn)類似結(jié)果，諸如N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、漂白劑(NaOCl)和CeCl3、tBuOCl、三氯異氰脲酸。可攪拌約3小時(shí)或更長的時(shí)間段，這取決于反應(yīng)規(guī)模，即，起始材料的量?？杀O(jiān)測反應(yīng)并在室溫(r.t.)下繼續(xù)攪拌直到實(shí)現(xiàn)所需量的產(chǎn)物。各種起始材料的量可產(chǎn)生可變產(chǎn)率并需要更高溫度用于加速反應(yīng)和提高產(chǎn)率。因此，反應(yīng)時(shí)間和試劑的調(diào)節(jié)可以是基于起始材料的量優(yōu)化所需產(chǎn)率所必需的。針對關(guān)于形成任選活性的2-和3-蒈烯系統(tǒng)的更多內(nèi)容，參見Paquette等人，“RegioselectiveRoutestoNucleophilicOpticallyActive2-and3-CareneSystems”J.Org.Chem.，55：1589-1598，1990，出于所有目的通過引用整體并入本文。終止反應(yīng)后，加入戊烷并且繼續(xù)攪拌直到溶液變?yōu)閼腋∫骸Ｋ脩腋∫嚎赏ㄟ^SiO2墊過濾?？蛇x地，可避免戊烷并使反應(yīng)簡單地進(jìn)行至完成，之后加入水性溶液(諸如水)，并分離有機(jī)層，用飽和水性鹽溶液(優(yōu)選氯化鈉(NaCl))洗滌，并經(jīng)合適的干燥劑干燥，諸如但不限于，硫酸鈉(Na2SO4)、或本文先前公開的任何其它干燥劑。然后可過濾產(chǎn)物并在減壓下濃縮。所得殘余物可任選地進(jìn)一步純化以去除過量琥珀酰亞胺，例如通過快速柱色譜(制備型薄層色譜(TLC)、硅膠、戊烷或己烷)以生成呈無色液體的產(chǎn)物2。步驟2：使2臭氧分解以生成3可將從步驟1獲得的中間體2(粗品或進(jìn)一步純化的)溶解于溶劑中，諸如二氯甲烷∶甲醇(CH2Cl2∶MeOH)為2∶1的混合物(或其它比率，諸如但不限于3∶1、4∶1、5∶1等)或任何其它合適的溶劑中，諸如氯仿、二乙基醚或乙酸乙酯。然而，應(yīng)注意，甲醇的用途可用作此步驟中的至少一種溶劑。然后使溶液冷卻至至少-78℃或更低。將溶液用臭氧處理直到它變?yōu)樯钏{(lán)色。臭氧可通過引起臭氧分解的任何已知方式產(chǎn)生，包括但不限于，通過電暈放電、紫外線或電解產(chǎn)生臭氧(O3)。推薦暴露于臭氧直到溶液顏色變深藍(lán)。這可需要孵育1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)或之間的任何時(shí)間，這取決于起始材料的量、所選溶劑和其它條件變量。也可通過已知方式實(shí)時(shí)監(jiān)測產(chǎn)物形成。可用空氣或O2直到溶液變無色將過量臭氧從溶液去除。加入硫脲和任選地二甲基硫醚(DMS，(CH3)2S)(或其它還原劑)并將反應(yīng)混合物升溫，優(yōu)選至室溫，并且可繼續(xù)攪拌一段時(shí)間，諸如數(shù)小時(shí)，或多至例如，1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、或4小時(shí)或更久。如在步驟1中，通過加入水性介質(zhì)(諸如水和鹽水)、分離有機(jī)層和萃取水層進(jìn)行處理。萃取可用(例如)二氯甲烷或其它合適的萃取劑(諸如氯仿、二乙基醚或乙酸乙酯)完成。然后可合并萃取的有機(jī)層并經(jīng)合適的干燥劑(諸如Na2SO4)干燥，然后過濾并真空濃縮。任選地，使用各種已知和合適的允許使產(chǎn)物3與起始材料2物理分離的展開溶劑組合，產(chǎn)物3可通過快速柱色譜純化，諸如例如，填充在二氯甲烷或類似溶劑中的硅膠，然后戊烷/Et2O＝20∶1→10∶1，以生成呈無色液體的氯-酮3。注意使1轉(zhuǎn)化為3可在單鍋中進(jìn)行。即，步驟1和2可在一個鍋中進(jìn)行，如方案2所描繪(圖2)。這通過通常稱作加入“套疊”試劑來實(shí)現(xiàn)。例如，可將步驟1試劑加至一個反應(yīng)容器中并使反應(yīng)進(jìn)行至完成。代替處理該中間體產(chǎn)物，然后加入步驟2的下一組試劑并再次使反應(yīng)進(jìn)行至完成。然后如指示處理終產(chǎn)物3和/或視需要對步驟3進(jìn)一步純化。盡管發(fā)現(xiàn)許多中間體的穩(wěn)定性發(fā)生變化，但發(fā)現(xiàn)只要將式3化合物維持在約-20℃或以下的低溫下，它就相當(dāng)穩(wěn)定。步驟3：3的還原烷基化向三頸玻璃燒瓶中加入還原劑，諸如萘或二-叔丁基聯(lián)苯(DBB)和在無水THF中的鋰金屬。優(yōu)選地，鋰金屬是新鮮切割的。其它還原劑可用于此步驟，諸如例如鈉、鉀、SmI2。然后將懸浮液進(jìn)行超聲處理。超聲處理可進(jìn)行數(shù)小時(shí)，優(yōu)選1、2、3、4或根據(jù)需要多至數(shù)小時(shí)以生成深綠色溶液?？蛇x地，在室溫將混合物攪拌3小時(shí)或更久，這取決于反應(yīng)物的規(guī)模。如果需要可采用更高溫度來加快反應(yīng)。在單獨(dú)的燒瓶中，將式3化合物溶解于合適的溶劑中。可用于此步驟的溶劑包括(例如)THF或其它非質(zhì)子極性溶劑。將3的溶液冷卻至-78℃。應(yīng)將3的溶液溫度降低至約-78℃。優(yōu)選地，在整個反應(yīng)期間將溫度盡可能維持在接近-78℃。在一些條件下更高溫度可產(chǎn)生偽副產(chǎn)物。因此，甚至在-50℃，產(chǎn)生不需要的產(chǎn)物或根本不產(chǎn)生產(chǎn)物。因此，溫度應(yīng)不高于或接近-50℃。溫度應(yīng)維持在接近-78℃。在一段時(shí)間內(nèi)例如通過使用套管或允許逐滴加入的其它裝置將萘鋰或二叔丁基二苯基鋰(LiDBB)溶液加至3的溶液中。優(yōu)選地在足夠長的時(shí)間內(nèi)加入還原劑以確保充分冷卻并維持-78℃的溫度。優(yōu)選地逐滴加入可持續(xù)長至20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘或數(shù)小時(shí)，這取決于起始材料的量。使反應(yīng)在-78℃進(jìn)行直到溶液中持續(xù)綠色。向冷卻的溶液中緩慢加入碘甲烷，并至少在低至-45℃(或更低)的溫度下繼續(xù)攪拌。使碘甲烷反應(yīng)足夠量時(shí)間，這取決于起始材料的量。優(yōu)選地反應(yīng)進(jìn)行長至2小時(shí)，但可從1至6小時(shí)，諸如3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)或6小時(shí)或更久。HMPA的使用可允許較短反應(yīng)時(shí)間并承受更高溫度(參見下文)。將此階段的反應(yīng)盡可能小心地維持在接近-45℃。加入飽和氯化銨水溶液(NH4Cl)、HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉或水并使反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫。處理涉及分離有機(jī)層和水層，并用Et2O或其它合適的萃取試劑多次萃取水層。將合并的有機(jī)層干燥，過濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物可任選地進(jìn)一步純化，例如通過快速柱色譜(硅膠，戊烷/Et2O＝100∶1→40∶1→20∶1→10∶1)以生成呈淺黃色油狀物的甲基酮產(chǎn)物4。步驟4：使4進(jìn)行羥醛反應(yīng)以制備中間體5在-78℃在氬氣或其它惰性(稀有)氣體下向4在合適的非質(zhì)子極性溶劑(諸如THF)中的溶液中加入也溶解于合適的溶劑(例如THF)中的LiHMDS。優(yōu)選地，用于此步驟的LiHMDS或任何其它類似的鋰堿，是新鮮的以獲得最佳產(chǎn)率。其它強(qiáng)胺堿也可用于此步驟，例如LDA、NaHMDS和KHMDS。將混合物在-78℃攪拌足以使4完全去質(zhì)子化的一段時(shí)間，優(yōu)選1小時(shí)或更久，這取決于采用的起始材料的量。然后，在數(shù)分鐘內(nèi)緩慢加入23在溶劑(優(yōu)選THF)中的溶液(但可使用其它溶劑)。然后使混合物在-78℃攪拌足夠時(shí)間以允許反應(yīng)完成，例如持續(xù)數(shù)小時(shí)或更久，或多至3小時(shí)、或4小時(shí)、或甚至5小時(shí)，這取決于反應(yīng)的體積和反應(yīng)物的量。然后通過加入足夠量的合適的淬滅劑，諸如飽和NH4Cl水溶液(更優(yōu)選NH4Cl和EtOAc)使反應(yīng)淬滅?？煞蛛x反應(yīng)混合物并例如用EtOAc萃取水層。在處理中，將合并的有機(jī)級分干燥，蒸發(fā)，并可任選地通過柱色譜，例如通過使用5％EtOAc：己烷系統(tǒng)(例如，可采用任何合適的溶劑系統(tǒng)，諸如己烷/EtOAc＝20∶1→15∶1)進(jìn)一步純化以提供呈無色油狀物的5。從式22化合物制備23通過改變用鄰碘氧基苯甲酸對醇進(jìn)行氧化的已知程序來進(jìn)行(參見，More等人，“ASimpleandAdvantageousProtocolfortheoxidationofalcoholswitho-IodoxybenzoicAcid(IBX)，”O(jiān)rg.Lett.，4(17)：3001-3003，2002)，如下：對燒瓶裝填22在溶劑(諸如THF)中的溶液。可通過已知方法獲得化合物22。(參見，例如，Konegawa等人，“Enzyme-mediatedopticalresolutionof2-methyl-3，4-pentadien-1-ol，achiralbuildingblockpossessingterminalallenylgroup，”Synlett，1997(11)：1297-1299，1997)。將試劑2-碘氧基苯甲酸(IBX)加至燒瓶中，然后將其緊密密封并加熱所得懸浮液。燒瓶應(yīng)緊密密封以允許使試劑有效轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。加熱可繼續(xù)至高達(dá)80℃足夠長時(shí)間以允許反應(yīng)完成。然后冷卻懸浮液。處理涉及過濾。過濾可通過使用(例如)棉花或類似的過濾介質(zhì)實(shí)現(xiàn)。例如用THF或其它非質(zhì)子極性溶劑洗滌殘余物，并可將含有23的濾液不經(jīng)進(jìn)一步純化用于上述羥醛反應(yīng)。式23化合物優(yōu)選在臨使用前新鮮制備的，以得到5的最佳產(chǎn)率。使3轉(zhuǎn)化為5可在單鍋中進(jìn)行，從而將步驟3和4合并到單個步驟中?；ㄙM(fèi)許多努力和實(shí)驗(yàn)來實(shí)現(xiàn)此效率。令人驚訝的是，據(jù)發(fā)現(xiàn)4-甲基酮難以分離，使得表面看來很簡單的反應(yīng)以提供充足產(chǎn)率的方式完成非常具有挑戰(zhàn)性。簡言之，可如上所述對裝填萘、新鮮蒸餾的THF和新鮮切割的鋰的燒瓶進(jìn)行超聲處理。然后可對單獨(dú)的燒瓶裝填3和新鮮蒸餾的THF并冷卻至至少-78℃。然后可將萘鋰溶液隨時(shí)間緩慢加至3的溶液中直到持續(xù)深綠色。然后，可將六甲基磷酰胺(HMPA)和碘甲烷的溶液隨時(shí)間加至深綠色溶液中同時(shí)維持在-78℃的溫度。然后將該反應(yīng)攪拌一小時(shí)或更久以允許完成反應(yīng)。然后可將反應(yīng)燒瓶在室溫轉(zhuǎn)移到水浴中并通過真空去除過量碘甲烷。冷卻回到-78℃后，隨時(shí)間逐滴加入LiHMDS并使其攪拌直到還原完成，再次維持在-78℃的溫度。然后在-78℃在攪拌下可加入新鮮制備的醛23的溶液。在數(shù)小時(shí)后可使反應(yīng)淬滅。淬滅(如上)可包括加入飽和NH4Cl。萃取產(chǎn)物和處理將如上生成5。萃取可采用方便和合適的溶劑，諸如EtOAc?？扇缟蠈⒑喜⒌挠袡C(jī)層干燥、過濾并濃縮。步驟5：乙炔化物加至5以生成31在-78℃在氬氣(或其它惰性氣體)下向三甲基甲硅烷基乙炔(TMS)例如在THF中的溶液中加入在己烷或其它合適的溶劑(需要實(shí)現(xiàn)無水條件)中的正丁基鋰(n-BuLi)。在此步驟中可采用其它炔烴保護(hù)基團(tuán)(Q)(除了TMS)。許多替代的炔烴保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域已知的并且在此步驟中可取代TMS，在合適條件下生成類似的或可能相同的結(jié)果。將溶液在-78℃攪拌直到完成，然后在-78℃在氬氣下加至CeCl3在THF中的懸浮液中。THF可被其它合適的醚溶劑取代，并且CeCl3可用作用于該Friedel-Crafts?；夹g(shù)的路易斯酸(Lewisacid)。其它方法可用于獲得化合物7，如下面進(jìn)一步詳細(xì)解釋，其中步驟5和6任選地合并。將所得懸浮液在-78℃劇烈攪拌。將5溶解于THF中的溶液逐滴加入上述溶液。然后將此懸浮液在-78℃攪拌直到反應(yīng)完成。在處理中，通過加入水和EtOAc使反應(yīng)淬滅。分離各層并且用合適的萃取溶劑(諸如EtOAc)將水層萃取若干次。將合并的萃取物干燥并蒸發(fā)以生成呈非對映體混合物的31，其可拆分或不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。盡管TMS被指示為可用于此步驟的一個保護(hù)基團(tuán)，但應(yīng)理解也可使用具有類似結(jié)果的其它類似的保護(hù)基團(tuán)(諸如TBS、TES和TIPS)。步驟6：使31脫甲硅烷基化以生成7在0℃在惰性氣體下向31溶解于THF或其它合適的溶劑中的溶液中加入溶解在THF中的四-正丁基氟化銨(TBAF，可商購獲得)。TBAF與31的化學(xué)計(jì)量在維持充足水平的去除甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)(Q)所需的氟化物中是重要的。優(yōu)選地31與TBAF的比率為1摩爾當(dāng)量與1摩爾當(dāng)量。如果在反應(yīng)中使用太多氟化物，則產(chǎn)率將受損?？捎糜诖瞬襟E的一種試劑是TBAF。其它試劑可能也不會起作用，并且因此在此步驟中使用TBAF是重要的。然而，在前一步驟中可使用除了TMS外的其它保護(hù)基團(tuán)。如果替代保護(hù)基團(tuán)用于前一步驟，則將采用本領(lǐng)域已知的合適的脫保護(hù)劑以去除在前一步驟中使用的保護(hù)基團(tuán)。孵育后，標(biāo)準(zhǔn)處理生成產(chǎn)物。例如，可加入EtOAc和H2O的溶液并將有機(jī)層用水洗滌若干次以從脫保護(hù)的產(chǎn)物中萃取反應(yīng)物?？蓪⒂袡C(jī)層干燥并蒸發(fā)以提供呈白色固體的7。去除或盡可能多地去除大多數(shù)胺鹽在一些條件下可能是有幫助的。注意使5轉(zhuǎn)化為7可在單鍋中進(jìn)行。即，步驟5-7可在一個鍋中進(jìn)行，如方案2所描繪(圖2)。如上，這可通過在單個反應(yīng)容器中加入套疊試劑而不需要進(jìn)一步純化中間體31來實(shí)現(xiàn)?？上蚶鋮s至-78℃的酮5在THF中的溶液中逐滴加入在THF中的格氏試劑(Grignardreagent)，諸如乙炔基溴化鎂。在一些條件下其它有機(jī)鋰試劑也可用于此步驟。然而，盡管乙炔鋰不太理想，因?yàn)樗豢缮藤彨@得，但可使用乙炔鋰和類似試劑。然后將反應(yīng)混合物升溫至-10℃并繼續(xù)攪拌直到完成。將飽和NH4Cl水溶液(10mL)或其它堿水溶液作為淬滅劑加入并用有機(jī)溶劑(諸如EtOAc、Et2O或DCM)將混合物萃取若干次。將合并的有機(jī)層干燥并任選地進(jìn)一步純化，例如通過快速柱色譜(硅膠，己烷/EtOAc＝10∶1→5∶1)以提供呈無色油狀物的醇7。步驟7：7的保護(hù)此步驟的要點(diǎn)是保護(hù)7-羥基，在其上將最終形成巨大戟醇的七元環(huán)。盡管TBS是可用于此步驟的一個羥基保護(hù)基團(tuán)，但應(yīng)理解也可使用具有類似結(jié)果的其它類似的保護(hù)基團(tuán)(P2)(諸如TMS、TES、TBDPS和TIPS)。在0℃在惰性氣體下向7和三乙胺(Et3N)在二氯甲烷(DCM)中的溶液中加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(TBSOTf)或其它保護(hù)基團(tuán)試劑。如果采用不同的保護(hù)基團(tuán)，則將需要其它已知條件來利用所選的保護(hù)基團(tuán)。在此反應(yīng)中任何其它非親核性的堿也可取代。在使反應(yīng)進(jìn)行至完成后，可通過加入飽和NaHCO3水溶液或其它合適的淬滅劑使反應(yīng)淬滅。加入DCM以萃取雜質(zhì)并分離各層。可根據(jù)需要用有機(jī)溶劑將水層萃取多次。將合并的有機(jī)級分干燥并蒸發(fā)以生成呈無色油狀物的32。步驟8：對32進(jìn)一步保護(hù)以生成33此步驟的要點(diǎn)是保護(hù)10-羥基，在其上將最終形成巨大戟醇的七元環(huán)。盡管TMS是可用于此步驟的一個羥基保護(hù)基團(tuán)，但應(yīng)理解也可使用具有類似結(jié)果的其它類似的保護(hù)基團(tuán)(P1)諸如TBS、TES或Ac。例如，P1可以是TMS并且P2可以是TBS。在0℃在惰性氣體下使含有溶解于有效量的Et3N和DCM中的32的溶液與羥基保護(hù)劑(諸如TMSOTf)一起孵育。具有相同或類似結(jié)果的其它胺堿(諸如(iPr)2Net(Hünig堿)、2，6-二甲基吡啶、或吡啶等)可在此步驟中取代。在允許反應(yīng)進(jìn)行至完成后，用水性溶液(諸如飽和NaHCO3水溶液)使反應(yīng)淬滅并以典型的方式處理產(chǎn)物9。例如，可加入有機(jī)溶劑(諸如DCM)并分離各層?？捎肈CM將水層萃取多次并合并。將合并的有機(jī)級分干燥，蒸發(fā)，并且9產(chǎn)物可任選地進(jìn)一步純化，例如通過在溶劑(諸如己烷)中的柱色譜，以得到呈無色油狀物的33。注意使7轉(zhuǎn)化為33可在單鍋中進(jìn)行。即，步驟7和8可在一個鍋中進(jìn)行，如方案2中所描繪(圖2)。再次，如上，可以套疊方式加入試劑，以使步驟7和8在單個反應(yīng)容器中進(jìn)行而不需要在步驟之間分離中間體32。例如，在0℃可向7在CH2Cl2中的溶液中逐滴加入三乙胺然后加入TBSOTf。在反應(yīng)終點(diǎn)后，逐滴加入三乙胺，然后加入TMSOTf?？赏ㄟ^將反應(yīng)取樣并且通過TLC或其它分析分離方式使反應(yīng)物和產(chǎn)物可視化來監(jiān)測終點(diǎn)。然后在0℃將反應(yīng)混合物攪拌一段時(shí)間，然后用飽和堿(諸如NaHCO3)水溶液淬滅。然后用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)溶劑(諸如EtOAc)將混合物萃取若干次并將合并的有機(jī)層任選地干燥，過濾并在減壓下濃縮。也可采用通過快速柱色譜(硅膠，戊烷)對粗產(chǎn)物任選的純化。步驟9：Pauson-Khand反應(yīng)以生成34在此步驟中，巨大戟醇的核心四環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)以驚人的方式獲得。保護(hù)基團(tuán)可如上所定義。例如，P1可以是TMS并且P2可以是TBS。此轉(zhuǎn)化的許多方面(從反應(yīng)實(shí)現(xiàn)34的重大產(chǎn)率的基本事實(shí)到在稀釋基本上提高34的產(chǎn)率的條件的許多重復(fù)和嘗試后取得的發(fā)現(xiàn))是驚人的。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)中越稀釋反應(yīng)物，在測試規(guī)模下越觀察到更好的產(chǎn)率，并且如下面實(shí)施例中所呈現(xiàn)。事實(shí)上，一旦反應(yīng)稀釋至約0.005M，產(chǎn)率即可提高～30％。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率對所用溶劑的質(zhì)量高度敏感。僅僅將溶劑從常規(guī)的二甲苯或蒸餾的二甲苯改變?yōu)闊o水對二甲苯，一種通常將預(yù)測基本上不會影響反應(yīng)的小的改變，事實(shí)上卻在測試規(guī)模上大幅增加10的產(chǎn)率。對反應(yīng)容器裝填在無水對二甲苯中的33并脫氣(例如使用一氧化碳)并超聲處理處理。盡管可使用其它基于二甲苯的溶劑，但觀察到使用無水對二甲苯的產(chǎn)率最佳。將催化量的銠(I)復(fù)合物諸如[RhCl(CO)2]2加至反應(yīng)中。用于此步驟的銠(I)催化劑是銠(I)復(fù)合物，諸如例如，[RhCl(CO)2]2、[RhCl(COD)]2、[RhCl(CO)(dppp)]2和[Rh(dppp)2]Cl。(參見，例如，Jeong等人，“Pauson-Khand-typereactionmediatedbyRh(I)catalysts，”PureAppl.Chem.，74(1)：85-91，2002；和Brummond，KayM.，“Rh(I)-catalyzedintramolecular[2+2+1]cycloadditionofallenenes：Constructionofbicyclo[4.3.0]nonenoneswithanangularmethylgroupandtricyclo[6.4.0.01，5]dodecenone，”BeilsteinJ.Org.Chem.，7：404-409，2011，二者皆出于所有目的通過引用整體并入，特別是本文公開的所有Rh(I)復(fù)合物)。其它催化劑也可用于此反應(yīng)包括金屬諸如但不限于，銠、鉬、鋯、鐵、鈷和銥。這些金屬催化劑可與配體或者不與配體一起使用。本領(lǐng)域已知的可用于本公開的反應(yīng)的一些通常采用的金屬配體包括，例如，1，3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp)、雙齒膦配體和其它(諸如三苯基膦)等。例如，具體的金屬催化劑可包括但不限于，Mo(CO)6、Fe(CO)4(NMe3)、[Cp2ZrCl]2、IrCl(CO)(PPh3)2、[Ir(COD))Cl]2、[Co2(CO)8]、[Co2(CO)8(P(OPh)3)]，以及如上還提到的銠催化劑等。(參見，例如，Alcaide等人，“TheAllenicPauson-KhandReactioninSynthesis，”Euro.J.Org.Chem.，2004(16)：3377-3383，2004，和其中公開的各種催化劑)。這些催化劑可商購獲得或從可商購獲得的來源容易制備。在1atmCO下將容器優(yōu)選地通過轉(zhuǎn)移至浴中(諸如預(yù)先加熱的油浴)升溫至140℃數(shù)小時(shí)或直到反應(yīng)基本完成。其它合適的溶劑可包括但不限于，具有高沸點(diǎn)的那些，諸如芳族和非芳族溶劑，和二丁醚、甲苯、均三甲苯、萘、和二氯苯。溶劑的沸點(diǎn)優(yōu)選至少140℃。應(yīng)該將反應(yīng)加熱至此溫度以在一些條件下維持充足產(chǎn)率。例如可在約1atmCO下將反應(yīng)加熱至140℃直到完成?？墒狗磻?yīng)冷卻并且如果需要加入另外的銠(I)催化劑。如果需要另外的催化劑在CO氣氛下將反應(yīng)再次加熱至140℃。完成后，將反應(yīng)混合物直接加樣至柱上并通過柱色譜迅速純化以提供呈白色泡沫狀物的34。推薦(盡管非必須)該中間體用于下一步驟(如下所述步驟10)，并且隨后的步驟基本不純化，直到獲得20，以避免介入的化合物的不穩(wěn)定性。步驟10：34的甲基加入以生成35在惰性氣體下使用溶劑以使34懸浮并冷卻至-78℃。溶劑可以是(例如)THF。然而，在此步驟中其它溶劑也可同等起作用，諸如但不限于，其它醚類(etherial)溶劑。向此溶液中加入甲基溴化鎂(MeMgBr)。還可使用具有類似結(jié)果的其它有機(jī)金屬試劑或格氏試劑。例如，甲基鋰和CeCl3也可用于獲得相同產(chǎn)物11。然而，有人可優(yōu)選使用MeMgBr，因?yàn)樗奖悖⑶褻eCl3可需要其它方案以維持試劑以無水狀態(tài)。如果不適當(dāng)?shù)馗稍铮珻eCl3可分解并負(fù)面影響反應(yīng)。完成后，將混合物升溫至0℃短時(shí)間，約15分鐘；然而，此孵育時(shí)間將取決于用于該步驟的反應(yīng)物規(guī)模而變化。然后將反應(yīng)冷卻至-78℃并通過加入水小心地淬滅。然后將混合物緩慢升溫至室溫。加入萃取溶劑(諸如EtOAc和水)，分離各層，并將水層用其它溶劑(諸如EtOAc)萃取。將合并的有機(jī)級分干燥并蒸發(fā)以生成呈無色油狀物的35，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。由于其內(nèi)在的不穩(wěn)定性，通常不推薦此中間體進(jìn)一步純化。步驟11：使35二羥基化以生成36在惰性氣體(諸如氬氣)下溶劑吡啶可用于溶解36，向其中加入新鮮制備的OsO4，OsO4也可溶解于吡啶中。(參見，雷米厄-約翰遜氧化，如在例如Pappo等人，“OsmiumTetroxide-CatalyzedPeriodateOxidationofOlefenicBonds，”J.Org.Chem.，21(4)：478-479，1956中所公開)。其它共溶劑諸如DCM、THF、EtOH、EtOAc、Et2O和THF可與吡啶一起使用并實(shí)現(xiàn)類似結(jié)果。然后在室溫下將此混合物攪拌約12小時(shí)至24小時(shí)或更長的時(shí)間段。可選地，可使反應(yīng)孵育少于16小時(shí)，只要監(jiān)測到產(chǎn)物形成。然后通過加入(例如)飽和Na2SO3水溶液和EtOAc使反應(yīng)淬滅，但可使用其它水性和有機(jī)中和淬滅溶劑系統(tǒng)。然后分離各層并將水層用有機(jī)溶劑(諸如EtOAc)進(jìn)一步萃取。將合并的有機(jī)級分蒸發(fā)并加入THF。然后加入飽和水性還原劑(諸如Na2SO3)并將所得雙相混合物劇烈攪拌約24小時(shí)以使得充分混合并萃取以及層拆分。分離各層并用EtOAc將水層進(jìn)一步萃取若干次。在此步驟中，如在其中采用EtOAc或THF的先前步驟中，具有相等產(chǎn)率和拆分度的其它有機(jī)溶劑可取代，如技術(shù)人員已知。將合并的有機(jī)級分干燥并蒸發(fā)以生成呈黃色固體的二醇36，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。也可用催化量的OsO4(諸如相對于烯烴為1-10，諸如2-8、諸如3-5、諸如5摩爾百分比)和共氧化劑(諸如例如TMANO、NMO或TBHP)實(shí)現(xiàn)二醇36的形成。反應(yīng)可在緩沖液存在下優(yōu)先進(jìn)行，所述緩沖液諸如包含酸(諸如檸檬酸、磷酸和乙酸)及其鹽和其混合物的水性緩沖液組合物。有效的緩沖液的范圍可以是pH1至pH6，諸如pH2-5.5，諸如pH3-5。在標(biāo)準(zhǔn)條件下將化合物35溶解于丙酮、乙腈和約pH3的水性緩沖液的混合物中，向其中加入相對于化合物35的催化量的OsO4和化學(xué)計(jì)量量的DABCO以及相對于化合物35的過量TMANO共氧化劑。在50℃將反應(yīng)攪拌20至50小時(shí)或更久。在反應(yīng)中可采用具有類似結(jié)果的其它溶劑諸如THF、EtOH、t-BuOH和H2O。還可在范圍為20℃至80℃的更高或更低溫度下進(jìn)行該反應(yīng)，其中更低溫度需要增加反應(yīng)次數(shù)。水性緩沖液組合物可包括但不限于酸諸如檸檬酸、磷酸和乙酸及其鹽、和其混合物。有效的緩沖液的范圍可以是pH1至pH6。也可采用DABCO的替代性叔胺試劑，諸如三乙胺、二異丙基乙基胺、或奎寧環(huán)。不加入叔胺還可進(jìn)行具有類似結(jié)果的反應(yīng)。也可采用具有類似結(jié)果的其它共氧化劑諸如NMO和TBHP。通過加入飽和水性還原劑(諸如Na2SO3)使反應(yīng)淬滅。分離各層并用EtOAc將水層進(jìn)一步萃取若干次。在此步驟中，如在其中采用EtOAc或丙酮的先前步驟中，具有相等產(chǎn)率和拆分度的其它有機(jī)溶劑可取代，如技術(shù)人員已知。將合并的有機(jī)級分干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生呈黃色固體的二醇36，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。注意式36化合物是酸不穩(wěn)定的并且應(yīng)該儲存在中性條件下以維持穩(wěn)定性。優(yōu)選地36可儲存但對通過二氧化硅的純化和其它類似方式不穩(wěn)定。不推薦進(jìn)一步純化并且可以是非必需的，因?yàn)榇之a(chǎn)物可直接用于下一步驟。步驟12：對36保護(hù)以形成37在惰性氣體下溶劑DCM可用于溶解36。加入試劑N，N-羰基二咪唑(CDI)和任選地DMAP并將溶液在室溫下攪拌直到完成?？墒褂肈MAP以使反應(yīng)進(jìn)行更快，如果需要，但非必須。盡管CDI指示此步驟，但可同等采用其它類似的試劑諸如光氣(COCl2)或三光氣(碳酸雙(三氯甲基)酯，C3Cl6O3)以生成類似結(jié)果。反應(yīng)進(jìn)程可通過標(biāo)準(zhǔn)已知程序來監(jiān)測。還要注意盡管在此步驟的上述描述中指示具體保護(hù)基團(tuán)(R)，但其它二醇保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域已知的并且出于相同目的可互換地用于本發(fā)明的步驟，即如下所述在前述步驟期間保護(hù)所指示的二醇36。然后通過加入飽和CuSO4水溶液或其它合適的中和劑使反應(yīng)淬滅，并分離各層，其中用溶劑(諸如DCM)使水層萃取若干次。將合并的有機(jī)級分干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生呈白色固體的37，其可在此步驟純化作為終產(chǎn)物，或直接用于下一步驟。注意式37化合物是酸不穩(wěn)定的并且應(yīng)該儲存在中性條件下以維持穩(wěn)定性。任選地，13可從36與OsO4、NMO、在t-BuOH中的檸檬酸和水反應(yīng)以形成24而形成，如在方案4所描繪(圖4)。保護(hù)8-元環(huán)上的兩個羥基以形成25可通過采用任何標(biāo)準(zhǔn)的和合適的保護(hù)基團(tuán)(諸如但不限于，TBS、TMS、TMSOTf、Ac等)而實(shí)現(xiàn)。如上在甲基加入(步驟10)中，與格氏試劑MeMgBr反應(yīng)，然后得到中間體26。然后此中間體可用于在方案1或方案2中概述的步驟的其余部分，開始于下面步驟13的頻哪醇重排，其中使37與三氟化硼乙醚復(fù)合物一起孵育，如在下一步驟進(jìn)一步詳細(xì)解釋。然后用26取代37將生成相應(yīng)的受保護(hù)的中間體38，這取決于在此替代途徑中采用哪個保護(hù)基團(tuán)。步驟13：使37頻哪醇重排以提供38在惰性氣體下將式37化合物溶解于DCM或類似的溶劑中，并冷卻至約-50℃至-78℃之間或更低。反應(yīng)可以是溫度敏感性的并且在一些條件下偏離指示的低溫可大幅降低產(chǎn)率。在攪拌下可將路易斯酸(諸如但不限于，三氟化硼、二乙基醚復(fù)合物(BF3·Et2O))逐滴加至溶解的37。(參見，Lockner等人，“PracticalRadicalCyclizationswithArylboronicAcidsandTrifluoroborates，”O(jiān)rg.Lett.，13(20)：5628-5631，2011)。然后可將反應(yīng)在此溫度下攪拌幾分鐘，然后升溫至-50℃。在升高的溫度下數(shù)分鐘后，例如約30min或更久(取決于起始材料的量)，在-40℃加入Et3N/MeOH(3mL)的混合物并將溶液攪拌幾分鐘。然后加入飽和NaHCO3水溶液。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫并用DCM萃取若干次。將合并的有機(jī)級分干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物可任選地使用包含最優(yōu)選的5％EtOAc：己烷的溶劑系統(tǒng)進(jìn)行色譜以提供呈清澈油狀物的38。在此步驟中尤其重要的是然后進(jìn)行本文描述的處理。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定的是采用的大部分其它處理程序生成由二烯消除產(chǎn)生的一種或多種偽副產(chǎn)物(很可能是熱力學(xué)產(chǎn)物)。注意產(chǎn)物38與本文公開的其它中間體相比是相對不穩(wěn)定的。在酸性環(huán)境的背景下并且尤其當(dāng)暴露于強(qiáng)酸時(shí)，化合物38是尤其不穩(wěn)定的。此中間體必須維持在中性環(huán)境下，否則反應(yīng)在酸性條件下將自身逆轉(zhuǎn)。中間體38可任選地通過快速柱色譜純化，如果需要，色譜使用合適的溶劑系統(tǒng)諸如但不限于，硅膠，填充在DCM中的柱，然后己烷/EtOAc＝20∶1→10∶1→5∶1。14的純化將生成白色泡沫狀物。另外，從34制備38所需的步驟通常需要步驟依次進(jìn)行連續(xù)不斷而不中止或中斷以避免介入的中間體的分解。沿本公開從34至38的合成途徑的中間體是相對不穩(wěn)定的并且不應(yīng)該儲存任何長時(shí)間。因此，純化步驟之間的這些中間體是可能的，但為了維持可接受的產(chǎn)率通常不鼓勵這樣做。步驟14：使38烯丙基氧化以生成39在惰性氣體諸如氬氣下將所需量的化合物38溶解于二噁烷(1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，4-二噁烷、[6]-冠-2)或類似的非質(zhì)子溶劑中。向此溶液中加入SeO2并將混合物加熱至80℃數(shù)小時(shí)，例如，長達(dá)10至14小時(shí)。加熱的持續(xù)時(shí)間可取決于采用的起始材料的量而變化。然而，必不可少的是將混合物加熱至至少約80℃。將所得混合物用固體NaHCO3處理、干燥并過濾。過濾介質(zhì)可以是任何標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)，諸如但不限于，硅藻土。如果使用硅藻土，則然后用溶劑(諸如EtOAc)洗滌并將合并的有機(jī)級分濃縮以生成呈無色油狀物的39。用于過濾目的的替代性介質(zhì)是本領(lǐng)域已知的。無論任何時(shí)候提到通過機(jī)械裝置過濾，應(yīng)理解在合適的條件下可用其它過濾介質(zhì)諸如但不限于，硅藻土、棉花、玻璃絲、氧化鋁、硅藻土(Kieselguhr)、二氧化硅等進(jìn)行取代。(參見，例如，“HandbookofFilterMedia，”D.B.Purchase和K.Sutherland編，ElsevierScience&TechnologyBooks，2002；和“FiltersandFiltrationHandbook，”K.Sutherland，第5版，Elsevier，Butterworth-Heinemann，2008，Burlington，MA，所述二者出于所有目的通過引用整體并入本文)。步驟15：使39?；援a(chǎn)生40在此下一步驟中式39化合物可用作粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化。簡言之，在惰性氣體下將39溶解于合適的有機(jī)溶劑(諸如DCM)中，盡管可采用其它類似溶劑。然后加入試劑Ac2O和催化(或化學(xué)計(jì)量)量的DMAP并將混合物攪拌直到反應(yīng)完成，但可采用其它類似的堿，諸如但不限于，吡啶、二甲基吡啶和/或三乙胺。此外，可采用其它乙?；噭?諸如但不限于乙酰氯)以生成保護(hù)基團(tuán)P3。注意通常使用比通常用于此類反應(yīng)的Ac2O更多的Ac2O可提高產(chǎn)率。因此，在此步驟中可采用多至2當(dāng)量、或2.5當(dāng)量、3當(dāng)量、或甚至3.5或4當(dāng)量的Ac2O以提高產(chǎn)率。反應(yīng)的處理涉及通過加入合適的中和試劑(諸如飽和CuSO4水溶液)淬滅，然后分離所得物層，并用合適的有機(jī)溶劑(諸如DCM)將水層洗滌若干次。然后將合并的有機(jī)級分干燥并蒸發(fā)以生成呈無色油狀物的40。注意使38轉(zhuǎn)化為40(涵蓋步驟14和15)通過以套疊方式連續(xù)加入用于這些步驟的單獨(dú)指示的試劑可在單鍋反應(yīng)中進(jìn)行，如上述在其它可合并的步驟的情況下所述。如上在惰性氣體下將式38化合物溶解于二噁烷中，并加入SeO2。將混合物小心地密封并加熱至約80℃，保持?jǐn)?shù)小時(shí)，例如長達(dá)約10至14小時(shí)之間或更久。然后將此反應(yīng)冷卻至室溫并加入Ac2O和DMAP。將反應(yīng)攪拌同時(shí)孵育直到完成，通常數(shù)分鐘至一小時(shí)或更久。根據(jù)如上所述的相同程序進(jìn)行處理，通過諸如硅藻土的介質(zhì)或類似的介質(zhì)過濾，用中和試劑(諸如CuSO4)洗滌。然后將合并的有機(jī)層干燥并濃縮。產(chǎn)物40可任選地(如果需要如此)通過快速柱色譜或其它類似的方式進(jìn)一步純化，例如包括但不限于：硅膠，填充在DCM中的柱，然后己烷/EtOAc＝20：1→10：1→5：1，。此得到呈橙色油狀物的16。步驟16：40的脫保護(hù)以提供41對反應(yīng)容器(諸如例如，塑料小瓶)裝填40(其可以是粗產(chǎn)物)和乙腈(CH3CN)。然后加入氟化物源(諸如47％HF水溶液)并在環(huán)境氣氛下將混合物加熱至50℃。盡管在此步驟中可采用其它氟化物試劑，但如果選擇HF，由于HF的危害性，推薦使用塑料反應(yīng)容器。在一些條件下由于本發(fā)明中間體在水性堿性條件下的內(nèi)在不穩(wěn)定性，在此步驟中可使用酸性氟化物來源替代堿性氟化物來源。完成后，通常數(shù)小時(shí)，或甚至多至約10小時(shí)或更久，將反應(yīng)冷卻至室溫并通過緩慢加入中和溶液(諸如飽和NaHCO3水溶液)或其它合適的淬滅劑來淬滅。加入有機(jī)溶劑EtOAc，盡管在處理中可采用其它已知有機(jī)溶劑。然后可分離各層并將水層用有機(jī)溶劑(諸如EtOAc)洗滌若干次。然后將合并的有機(jī)級分干燥并蒸發(fā)以得到呈無色油狀物的41。步驟17：使41活化以產(chǎn)生42將溶解于吡啶和/或其它類似的和相容的共溶劑中的化合物41置于惰性氣體(諸如氬氣)下，向其中逐滴加入試劑用于引入羥基活化基團(tuán)“L”，諸如優(yōu)選Tf2O，盡管在此步驟中可使用其它合適的羥基活化基團(tuán)。可將混合物任選地加熱至高達(dá)80℃，但這并非必須。通常，較高的熱使得反應(yīng)進(jìn)行更快，而在室溫下反應(yīng)將以較低速率進(jìn)行。完成后，將反應(yīng)冷卻并通過緩慢加入淬滅劑(諸如飽和NaHCO3水溶液)來淬滅。加入有機(jī)溶劑(諸如但不限于，EtOAc)以萃取產(chǎn)物。例如用飽和CuSO4水溶液將有機(jī)層洗滌若干次。然后將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)以生成42，由于其內(nèi)在不穩(wěn)定性尤其在堿存在下，其應(yīng)該不經(jīng)進(jìn)一步純化便立即用于下一步驟。步驟18：消除活化的42以生成43在惰性氣體下將粗化合物42溶解于有機(jī)溶劑(諸如甲苯)中。向此混合物中加入二氮雜二環(huán)十一碳烯(DBU)，盡管其它類似的非親核性堿也可取代用于該反應(yīng)，并將混合物加熱至110℃。如果加熱至110℃反應(yīng)可進(jìn)行一定程度加快，但該溫度不是必需的。反應(yīng)還將在環(huán)境溫度、以及在環(huán)境溫度至110℃之間的溫度下進(jìn)行。完成后，使反應(yīng)任選地冷卻并通過加入合適的淬滅劑(諸如飽和CuSO4水溶液)進(jìn)行淬滅，但(如上所示)本領(lǐng)域已知的其它淬滅劑可類似地用于此類處理。分離各層并將水層用合適的有機(jī)溶劑(諸如DCM)萃取若干次。將合并的有機(jī)級分干燥以產(chǎn)生呈無色油狀物的43，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化便立即用于下一步驟。還要注意可通過其它合成方法學(xué)來實(shí)現(xiàn)醇消除并將第二雙鍵引入至化合物43。例如，還可使用MartinSulfurane(雙[α，α-雙(三氟甲基)苯甲醇-合]二苯基硫)反應(yīng)作為用于醇消除的有效試劑。此試劑將化合物41直接轉(zhuǎn)化為化合物43。(參見，Martin等人，J.Am.Chem.Soc.，93(17)：4327-4329，1971)。MartinSulfurane作為用于醇消除的常用試劑是本領(lǐng)域已知的，其以相同方式(活化，然后消除)起作用除了進(jìn)行活化和消除二者而不分離任何中間體。此外，可使用Mitsunobu條件來獲得相同結(jié)果。(參見，OrganicReactions，第42卷，第335-656頁，LeoAPaquette等人編，1992，JohnWiley&Sons，Inc.)。Mistunobu條件通常采用偶氮二羧酸酯，諸如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)和三苯基膦，其還在一個步驟中完成活化和消除醇基。步驟19：使43脫保護(hù)以提供20在環(huán)境氣氛下向包含溶解于有機(jī)溶劑(諸如MeOH)中的化合物43的溶液中加入堿(諸如但不限于K2CO3)?？蛇x地，可使用其它堿(諸如KOH、NaOH或DBU)水溶液。在反應(yīng)完成后加入飽和堿(諸如NaHCO3)水溶液和有機(jī)溶劑(諸如DCM)，其通常僅需要幾分鐘，盡管如果需要可通過已知方法監(jiān)測反應(yīng)。分離各層并將水層用有機(jī)溶劑(諸如DCM)萃取若干次。將合并的有機(jī)級分干燥并通過色譜(諸如制備型TLC)使粗混合物任選地純化以得到呈白色固體的20-脫氧巨大戟醇，20。使化合物41轉(zhuǎn)化為20(涵蓋步驟17至20)通過以套疊方式連續(xù)加入用于這些步驟的單獨(dú)指示的試劑可在單鍋反應(yīng)中進(jìn)行，如上述在其它可合并的步驟的情況下所述。步驟20：使20烯丙基氧化以獲得巨大戟醇(21)盡管此轉(zhuǎn)化已在文獻(xiàn)中報(bào)道，但可通過如下修改此程序獲得顯著更好的產(chǎn)率。(參見，Nickel等人，J.Am.Chem.Soc.，126：16300-16301，2004，在方案5中的反應(yīng)“l(fā)”)。向溶解于溶劑混合物(諸如二噁烷和甲酸)的20的溶液中加入SeO2?？蓪腋∫杭訜嶂?0℃數(shù)小時(shí)，或直到反應(yīng)完成，如通過監(jiān)測產(chǎn)物的出現(xiàn)而判斷。然后可將反應(yīng)冷卻并通過加入合適的中和溶液(諸如但不限于，飽和NaHCO3水溶液和Et2O)淬滅。去除水層并加入氫氧化鈉。將雙相混合物劇烈搖晃并去除有機(jī)層。將水層用合適的溶劑(諸如Et2O)萃取，并將合并的有機(jī)層干燥并濃縮?？扇芜x地將粗產(chǎn)物進(jìn)一步純化，例如通過柱色譜在合適的溶劑系統(tǒng)中諸如例如，1：1DCM：EtOAc，以生成呈白色膜狀物的巨大戟醇(21)。最后，通過已知方式可使巨大戟醇(21)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯(29)。(參見，例如，WO2012/010172，其出于所有目的通過引用整體并入本文)?？扇缟纤霾捎酶鞣N羥基保護(hù)基團(tuán)和相應(yīng)試劑。簡言之，使巨大戟醇(21)轉(zhuǎn)化為巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯(29)的此過程可包括以下步驟：(a)使巨大戟醇的位置5和20的一個或兩個羥基與相同或不同的合適的羥基保護(hù)劑反應(yīng)，即用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)巨大戟醇的位置5和20的一個或兩個羥基，(b)使對應(yīng)于21的化合物酯化，其中碳5和20是受保護(hù)的，即使位置3處的羥基酯化，以獲得下面描述的化合物中的任一種：其中R1表示氫或羥基保護(hù)基團(tuán)并且R2表示氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，或者R1表示羥基保護(hù)基團(tuán)并且R2表示氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，或者其中D表示二羥基保護(hù)基團(tuán)，并且(c)從上述化合物去除羥基保護(hù)基團(tuán)R1、或R1和R2、或D以獲得巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯(29)?？蛇x地，巨大戟醇(21)可被酯化以獲得：其中R3表示氫或當(dāng)歸?；?，即使巨大戟醇(21)的3-和20-羥基酯化并任選地使5-羥基酯化以獲得如上描繪的化合物。在酯化后裂解在位置20或在位置5和20的當(dāng)歸酸酯以獲得巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯。可選地，巨大戟醇的3-羥基可被酯化以獲得巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯。涵蓋其它替代合成程序。例如，使34轉(zhuǎn)化為21可通過方案4描繪的路線(圖4)進(jìn)行替代，如以上簡單所述。該替代方案可提供在反應(yīng)按比例放大或其它因素諸如花費(fèi)、時(shí)間和/或試劑的毒性等中的各種效率。實(shí)施例概述應(yīng)理解，本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方案出于說明目的并且對其的各種修改或變化是本領(lǐng)域技術(shù)人員所能預(yù)見的且包括在本申請的精神和范圍以及權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。因此，提供以下實(shí)施例以說明而非限制所要求保護(hù)的發(fā)明。在下文公開兩種一般合成方法以實(shí)現(xiàn)巨大戟醇的有效全合成。第一實(shí)驗(yàn)程序包括若干任選的中間步驟，而第二實(shí)驗(yàn)程序是縮短并進(jìn)一步優(yōu)化的程序，其利用在單鍋中進(jìn)行各組步驟以使不穩(wěn)定的中間體由于降解的可能損失最小化。程序1：較長的方案-方案1實(shí)施例1：1的氯化向(+)-3-蒈烯(1)(22.5g，165.2mmol，1.0當(dāng)量)在CH2Cl2(600mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(66.2g，495.5mmol，3.0當(dāng)量)和DMAP(2.02g，16.5mmol，0.1當(dāng)量)并將溶液在室溫?cái)嚢?h。加入戊烷(600mL)并將所得懸浮液攪拌5min，然后通過SiO2墊過濾。使溶液在減壓下濃縮以得到氯-蒈烯2，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。粗品2的少量樣品可通過柱色譜(戊烷)進(jìn)一步純化以得到分析純2。2：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ4.93-4.88(m，1H)，4.81-4.76(m，1H)，4.54(t，J＝3.0Hz，1H)，2.87(ddt，J＝16.5，8.1，2.8Hz，1H)，2.48(ddd，J＝15.7，9.3，2.7Hz，1H)，2.30(d，J＝16.6Hz，1H)，1.76(dt，J＝15.7，3.7Hz，1H)，1.02(s，3H)，0.90-0.86(m，1H)，0.85(s，3H)，0.80(td，J＝9.2，3.9Hz，1H)。實(shí)施例2：2的臭氧分解在氬氣下向粗品氯-蒈烯2在CH2Cl2(400mL)中的溶液中加入MeOH(125mL)，并將溶液冷卻至-78℃。在-78℃將溶液用O3鼓泡直到溶液變藍(lán)。通過將O2鼓泡通過溶液直到再次變?yōu)闊o色來排出過量O3。加入硫脲(21g，276mmol)并使反應(yīng)混合物升溫至室溫并繼續(xù)攪拌2h。將反應(yīng)混合物用水(2×400mL)和鹽水(400mL)洗滌并將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并小心地真空濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，填充在CH2Cl2中的柱，然后戊烷/Et2O＝20∶1→10∶1)純化殘余物生成呈無色液體的氯-酮3(13.8g，48％，經(jīng)2個步驟)。3：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.93(t，J＝3.0Hz，1H)，3.02(dd，J＝18.6，9.0Hz，1H)，2.62(dddd，J＝16.5，9.2，2.9，1.1Hz，1H)，2.24(dt，J＝18.6，1.4Hz，1H)，2.03(ddd，J＝16.4，5.0，3.1Hz，1H)，1.26(td，J＝9.1，1.9Hz，1H)，1.07(s，3H)，0.95(td，J＝9.2，5.0Hz，1H)，0.85(s，3H)。實(shí)施例3：3的還原烷基化對三頸燒瓶裝填無水THF(90mL)、二-叔丁基-聯(lián)苯(DBB)(9.2g，34.7mmol，6.0當(dāng)量)和新鮮切割的鋰金屬(200mg，28.9mmol，5.0當(dāng)量)。將懸浮液在室溫?cái)嚢?h以得到深綠色溶液。在單獨(dú)的燒瓶中，將氯-酮3(1.0g，5.79mmol，1.0當(dāng)量)溶解于THF(29mL)中并冷卻至-78℃。在30min內(nèi)將LiDBB溶液通過套管加至3的溶液中直到持續(xù)綠色。緩慢加入碘甲烷(3.6mL，57.9mmol，10當(dāng)量)并在-45℃繼續(xù)攪拌5h。加入飽和NH4Cl水溶液(100mL)并將反應(yīng)混合物升溫至室溫。分離有機(jī)層并將水層用Et2O(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并小心地在減壓下濃縮。使粗產(chǎn)物通過快速柱色譜(硅膠，戊烷，然后戊烷/Et2O＝80∶1→40∶1→20∶1→10∶1)純化以得到呈淺黃色油狀物的甲基酮4(353mg，40％)。4：1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ2.58(dd，J＝18.3，8.6Hz，1H)，2.23(qdd，J＝7.3，5.0，2.7Hz，1H)，2.09(dd，J＝18.3，3.4Hz，1H)，2.02(dddd，J＝15.0，9.0，2.6，1.0Hz，1H)，1.72(ddd，J＝15.1，6.1，4.8Hz，1H)，1.23(d，J＝7.2Hz，3H)，1.07(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88-0.78(m，2H)。實(shí)施例4：4的羥醛反應(yīng)在-78℃向4(62mg，0.41mmol，1.0當(dāng)量)在0.8mLTHF中的溶液中加入LiHMDS(1M在THF中的溶液，101μL，0.49mmol，1.2當(dāng)量)。在-78℃使混合物攪拌1小時(shí)，然后在15min內(nèi)加入23(78mg，0.811mmol，2.0當(dāng)量)在7mLTHF中的溶液。在-78℃使混合物攪拌3h，然后通過加入飽和NH4Cl水溶液(15mL)和EtOAc(20mL)淬滅。分離反應(yīng)混合物并將水層用EtOAc(3×20mL)萃取。將合并的有機(jī)級分用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，并通過柱色譜(己烷/EtOAc＝20∶1→15∶1)純化以提供呈無色油狀物的5(76mg，75％)。5：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.28-5.21(m，1H)，4.73-4.62(m，2H)，4.08(dd，J＝2.7，1.4Hz，1H)，3.76(dt，J＝8.9，2.4Hz，1H)，2.56-2.45(m，1H)，2.26(qdd，J＝7.3，5.8，2.8Hz，1H)，2.07(dd，J＝8.9，7.4Hz，1H)，1.84(ddd，J＝14.9，7.8，2.9Hz，1H)，1.69(ddd，J＝14.7，8.5，5.9Hz，1H)，1.19-1.16(m，6H)，1.15(s，3H)，1.09(s，3H)，0.86(q，J＝8.5Hz，1H)，0.40(dd，J＝9.1，7.4Hz，1H)。實(shí)施例5：乙炔化物加至5在-78℃在氬氣下向三甲基甲硅烷基乙炔(1.06g，10.8mmol，4.0當(dāng)量)在20mLTHF中的溶液中加入2.1M在己烷中的n-BuLi溶液(5.1mL，10.8mmol，4.0當(dāng)量)。在-78℃將溶液攪拌1小時(shí)，然后在-78℃在氬氣下加至CeCl3(2.66g，10.8mmol，4.0當(dāng)量)在50mLTHF中的懸浮液中。在-78℃將所得懸浮液劇烈攪拌1小時(shí)，然后逐滴加入5(670mg，2.7mmol，1.0當(dāng)量)在10mLTHF中的溶液。在-78℃使懸浮液攪拌3h，然后通過加入水(200mL)和EtOAc(200mL)淬滅。分離各層并將水層用EtOAc(3×150mL)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到呈非對映體的6∶1混合物的6(680mg)。6：1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ5.20(dt，J＝8.2，6.7Hz，1H)，4.75-4.70(m，2H)，3.79(dt，J＝7.2，4.6Hz，1H)，3.44(d，J＝4.8Hz，1H)，2.91(ddq，J＝10.6，6.6，2.0Hz，1H)，2.79(s，1H)，1.68(ddd，J＝14.8，7.0，1.0Hz，1H)，1.61-1.49(m，2H)，1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，1.06(d，J＝6.5Hz，3H)，1.04(s，3H)，0.96(s，3H)，0.79-0.64(m，1H)，0.31(dd，J＝9.5，4.9Hz，1H)，0.17(s，9H)。實(shí)施例6：6的脫甲硅烷基化在0℃在氬氣下向6(450mg，1.30mmol，1.0當(dāng)量)在13mLTHF中的溶液中加入1.0M在THF中的TBAF(1.3mL，1.30mmol，1.0當(dāng)量)。在10min后加入EtOAc(20mL)和H2O(20mL)并將有機(jī)層用H2O(5×20mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到呈無色油狀物的7(326mg，90％)。7：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.19(dt，J＝8.0，6.7Hz，1H)，4.73(d，J＝5.9Hz，2H)，3.79(dt，J＝7.0，4.9Hz，1H)，3.14(d，J＝5.4Hz，1H)，2.94(s，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.66(s，1H)，1.73-1.64(m，1H)，1.60-1.51(m，2H)，1.31(dq，J＝12.2，6.6Hz，1H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H)，1.08(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(s，3H)，0.95(s，3H)，0.72(t，J＝8.7Hz，1H)，0.30(dd，J＝9.5，4.8Hz，1H)。實(shí)施例7：7的TBS保護(hù)在0℃向7(358mg，1.3mmol，1.0當(dāng)量)和Et3N(2.7mL，19.5mmol，15當(dāng)量)在8mLDCM中的溶液中加入TBSOTf(687mg，2.6mmol，2.0當(dāng)量)。在30min后通過加入飽和NaHCO3水溶液(8mL)使反應(yīng)淬滅。加入DCM(15mL)，分離各層，并將水層用DCM(2×15mL)萃取。將合并的有機(jī)級分用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到呈無色油狀物的8(384mg，76％)。8：1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ5.35(dt，J＝8.2，6.7Hz，1H)，4.66(ddd，J＝6.6，1.9，0.8Hz，2H)，4.12(dd，J＝5.2，3.4Hz，1H)，3.31(dddt，J＝8.8，7.0，5.2，1.9Hz，1H)，3.08(s，1H)，2.52(s，1H)，1.70-1.57(m，2H)，1.54(s，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，9H)，0.92(s，3H)，0.83(dd，J＝9.3，5.2Hz，1H)，0.67(dd，J＝9.2，7.7Hz，1H)，0.13(s，3H)，0.10(s，3H)。實(shí)施例8：8的TMS保護(hù)在0℃在氬氣下向8(120mg，0.25mmol，1.0當(dāng)量)和Et3N(500μL)在2mLDCM中的溶液中加入TMSOTf(111.13mg，0.5mmol，2.0當(dāng)量)。在30min后通過加入飽和NaHCO3水溶液(3mL)使反應(yīng)淬滅。加入DCM(3mL)，分離各層，并將水層用DCM(3×3mL)萃取。將合并的有機(jī)級分用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并將粗產(chǎn)物通過柱色譜(己烷)純化以得到呈無色油狀物的9(120mg，85％)。9：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.52(dt，J＝7.9，6.8Hz，1H)，4.59(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)，4.44(d，J＝2.9Hz，1H)，3.01-2.85(m，1H)，2.58(s，1H)，1.58-1.50(m，1H)，1.50-1.39(m，1H)，1.36(dd，J＝5.9，3.0Hz，1H)，1.24-1.14(m，2H)，1.13(d，J＝7.1Hz，3H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(s，3H)，0.92(s，9H)，0.87(s，3H)，0.56(ddd，J＝9.3，7.8，1.3Hz，1H)，0.19(s，9H)，0.08(s，3H)，0.04(s，3H)。實(shí)施例9：9的Pauson-Khand反應(yīng)對1L三頸燒瓶裝填9(1.5g，3.25mmol，1.0當(dāng)量)在無水對二甲苯(650mL)中的溶液并在超聲處理下使用一氧化碳使溶液脫氣。加入[RhCl(CO)2]2(126.3mg，0.325mmol，0.1當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至預(yù)熱的油浴中并在140℃在1atm.CO下攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在減壓下濃縮。將殘余物通過快速柱色譜(硅膠，己烷然后己烷/Et2O＝40∶1→30∶1→20∶1→10∶1)純化生成呈淺棕色泡沫狀物的10(1.15g，72％)。10：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.06(s，1H)，5.85(d，J＝8.4Hz，1H)，4.01(dd，J＝7.8，3.1Hz，1H)，3.19(d，J＝19.3Hz，1H)，2.96(d，J＝19.3Hz，1H)，2.58-2.48(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.63-1.51(m，3H)，1.38(d，J＝7.4Hz，3H)，1.05(s，3H)，1.04-1.03(m，1H)，1.02(d，J＝6.2Hz，3H)，0.90(s，9H)，0.86(s，3H)，0.66(t，J＝8.4Hz，1H)，0.07(s，9H)，-0.01(s，3H)，-0.02(s，3H)。實(shí)施例10：甲基加至10在-78℃在5min內(nèi)向10(1.32g，2.70mmol，1.0當(dāng)量)在THF(52mL)中的溶液中加入甲基溴化鎂(3.0M在Et2O中，2.7mL，8.10mmol，3.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌15min，然后升溫至0℃。在15min后，將反應(yīng)混合物冷卻回-78℃并加入另一份MeMgBr(1.0mL，3mmol，1.11當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物升溫至-30℃并在15min后小心地用水(100mL)淬滅。將混合物用EtOAc(3×100mL)萃取并將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過快速柱色譜(硅膠，填充在DCM中的柱，然后己烷/EtOAc＝10∶1→5∶1)純化得到呈白色泡沫狀物的11(1.08g，80％)和回收的10(240mg，18％)。11：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.66(s，1H)，5.52(d，J＝8.3Hz，1H)，4.00(dd，J＝7.9，3.0Hz，1H)，2.68(d，J＝12.8Hz，1H)，2.55(d，J＝12.9Hz，1H)，2.47-2.36(m，1H)，1.66(dd，J＝14.2，7.1Hz，1H)，1.57-1.44(m，2H)，1.38(t，J＝7.8Hz，1H)，1.31-1.27(m，6H)，1.05-1.01(m，6H)，1.00-0.95(m，1H)，0.89(s，10H)，0.84(s，3H)，0.63-0.56(m，1H)，0.11(s，9H)，-0.02(s，6H)。實(shí)施例11：11的二羥基化向11(100mg，0.198mmol，1.0當(dāng)量)在吡啶(4mL)中的溶液中加入呈新鮮制備的吡啶溶液(760μL的100mg/1mL溶液)的OsO4(76mg，0.297mmol，1.5當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h，然后通過加入飽和Na2SO3水溶液(20mL)淬滅。將反應(yīng)混合物用EtOAc(3×10mL)萃取并將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將粗鋨酸酯溶解于THF(20mL)中并加入飽和Na2SO3水溶液(20mL)。將所得反應(yīng)混合物劇烈攪拌24h，然后加入水(20mL)。將混合物用EtOAc(3×40mL)萃取并將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并在減壓下濃縮以得到粗二醇12，其不經(jīng)進(jìn)一步純化立即使用。12：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.79(s，1H)，4.80(d，J＝4.8Hz，1H)，4.29(dd，J＝8.0，5.3Hz，1H)，2.82(pd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，2.55(d，J＝14.5Hz，1H)，2.40(d，J＝14.5Hz，1H)，1.68(dd，J＝14.8，6.8Hz，1H)，1.52-1.46(m，4H)，1.40(t，J＝5.9Hz，1H)，1.20-1.11(m，6H)，1.05(s，3H)，0.97-0.93(m，12H)，0.64(d，J＝6.7Hz，3H)，0.20(s，9H)，0.11(s，3H)，0.10(s，3H)。實(shí)施例12：12的碳酸酯保護(hù)將粗品12溶解于DCM(6mL)中并加入N，N-羰基二咪唑(172mg，1.06mmol，5.0當(dāng)量)和DMAP(2.6mg，21.2μmol，0.1當(dāng)量)。將溶液在室溫?cái)嚢?h，然后通過加入飽和CuSO4水溶液(6mL)淬滅。分離各層并將水層用DCM(3×10mL)萃取。經(jīng)合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜(硅膠，填充在DCM中的柱，然后己烷/EtOAc＝10∶1→5∶1)純化得到呈白色固體的13(72mg，64％)。13：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.79(s，1H)，4.80(d，J＝4.8Hz，1H)，4.29(dd，J＝8.0，5.3Hz，1H)，2.82(pd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，2.55(d，J＝14.5Hz，1H)，2.40(d，J＝14.5Hz，1H)，1.68(dd，J＝14.8，6.8Hz，1H)，1.52-1.46(m，4H)，1.40(t，J＝5.9Hz，1H)，1.20-1.11(m，6H)，1.05(s，3H)，0.97-0.93(m，12H)，0.64(d，J＝6.7Hz，3H)，0.20(s，9H)，0.11(s，3H)，0.10(s，3H)。實(shí)施例33：11的二羥基化-催化量的OsO4對25mL圓底燒瓶裝填在丙酮/CH3CN/0.5M緩沖溶液(7mL，0.05M，5∶3∶2)中的化合物11(174mg，0.345mmol，1.0當(dāng)量)、Me3NO.2H2O(383mg，3.45mmol，10當(dāng)量)和DABCO(39mg，0.345mmol，1.0當(dāng)量)。該緩沖溶液是通過以下方式制備：將檸檬酸(840mg)和NaHPO4(280mg)加入10mL蒸餾H2O的溶液中并在室溫?cái)嚢?分鐘，由此通過pH試紙測試溶液的pH值是3。然后，將OsO4溶液(2.5重量％在叔丁醇中，0.17mL，0.017mmol，0.05當(dāng)量)加至燒瓶中并在50℃劇烈攪拌22h，然后通過加入飽和Na2SO3水溶液(10mL)淬滅(在15h后，通過TLC每3h監(jiān)測反應(yīng)。如果起始材料停止轉(zhuǎn)化，則使反應(yīng)淬滅)。用乙醚(3×10mL)萃取反應(yīng)混合物，并將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮以得到粗品12(Rf＝0.33(己烷/EtOAc＝7∶3；茴香醛)。實(shí)施例34：12的碳酸酯保護(hù)將粗品11溶解于己烷(7mL，0.05M)中并加入N，N-羰基二咪唑(280mg，1.73mmol，5.0當(dāng)量)。在室溫將溶液攪拌20小時(shí)。通過將粗品溶液上樣至快速柱色譜(硅膠，填充在己烷中的柱，然后己烷/EtOAc＝20∶1→5∶1)來純化粗產(chǎn)物得到呈白色泡沫狀物的13(100mg，51％)和11(19mg，20％純)。實(shí)施例13：13的頻哪醇重排在-78℃向13(191mg，0.338mmol，1.0當(dāng)量)在DCM(7mL)中的溶液中逐滴加入BF3Et2O(420μL，3.38mmol，10當(dāng)量)。在此溫度將反應(yīng)混合物攪拌2min，然后升溫至-50℃。在30min后，在-40℃加入Et3N/MeOH的1∶1混合物(3mL)，將溶液攪拌2min并加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并用DCM(3×25mL)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，填充在DCM中的柱，然后己烷/EtOAc＝20∶1→10∶1→5∶1)純化粗產(chǎn)物得到呈白色泡沫狀物的14(128mg，80％)。14：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.65(s，1H)，4.80(d，J＝4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.6，4.1Hz，1H)，3.20(d，J＝17.8Hz，1H)，2.81(pd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，2.52(d，J＝17.7Hz，1H)，2.44-2.32(m，2H)，1.88-1.80(m，2H)，1.72(s，3H)，1.09(s，3H)，1.03(s，3H)，1.01-0.95(m，1H)，0.95(d，J＝7.1Hz，3H)，0.93(s，9H)，0.83(d，J＝8.0Hz，3H)，0.68(q，J＝8.1Hz，1H)，0.10(s，3H)，0.04(s，3H)。實(shí)施例14：14的烯丙基氧化將14(9.2mg，0.019mmol，1.0當(dāng)量)溶解于0.6mL二噁烷中。加入SeO2(10mg，0.095mmol，5.0當(dāng)量)并在環(huán)境氣氛下將混合物加熱至80℃，保持12h。冷卻后，將固體NaHCO3加至反應(yīng)混合物中并將粗混合物通過硅藻土塞過濾以獲得粗品15。該物質(zhì)通常不經(jīng)進(jìn)一步純化便使用。15：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.90(s，1H)，4.80(d，J＝4.6Hz，1H)，4.21(dd，J＝7.4，4.3Hz，1H)，4.18(s，1H)，2.83(ddq，J＝11.9，7.6，3.7Hz，1H)，2.53(d，J＝17.4Hz，1H)，2.40(dq，J＝8.4，3.8，3.3Hz，1H)，1.99-1.85(m，2H)，1.84(dd，J＝1.5，0.8Hz，3H)，1.12(s，3H)，1.04(s，3H)，1.02-0.97(m，1H)，0.96(d，J＝7.0Hz，3H)，0.94(s，9H)，0.83(d，J＝7.9Hz，3H)，0.70(td，J＝8.5，6.2Hz，1H)，0.11(s，3H)，0.06(s，3H)。實(shí)施例15：15的?；瘜⒋制?5溶解于DCM(500μL)中。加入Ac2O(20μL，0.38mmol，20.0當(dāng)量)和DMAP(5mg，0.019mmol，1.0當(dāng)量)并將混合物攪拌30min。通過加入飽和CuSO4水溶液(500μL)使反應(yīng)淬滅，分離各層，并將水層用DCM(3×500μL)洗滌。將合并的有機(jī)級分用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到呈無色油狀物的16(9mg，87％，粗品)。16：1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ6.14(d，J＝1.9Hz，1H)，5.18(s，1H)，5.14(d，J＝4.5Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.5，4.1Hz，1H)，2.84(pd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，2.33(qt，J＝7.1，3.5Hz，1H)，2.26(dd，J＝11.3，4.1Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.85(dd，J＝8.3，3.5Hz，2H)，1.77(d，J＝1.9Hz，3H)，1.07(s，3H)，1.04(s，3H)，0.99(d，J＝7.1Hz，3H)，0.98-0.95(m，1H)，0.93(s，9H)，0.79(d，J＝8.1Hz，3H)，0.69(q，J＝8.4Hz，1H)，0.10(s，3H)，0.05(d，J＝3.1Hz，3H)。實(shí)施例16：16的甲硅烷基脫保護(hù)對塑料falcon管裝填16(82mg，0.154mmol，1.0當(dāng)量)和CH3CN(4.5mL)。加入47％HF水溶液(336μL，9.24mmol，60.0當(dāng)量)并將混合物加熱至50℃。在10h后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并通過緩慢加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅。加入EtOAc(10mL)，分離各層，并將水層用EtOAc(3×10mL)萃取。將合并的有機(jī)級分經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，填充在DCM中的柱，然后己烷/EtOAc＝5∶1→2∶1→1∶1)來純化粗產(chǎn)物，得到呈無色油狀物的17(58mg，90％)。17：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.07(s，1H)，5.19-5.16(m，2H)，4.17(dd，J＝8.1，3.5Hz，1H)，3.03(tt，J＝8.2，4.1Hz，1H)，2.72(d，J＝10.9Hz，1H)，2.48-2.29(m，2H)，2.18(s，3H)，1.91-1.84(m，2H)，1.81-1.77(m，3H)，1.09(s，3H)，1.06(s，3H)，1.00(d，J＝7.1Hz，3H)，0.96-0.91(m，1H)，0.81(d，J＝8.2Hz，3H)，0.72(q，J＝8.3Hz，1H)。實(shí)施例17：17的三氟甲磺?；瘜?7(2mg，0.0047mmol，1.0當(dāng)量)溶解于吡啶(400μL)中。逐滴加入Tf2O(5μL，0.0235mmol，5.0當(dāng)量)并將混合物加熱至80℃。在1小時(shí)后將反應(yīng)冷卻并通過緩慢加入飽和NaHCO3水溶液(1mL)淬滅。加入EtOAc(1mL)，分離各層，并將有機(jī)層用飽和CuSO4水溶液(3×1mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到18，其不經(jīng)進(jìn)一步純化立即使用。18：1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ6.13(s，1H)，5.19-5.17(m，2H)，5.15(dd，J＝7.8，4.0Hz，1H)，3.26(td，J＝8.0，4.3Hz，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.35(t，J＝7.5Hz，1H)，2.33-2.27(m，1H)，2.19(s，3H)，1.82-1.80(m，3H)，1.09(s，3H)，1.06(d，J＝1.3Hz，3H)，1.02(d，J＝7.1Hz，3H)，1.00-0.96(m，1H)，0.95(d，J＝8.0Hz，3H)，0.79(t，J＝7.9Hz，1H)。實(shí)施例18：三氟甲磺酸酯18的消除將粗品18溶解于甲苯(500μL)中。加入DBU(10μL，0.047mmol，10.0當(dāng)量)并將混合物加熱至110℃。在6h后，將反應(yīng)冷卻并通過加入飽和CuSO4水溶液(1mL)淬滅。分離各層并將水層用DCM(3×1mL)萃取。將合并的有機(jī)級分經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)以得到19，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。19：1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ6.19(d，J＝1.9Hz，1H)，5.97-5.93(m，1H)，5.44(s，1H)，4.55(s，1H)，3.53(d，J＝9.2Hz，1H)，3.50(t，J＝6.0Hz，1H)，2.78(s，1H)，2.18(d，J＝2.1Hz，3H)，2.07(p，J＝5.9Hz，1H)，1.81(d，J＝1.6Hz，3H)，1.80(s，3H)，1.06(s，6H)，1.03(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98-0.93(m，1H)，0.71(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)。實(shí)施例19：19的脫保護(hù)在環(huán)境氣氛下將粗品19溶解于MeOH(500μL)中并加入K2CO3(1mg，0.0047mmol，10當(dāng)量)。在15min后加入飽和NaHCO3水溶液(1mL)和DCM(1mL)。分離各層并將水層用DCM(3×1mL)萃取。將合并的有機(jī)級分用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將粗混合物通過制備型TLC(3∶1Et2O∶Hex)純化以得到呈白色固體的20-脫氧巨大戟醇(20)(0.5mg，33％，經(jīng)3個步驟)(對于NMR數(shù)據(jù)，參見Uemura等人，“Isolationandstructuresof20-deoxyingenolnewditerpene，derivativesandingenolderivativeobtainedfrom‘kansui’，”Tet.Lett.29：2527-2528，1974，出于所有目的通過引用整體并入本文)。實(shí)施例20：20的烯丙基氧化向20(4.9mg，0.015mmol，1.0當(dāng)量)在二噁烷(500μL)和甲酸(250μL)中的溶液中加入SeO2(17mg，0.15mmol，10.0當(dāng)量)。將懸浮液加熱至80℃，保持2h，然后冷卻并通過加入飽和NaHCO3水溶液(4mL)和Et2O(4mL)淬滅。去除水層并加入10％氫氧化鈉(4mL)。將雙相混合物劇烈搖晃并去除有機(jī)層。將水層用Et2O(2×4mL)萃取并將合并的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜(1∶1DCM∶EtOAc)純化粗產(chǎn)物以得到呈白色膜狀物的巨大戟醇(21，3.6mg，70％)(對于描述巨大戟醇(21)的NMR數(shù)據(jù)，參見Appendio等人，“AnExpeditiousProcedurefortheIsolationofIngenolfromtheSeedsofEuphorbialathyris，”J.Nat.Prod.，62：76-79，1999，出于所有目的通過引用整體并入本文)。實(shí)施例21：22的IBX氧化對圓底燒瓶裝填22(100mg，1.02mmol，1.0當(dāng)量)在THF(4mL)中的溶液。加入IBX(571mg，2.04mmol，2.0當(dāng)量)，將燒瓶用黃色帽緊密密封并將所得懸浮液加熱至80℃，保持1h。使懸浮液冷卻下來并隨后通過棉花塞過濾。將殘余物用THF(2mL)洗滌且含有醛23(85mg，86％)的濾液不經(jīng)進(jìn)一步純化便用于下一步驟(注意：反應(yīng)的產(chǎn)率由使用三甲氧基苯作為內(nèi)標(biāo)的NMR確定)。23：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.58(dd，J＝1.7，0.5Hz，1H)，5.23(q，J＝6.7Hz，1H)，4.85(ddd，J＝6.7，3.1，0.5Hz，2H)，3.06-2.96(m，1H)，1.22(dd，J＝7.0，0.5Hz，3H)。程序2：較短的方案-方案2用于獲得化合物3的程序如上文在實(shí)施例1和2中所述。使化合物22轉(zhuǎn)化為反應(yīng)物化合物23基本上如上文在實(shí)施例21中所述進(jìn)行。實(shí)施例22：對1L三頸燒瓶裝填萘和新鮮蒸餾的THF(550mL)。向此溶液中加入新鮮切割的鋰(1.54g，222mmol，6.0當(dāng)量)。將混合物超聲處理2.5h。對單獨(dú)的1L三頸燒瓶裝填3(6.39g，37mmol，1.0當(dāng)量)在新鮮蒸餾的THF(160mL)中的溶液并冷卻至-78℃。在40min內(nèi)緩慢加入新鮮制備的Li-萘溶液直到反應(yīng)混合物的深綠色持續(xù)約1min。在15min內(nèi)加入HMPA(38mL)和碘甲烷(23mL，370mmol，10當(dāng)量)在THF(50mL)中的溶液，并在-78℃將所得反應(yīng)混合物攪拌1h。將含有反應(yīng)混合物的燒瓶轉(zhuǎn)移至水浴中(室溫)并繼續(xù)攪拌20min。然后，通過施加真空(約200托，保持15min)去除過量碘甲烷。將反應(yīng)混合物冷卻回-78℃，在15min內(nèi)逐滴加入LiHMDS(46.3mL，46.3mmol，1.25當(dāng)量)并繼續(xù)攪拌1h。在30min內(nèi)接著加入新鮮制備的醛23(2.0當(dāng)量，參見下面23的制備)的溶液并在-78℃繼續(xù)攪拌。在4h后，通過加入飽和NH4Cl水溶液(100mL)使反應(yīng)淬滅。用EtOAc(3×500mL)萃取反應(yīng)混合物并將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，梯度：己烷，然后己烷/EtOAc＝40∶1→30∶1→20∶1→10∶1)純化殘余物生成呈無色液體的5(4.08g，44％)。實(shí)施例23將酮5(3.0g，12.1mmol，1.0當(dāng)量)在THF(120mL)中的溶液冷卻至-78℃并逐滴加入乙炔基溴化鎂(0.5M在THF中的溶液，121mL，60.4mmol，5.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物升溫至-10℃并繼續(xù)攪拌2h。加入飽和NH4Cl水溶液(40mL)并將混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，己烷/EtOAc＝10∶1→5∶1)純化粗產(chǎn)物得到呈不可分離的非對映體的10∶1混合物和無色油狀物的醇7(2.69g，81％)。實(shí)施例24在0℃向7(2.69g，9.80mmol，1.0當(dāng)量)在DCM(49mL)中的溶液中加入三乙胺(5.46mL，39.2mmol，4.0當(dāng)量)，然后逐滴加入TBSOTf(4.49mL，19.6mmol，2.0當(dāng)量)。在30min后，通過TLC判斷起始材料消耗，并且依次逐滴加入三乙胺(5.46mL，39.2mmol，4.0當(dāng)量)和TMSOTf(3.5mL，19.6mmol，2.0當(dāng)量)。在0℃將反應(yīng)混合物攪拌1.5h，然后用飽和NaHCO3水溶液(50mL)淬滅。將混合物用DCM(3×50mL)萃取并將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，己烷)純化粗產(chǎn)物得到在冷卻后固化呈無色粘性油狀物的9(3.22g，71％)。使化合物9轉(zhuǎn)化為化合物10且然后轉(zhuǎn)化為化合物11、12、13和14基本如上文分別在實(shí)施例9至實(shí)施例13中所述進(jìn)行。使化合物14轉(zhuǎn)化為化合物16在下面的實(shí)施例中描述。實(shí)施例25向14(128mg，0.26mmol，1.0當(dāng)量)在二噁烷(7.5mL)中的溶液中加入SeO2(144mg，1.3mmol，5.0當(dāng)量)。將燒瓶用黃色帽密封并將懸浮液加熱至80℃，保持14h。將懸浮液冷卻至室溫并加入吡啶(1.05mL，13mmol，50當(dāng)量)、Ac2O(614μL，6.5mmol，25當(dāng)量)和DMAP(3.2mg，0.026mmol，0.1當(dāng)量)。將混合物攪拌45min，用EtOAc(20mL)稀釋并通過硅藻土過濾。用飽和CuSO4水溶液(20mL)洗滌濾液并將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)。通過快速柱色譜(硅膠，填充在DCM中的柱，然后己烷/EtOAc＝20∶1→10∶1→5∶1)純化粗產(chǎn)物得到呈橙色油狀物的16(82mg，59％)。實(shí)施例26對塑料falcon管裝填16(82mg，0.154mmol，1.0當(dāng)量)和CH3CN(4.5mL)。加入47％HF水溶液(336μL，9.24mmol，60.0當(dāng)量)并將混合物加熱至50℃。在10h后使反應(yīng)冷卻至室溫并通過緩慢加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅。加入EtOAc(10mL)，分離各層，并將水層用EtOAc(3×10mL)萃取。將合并的有機(jī)級分經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，填充在DCM中的柱，然后己烷/EtOAc＝5∶1→2∶1→1∶1)純化粗產(chǎn)物得到呈無色油狀物的17(58mg，90％)。實(shí)施例27向17(9.0mg，0.0215mmol，1.0當(dāng)量)和DMAP(0.26mg，0.00215mmol，0.1當(dāng)量)在吡啶(1mL)中的溶液中加入Tf2O(11μL，0.0645mmol，3.0當(dāng)量)。使溶液升溫至80℃，保持30min。向溶液中加入DBU(19μL，0.129mmol，6.0當(dāng)量)。將溶液加熱至110℃，保持30min。使混合物冷卻并加入10％氫氧化鈉水溶液(200μL)。將混合物攪拌30min，然后通過加入3mL飽和NaHCO3水溶液和3mLEtOAc淬滅。去除水層并將有機(jī)層用飽和CuSO4水溶液(2×3mL)洗滌。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)以得到粗品20。通過柱色譜(50∶1DCM/MeOH)純化粗材料以得到20-脫氧巨大戟醇(20，2.0mg，28％)。實(shí)施例28向20(4.9mg，0.015mmol，1.0當(dāng)量)在二噁烷(500μL)和甲酸(250μL)中的溶液中加入SeO2(17mg，0.15mmol，10.0當(dāng)量)。使懸浮液加熱至80℃，保持2h，然后冷卻并通過加入飽和NaHCO3水溶液(4mL)和Et2O(4mL)淬滅。去除水層并加入10％氫氧化鈉(4mL)。使雙相混合物劇烈搖晃并去除有機(jī)層。將水層用Et2O(2×4mL)萃取并將合并的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜(1∶1DCM∶EtOAc)純化粗產(chǎn)物以得到呈白色膜狀物的巨大戟醇(21，3.6mg，70％)。替代程序：使10轉(zhuǎn)化為26-方案4實(shí)施例29使10(30mg，0.061mmol)溶解于水(1.0ml)和叔丁醇(1.0ml)的混合物中。加入OsO4在叔丁醇中的溶液(200μl，0.058M，0.006mmol，0.1當(dāng)量)。加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)(14mg，0.123mmol，2.0當(dāng)量)和檸檬酸(24mg，0.123mmol，2.0當(dāng)量)。在室溫下使混合物攪拌16h。加入飽和Na2SO3水溶液(5ml)并將混合物用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。使殘余物經(jīng)受快速色譜(戊烷至3∶1戊烷/EtOAc)生成白色晶體24(25mg，78％)。24：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ6.19(s，1H)，3.82(d，J＝1.7Hz，1H)，3.34(d，J＝10.0Hz，1H)，3.14(d，J＝17.1Hz，1H)，2.71(s，1H)，2.55(d，J＝17.1Hz，1H)，2.18(s，1H)，1.99-1.89(m，1H)，1.86(m，1H)，1.72-1.65(m，1H)，1.60(m，1H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H)，1.10(s，3H)，0.97(s，3H)，0.85(s，9H)，0.75-0.72(m，2H)，0.71(d，J＝6.9Hz，3H)，0.27(s，9H)，0.16(s，3H)，0.10(s，3H)。實(shí)施例30向24(80mg，0.15mmol，1.0當(dāng)量)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入CDI(50mg，0.30mmol，2.0當(dāng)量)和DMAP(2mg，0.015mmol，0.1當(dāng)量)。使溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此外加入CDI(50mg，0.30mmol，2.0當(dāng)量)和DMAP(2mg，0.015mmol，0.1當(dāng)量)并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。通過加入飽和CuSO4水溶液(4mL)使反應(yīng)淬滅。去除有機(jī)層并將水層用CH2Cl2(3×4mL)萃取。將合并的有機(jī)級分用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜(10∶1己烷/EtOAc)純化粗產(chǎn)物以得到呈白色泡沫狀物的45(67mg，80％)。45：1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ6.31(s，1H)，4.81(d，J＝5.1Hz，1H)，4.35(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，3.16(d，J＝18.2Hz，1H)，2.90(pd，J＝7.9，5.1Hz，1H)，2.79(d，J＝18.2Hz，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.58-1.50(m，1H)，1.46(dd，J＝6.4，5.1Hz，1H)，1.42-1.33(m，1H)，1.17(dd，J＝9.7，6.4Hz，1H)，1.08(s，3H)，0.98(s，3H)，0.97-0.93(m，12H)，0.70(t，J＝8.9Hz，1H)，0.65(d，J＝6.5Hz，3H)，0.22(s，9H)，0.13(s，3H)，0.11(s，3H)；有機(jī)金屬甲基化試劑(諸如例如MeMgBr、MeMgCl或MeMgI)可與化合物45或化合物25的酮反應(yīng)以獲得叔醇26。替代程序：使14轉(zhuǎn)化為21-方案5實(shí)施例31在0℃向塑料falcon管中的在THF(0.66mL，0.1M)中的化合物14(31mg，0.065mmol，1.0當(dāng)量)中逐滴加入48％HF水溶液(0.33mL，9.10mmol，140當(dāng)量)。將反應(yīng)轉(zhuǎn)移至室溫并攪拌12h，然后在室溫緩慢加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)以使反應(yīng)淬滅。加入EtOAc(5mL)，分離各層，并將水層用EtOAc(3×5mL)萃取。將合并的有機(jī)級分經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，填充在己烷中的柱，然后己烷/EtOAc＝9∶1→8∶2→1∶1)純化粗產(chǎn)物得到呈棕色油狀物的27(20mg，85％)(Rf＝0.44(己烷/EtOAc＝5∶5；茴香醛))。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ5.53(s，1H)，4.77(d，J＝4.8Hz，1H)，4.13-4.12(m，1H)，3.13(d，J＝17.8Hz，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.64(s，1H)，2.57(d，J＝17.9Hz，1H)，2.49-2.43(m，1H)，1.87(t，J＝6.0Hz，1H)，1.75(s，3H)，1.12(s，3H)，1.05(s，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)，0.71(q，J＝7.1Hz，1H)。13CNMR(151MHz，CDCl3)：δ211.0，152.9，135.7，123.5，93.5，92.8，76.4，67.9，53.6，47.1，38.6，37.4，30.9，29.7，28.7，22.9，22.1，17.1，16.6，14.9，10.5。實(shí)施例32在0℃將在CH2Cl2(0.10mL)中的Tf2O(7.4μL，0.0439mmol，1.5當(dāng)量)逐滴加至在CH2Cl2(0.70mL)中的化合物27(10.5mg，0.0292mmol，1.0當(dāng)量)和DMAP(17.8mg，0.146mmol，5.0當(dāng)量)中。將反應(yīng)轉(zhuǎn)移至室溫并攪拌20分鐘以得到紫色溶液，然后通過加入冰水(1mL)淬滅并分離各層。用二乙基醚(3×3mL)萃取水層。將合并的有機(jī)級分經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過短硅膠墊(己烷/EtOAc＝8∶2作為洗脫液)純化所得殘余物以得到呈黃色油狀物的所需三氟甲磺酸酯(Rf＝0.44(己烷/EtOAc＝7∶3；茴香醛))。向三氟甲磺酸酯在甲苯(0.7mL)中的溶液中加入DMAP(17.8mg，0.146mmol，5.0當(dāng)量)。在110℃將反應(yīng)混合物攪拌3h，然后在室溫加入冰水(1mL)并分離各層。將水層用二乙基醚(3×3mL)萃取。將合并的有機(jī)級分經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，填充在己烷中的柱，然后己烷/EtOAc＝9∶1)純化粗產(chǎn)物得到呈黃色油狀物的化合物28(5.2mg，52％)(Rf＝0.49(己烷/EtOAc＝7∶3；茴香醛))。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ5.95(dd，J＝5.8，1.6Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.57(s，1H)，3.71-3.68(m，1H)，2.99(d，J＝16.4Hz，1H)，2.59(d，J＝16.4Hz，1H)，2.50-2.48(m，1H)，2.10(qd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，1.85-1.81(m，1H)，1.79(t，J＝1.7Hz，3H)，1.77(s，3H)，1.07(s，3H)，1.05(s，3H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)，0.72-0.68(m，1H)。13CNMR(151MHz，CDCl3)：δ203.9，153.7，135.3，133.4，128.1，124.8，93.7，90.3，72.2，49.0，43.5，36.7，30.7，29.7，28.5，24.2，23.0，22.1，17.0，16.8，15.3。應(yīng)理解上述描述旨在為說明性的而非限制性的。本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀上述描述后將易知本發(fā)明的許多變化。本發(fā)明的范圍應(yīng)參考以下隨附權(quán)利要求連同所述權(quán)利要求所賦予權(quán)利的等效物的全部范圍來確定。本文引用許多專利和出版物以更充分描述和公開本發(fā)明的方法和化合物，以及它們所屬領(lǐng)域的狀況。為了描述背景、已知方法，并且具體來說，為了提供關(guān)于本發(fā)明方法和組合物的實(shí)踐的另外的細(xì)節(jié)，本文引用的參考文獻(xiàn)、出版物、專利、書籍、手冊和其它材料出于所有目的通過引用整體全部并入本文，其程度如同每個單獨(dú)的參考物特定地且單獨(dú)地表示為通過引用并入一樣。條款鑒于本發(fā)明，本發(fā)明人已特別提供：1.一種從式5化合物合成巨大戟醇(21)的方法，其包括：使所述式5化合物與炔基化試劑接觸以形成式31化合物其中Q是炔烴保護(hù)基團(tuán)，并且在一個或多個步驟中使化合物31轉(zhuǎn)化為巨大戟醇。2.根據(jù)條款1所述的方法，其還包括使巨大戟醇21轉(zhuǎn)化為巨大戟醇甲基丁烯酸酯293.根據(jù)條款1所述的方法，其中所述炔基化試劑是三甲基甲硅烷基乙炔化物。4.根據(jù)條款1所述的方法，其包括制備至少一種選自以下的中間體：式4化合物、式34化合物、式35化合物、式37化合物和式38化合物其中P1和P2各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)，并且其中R是任何二醇保護(hù)基團(tuán)。5.根據(jù)條款1所述的方法，其還包括使式33化合物轉(zhuǎn)化為式34化合物其中P1和P2各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)。6.根據(jù)條款5所述的方法，其中使所述式33化合物轉(zhuǎn)化為所述式34化合物包括使所述式33化合物與銠(I)催化劑一起孵育。7.根據(jù)條款6所述的方法，其中所述銠(I)催化劑是選自以下的二羰基氯化銠(I)二聚體：([RhCl(CO)2]2)、[RhCl(COD)]2、[RhCl(CO)(dppp)]2和[Rh(dppp)2]Cl。8.根據(jù)條款6所述的方法，其中使所述式33化合物孵育包括使所述式33化合物加熱至高于140℃的溫度。9.根據(jù)條款8所述的方法，其還包括使所述式33化合物溶解于高沸點(diǎn)溶劑。10.根據(jù)條款9所述的方法，其中所述高沸點(diǎn)溶劑是芳族的。11.根據(jù)條款10所述的方法，其中所述高沸點(diǎn)芳族溶劑選自：二甲苯、甲苯、均三甲苯和對二氯苯。12.根據(jù)條款4所述的方法，其還包括使式式37化合物轉(zhuǎn)化為式38化合物。13.根據(jù)條款12所述的方法，其中使所述式37化合物轉(zhuǎn)化為所述式38化合物通過頻哪醇重排發(fā)生并且包括使所述式37化合物在至少約-50℃至-78℃或更低的溫度下孵育。14.根據(jù)條款12所述的方法，其還包括至少在約-78℃或更低溫度通過加入碳酸氫鹽使反應(yīng)淬滅。15.根據(jù)條款12所述的方法，其還包括使所述式37化合物溶解于選自以下的一種或多種溶劑：二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、和其混合物。16.根據(jù)條款12所述的方法，其還包括使所述式38化合物在中性溶液中加熱至室溫以避免暴露于酸。17.根據(jù)條款12所述的方法，其還包括使所述式37化合物與BF3·Et2O復(fù)合物接觸。18.根據(jù)條款17所述的方法，其中BF3·Et2O以約10.0摩爾當(dāng)量的量存在。19.根據(jù)條款1所述的方法，其還包括使(+)-3-蒈烯(1)轉(zhuǎn)化為式4化合物20.根據(jù)條款19所述的方法，其中使所述式1化合物轉(zhuǎn)化為所述式4化合物通過一個或多個式2和/或3中間體進(jìn)行：21.根據(jù)條款20所述的方法，其還包括使所述式1化合物氯化。22.根據(jù)條款20所述的方法，其還包括使所述式2化合物暴露于臭氧以生成所述式3化合物。23.根據(jù)條款20所述的方法，其還包括使所述式3化合物還原烷基化以生成所述式4化合物。24.根據(jù)條款23所述的方法，其還包括使所述式3化合物在-78℃或更低的溫度下還原，然后在-40℃或更低的溫度下烷基化。25.根據(jù)條款24所述的方法，其中還原包括使所述式3化合物在萘鋰溶液中孵育以形成還原的化合物，并且烷基化包括使所述還原的化合物與碘甲烷一起孵育。26.一種合成巨大戟醇(21)的方法，其包括：(a)使式1化合物氯化以形成式2化合物：(b)使所述式2化合物進(jìn)行臭氧分解以形成式3化合物：(c)使3還原烷基化以形成式4化合物：(d)從所述式4化合物形成式5的醇：(e)通過將乙炔化物加至所述式5化合物形成式31化合物：(f)使所述式31化合物脫保護(hù)以形成式7化合物：(g)保護(hù)所述式7化合物以形成式32化合物：(h)保護(hù)所述式32化合物以形成式33化合物：(i)使所述式33化合物環(huán)化以形成式34化合物：(j)使所述式34化合物甲基化以形成式35化合物：(k)使所述式35化合物二羥基化以形成式36化合物：(l)保護(hù)所述式36化合物以形成式37化合物：(m)進(jìn)行所述式37化合物的頻哪醇重排以形成式38化合物：(n)使所述式38化合物氧化以形成式39化合物：(o)保護(hù)所述式39化合物以形成式40化合物：(p)使所述式40化合物脫保護(hù)以形成式41化合物：(q)用羥基活化基團(tuán)使所述式41化合物活化以形成式42化合物：(r)消除所述式42化合物的活化羥基以形成式43化合物：(s)使所述式43化合物脫保護(hù)以形成式20化合物：以及(t)使所述式20化合物氧化以形成所述式21化合物，其中步驟(d)包括使式23的試劑與所述式4化合物一起孵育：其中P1、P2和P3各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)，Q是炔烴保護(hù)基團(tuán)，L是羥基活化基團(tuán)衍生物，并且R是二醇保護(hù)基團(tuán)。27.根據(jù)條款26所述的方法，其中步驟(e)和(f)在單個反應(yīng)容器中通過使用套疊反應(yīng)進(jìn)行。28.根據(jù)條款26所述的方法，其中步驟(g)和(h)在單個反應(yīng)容器中通過使用套疊反應(yīng)進(jìn)行。29.根據(jù)條款26所述的方法，其中步驟(n)和(o)在單個反應(yīng)容器中通過使用套疊反應(yīng)進(jìn)行。30.根據(jù)條款26所述的方法，其中步驟(q)、(r)和/或(s)中的一個或多個在單個反應(yīng)容器中通過使用套疊反應(yīng)進(jìn)行。31.根據(jù)條款26所述的方法，其中步驟(k)和(l)在單個反應(yīng)容器中通過使用套疊反應(yīng)進(jìn)行。32.根據(jù)條款26所述的方法，其中步驟(a)和(b)在單個反應(yīng)容器中通過使用套疊反應(yīng)進(jìn)行。33.根據(jù)條款26所述的方法，其中在步驟(a)、(b)、(e)、(f)、(g)、(h)、(k)、(l)、(n)、(o)、(q)、(r)和/或(s)中的一個或多個在單個反應(yīng)容器中通過使用套疊反應(yīng)進(jìn)行。34.根據(jù)條款26所述的方法，其還包括：(u)使所述式21化合物轉(zhuǎn)化為式29化合物以形成巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯：35.根據(jù)條款26所述的方法，其中所述二醇保護(hù)基團(tuán)選自以下衍生物：縮酮、縮醛、原酸酯、雙縮醛、甲硅烷基、環(huán)狀碳酸酯和環(huán)狀硼酸酯。36.一種合成巨大戟醇(21)的方法，其包括：從化合物43去除保護(hù)基團(tuán)以生成20-脫氧巨大戟醇(20)：并且使20-脫氧巨大戟醇(20)氧化以得到巨大戟醇(21)：其中R是二醇保護(hù)基團(tuán)，并且P3是羥基保護(hù)基團(tuán)。37.根據(jù)條款36所述的方法，其還包括通過消除-OL使化合物42轉(zhuǎn)化以形成化合物43：其中L是羥基活化基團(tuán)，并且R是二醇保護(hù)基團(tuán)。38.一種從化合物7合成化合物34的方法，其包括：保護(hù)化合物7羥基部分以生成化合物33并且通過使化合物33與選自([RhCl(CO)2]2)、[RhCl(COD)]2、[RhCl(CO)(dppp)]2和[Rh(dppp)2]Cl的二羰基氯化銠(I)二聚體一起孵育使化合物33環(huán)化，以生成化合物34：其中P1和P2各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)。39.一種從化合物34合成化合物44的方法，其包括：使化合物34與格氏試劑XMgBr一起孵育以產(chǎn)生化合物44其中P1和P2各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)并且X是烷基。40.一種從化合物37合成化合物38的方法，其包括：在還原條件下使化合物37與路易斯酸一起孵育，以生成化合物38其中P1和P2各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)并且R是二醇保護(hù)基團(tuán)。41.根據(jù)條款40所述的方法，其中所述路易斯酸是BF3·Et2O。42.一種合成巨大戟醇的方法，其包括根據(jù)條款37、38和40所述的方法，并且其還包括：使化合物35氧化并保護(hù)以生成化合物37，其中P1和P2各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)，并且R是二醇保護(hù)基團(tuán)。43.一種化合物，其選自：其中P1、P2和P3各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)，Q是炔烴保護(hù)基團(tuán)，L是羥基活化基團(tuán)，并且R是二醇保護(hù)基團(tuán)。44.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物5。45.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物7。46.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物31。47.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物32。48.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物33。49.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物34。50.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物35。51.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物36。52.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物37。53.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物38。54.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物39。55.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物40。56.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物41。57.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物42。58.根據(jù)條款43所述的化合物，其為化合物43。59.一種化合物，其選自：60.根據(jù)條款59所述的化合物，其為化合物8。61.根據(jù)條款59所述的化合物，其為化合物9。62.根據(jù)條款59所述的化合物，其為化合物10。63.根據(jù)條款59所述的化合物，其為化合物11。64.根據(jù)條款59所述的化合物，其為化合物12。65.根據(jù)條款59所述的化合物，其為化合物13。66.根據(jù)條款59所述的化合物，其為化合物14。67.根據(jù)條款59所述的化合物，其為化合物15。68.根據(jù)條款59所述的化合物，其為化合物16。69.根據(jù)條款59所述的化合物，其為化合物17。70.根據(jù)條款59所述的化合物，其為化合物18。71.一種從式5化合物合成巨大戟醇(21)的方法，其包括：使所述式5化合物與炔基化試劑接觸以形成式31化合物其中Q是炔烴保護(hù)基團(tuán)或氫，并且在一個或多個步驟中使化合物31轉(zhuǎn)化為巨大戟醇。72.根據(jù)條款71所述的方法，其還包括使巨大戟醇21轉(zhuǎn)化為巨大戟醇甲基丁烯酸酯2973.根據(jù)條款71-72中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述炔基化試劑是三甲基甲硅烷基乙炔化物。74.根據(jù)條款71-22中任一項(xiàng)所述的方法，其中Q是氫。75.根據(jù)條款71-72或74中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述炔基化試劑是乙炔基溴化鎂。76.根據(jù)條款71-75中任一項(xiàng)所述的方法，其包括制備至少一種選自以下的中間體：式4化合物、式33化合物、式34化合物、式37化合物和式38化合物其中P1和P2各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)，并且其中R是任何二醇保護(hù)基團(tuán)。77.根據(jù)條款76所述的方法，其還包括使式33化合物轉(zhuǎn)化為式34化合物其中P1和P2各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)。78.根據(jù)條款77所述的方法，其中使所述式33化合物轉(zhuǎn)化為所述式34化合物包括使所述式33化合物與銠(I)催化劑一起孵育。79.根據(jù)條款78所述的方法，其中所述銠(I)催化劑是選自以下的二羰基氯化銠(I)二聚體：([RhCl(CO)2]2)、[RhCl(COD)]2、[RhCl(CO)(dppp)]2和[Rh(dppp)2]Cl。80.根據(jù)條款78-79中任一項(xiàng)所述的方法，其中孵育所述式33化合物包括使所述式33化合物加熱至高于140℃的溫度。81.根據(jù)條款76所述的方法，其還包括使式式37化合物轉(zhuǎn)化為式38化合物。82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中使所述式37化合物轉(zhuǎn)化為所述式38化合物通過頻哪醇重排發(fā)生并且包括使所述式37化合物在至少約-50℃至-78℃或更低的溫度下孵育。83.根據(jù)條款81-82中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括使所述式37化合物與BF3·Et2O復(fù)合物接觸。84.根據(jù)權(quán)利要求71-83中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括使(+)-3-蒈烯(1)轉(zhuǎn)化為式4化合物85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中使所述式1化合物轉(zhuǎn)化為所述式4化合物通過一個或多個式2和/或3中間體進(jìn)行：86.一種合成巨大戟醇(21)的方法，其包括：(a)使式1化合物氯化以形成式2化合物：(b)使所述式2化合物進(jìn)行臭氧分解以形成式3化合物：(c)使3還原烷基化以形成式4化合物：(d)從所述式4化合物形成式5的醇：(e)通過將乙炔化物加至所述式5化合物形成式31化合物：(f)當(dāng)Q不是氫時(shí)使所述式31化合物脫保護(hù)，以形成式7化合物：(g)保護(hù)所述式7化合物以形成式32化合物：(h)保護(hù)所述式32化合物以形成式33化合物：(i)使所述式33化合物環(huán)化以形成式34化合物：(j)使所述式34化合物甲基化以形成式35化合物：(k)使所述式35化合物二羥基化以形成式36化合物：(1)保護(hù)所述式36化合物以形成式37化合物：(m)進(jìn)行所述式37化合物的頻哪醇重排以形成式38化合物：(n)使所述式38化合物氧化以形成式39化合物：(o)保護(hù)所述式39化合物以形成式40化合物：(p)使所述式40化合物脫保護(hù)以形成式41化合物：(q)用羥基活化基團(tuán)使所述式41化合物活化以形成式42化合物：(r)消除所述式42化合物的活化羥基以形成式43化合物：(s)使所述式43化合物脫保護(hù)以形成式20化合物：并且(t)使所述式20化合物氧化以形成所述式21化合物，其中步驟(d)包括使式23的試劑與所述式4化合物一起孵育：其中P1、P2和P3各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)，Q是炔烴保護(hù)基團(tuán)或氫，L是羥基活化基團(tuán)衍生物，并且R是二醇保護(hù)基團(tuán)。87.根據(jù)條款86所述的方法，其中在步驟(a)、(b)、(e)、(f)、(g)、(h)、(k)、(l)、(n)、(o)、(q)、(r)和/或(s)中的一個或多個在單個反應(yīng)容器中通過使用套疊反應(yīng)進(jìn)行。88.根據(jù)條款86-87中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括：(u)使所述式21化合物轉(zhuǎn)化為式29化合物以形成巨大戟醇-3-當(dāng)歸酸酯：89.一種從化合物35合成化合物36的方法，其包括：使化合物35與催化量的OsO4一起孵育以產(chǎn)生化合物36。其中P1和P2各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基團(tuán)。90.根據(jù)條款89所述的方法，其包括：在氧化劑存在下并在緩沖液存在下使化合物35與催化量的OsO4一起孵育以產(chǎn)生化合物36。91.據(jù)權(quán)利要求89-90中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氧化劑選自三甲胺-N-氧化物、N-甲基嗎啉-N-氧化物和叔丁基過氧化氫。92.根據(jù)權(quán)利要求90-91中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述緩沖液的pH在pH1-pH6內(nèi)。93.根據(jù)條款90-92中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述緩沖液包含酸或酸的鹽、或其混合物，所述酸選自檸檬酸、磷酸和乙酸。