本發(fā)明涉及新的類維生素A相關(guān)的孤兒受體γ(RORγ)調(diào)節(jié)劑和它們在治療RORγ介導(dǎo)的疾病中的用途。

背景技術(shù)：
類維生素A相關(guān)的孤兒受體(RORs)是屬于類固醇激素核受體超家族的轉(zhuǎn)錄因子(Jetten&Joo(2006)Adv.Dev.Biol.16:313-355)。ROR家族由以下三個成員組成，RORalpha(RORα)、RORbeta(RORβ)和RORgamma(RORγ)，其各自由單獨的基因(分別為RORA、RORB和RORC)編碼。RORs含有由大多數(shù)核受體共享的四個主要結(jié)構(gòu)域：N末端A/B結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、鉸鏈結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域。每個ROR基因產(chǎn)生區(qū)別僅在于它們的N末端A/B結(jié)構(gòu)域的若干同工型。已鑒定了RORγ的兩種同工型：RORγ1和RORγt(也已知為RORγ2)。RORγ是用于描述RORγ1和/或RORγt的術(shù)語。盡管RORγ1在包括胸腺、肌肉、腎和肝在內(nèi)的多種組織中表達，RORγt卻在免疫系統(tǒng)的細胞中唯一地表達。RORγt已被鑒定為Th17細胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。Th17細胞是T輔助細胞的亞型，其產(chǎn)生IL-17和其他促炎細胞因子。已顯示Th17細胞在若干種小鼠自身免疫性疾病模型中具有關(guān)鍵功能，所述模型包括實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)和膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)。此外，已顯示Th17細胞或它們的產(chǎn)物與包括多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病和哮喘在內(nèi)的多種人類炎癥和自身免疫性疾病的病理性有關(guān)(Jetten(2009)Nucl.Recept.Signal.7:e003；Manel等人(2008)Nat.Immunol.9:641-649)。包括多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的慢性自身免疫性疾病的發(fā)病學(xué)起因于對自體抗原的耐受性的打破和浸潤靶組織的自動侵襲性效應(yīng)子(auto-aggressiveeffector)T細胞的發(fā)展。研究已顯示Th17細胞是組織特異性自身免疫中的炎癥性過程的重要驅(qū)動子之一(Steinman(2008)J.Exp.Med.205:1517-1522；Leung等人(2010)Cell.Mol.Immunol.7:182-189)。存在證據(jù)顯示Th17細胞在疾病過程中被激活，并且負責(zé)募集其他炎癥細胞類型，尤其是中性粒細胞，從而介導(dǎo)靶組織中的病理學(xué)(Korn等人(2009)Annu.Rev.Immunol.27:485-517)。RORγt在Th17細胞的致病響應(yīng)中起著決定性作用(Ivanov等人(2006)Cell126:1121-1133)。RORγt缺陷的小鼠顯示了非常少的Th17細胞。此外，RORγt缺陷導(dǎo)致EAE的改善。RORγt在自身免疫性或炎性疾病的發(fā)病中的作用的進一步證據(jù)可見于以下參考文獻：Jetten&Joo(2006)Adv.Dev.Biol.16:313-355；Meier等人(2007)Immunity26:643-654；Aloisi&Pujol-Borrell(2006)Nat.Rev.Immunol.6:205-217；Jager等人(2009)J.Immunol.183:7169-7177；Serafini等人(2004)BrainPathol.14:164-174；Magliozzi等人(2007)Brain130:1089-1104；Barnes(2008)Nat.Rev.Immunol.8:183-192?？紤]到RORγ在疾病的發(fā)病學(xué)中所起的作用，期望的是制備能夠調(diào)節(jié)RORγ活性的化合物，所述化合物可用于治療RORγ介導(dǎo)的疾病。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及新的RORγ調(diào)節(jié)劑和它們在治療RORγ介導(dǎo)的疾病中的用途。具體地，本發(fā)明涉及式I的化合物以及其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、k和p在下文定義。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物用于治療RORγ介導(dǎo)的疾病的用途。所述疾病的實例包括自身免疫性或炎性疾病諸如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病和哮喘。在又一方面，本發(fā)明涉及治療所述疾病的方法。具體實施方式術(shù)語和定義“烷基”是指具有特定數(shù)目的成員原子的一價飽和烴鏈。例如，C1-C6烷基是指具有1至6個成員原子的烷基。烷基可任選取代有如本申請定義的一個或多個取代基。烷基可以是直鏈的或支鏈的。代表性支鏈烷基具有一個、兩個或三個分支。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)和己基?！巴檠趸笔侵富鶊F-O-R，其中R為具有特定數(shù)目的碳原子的烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基和丙氧基?！碍h(huán)烷基”是指具有特定數(shù)目的成員原子的飽和烴環(huán)。環(huán)烷基是單環(huán)環(huán)系或稠合的或橋接的二環(huán)環(huán)系。例如，C3-C7環(huán)烷基是指具有3-7個成員原子的環(huán)烷基。環(huán)烷基可任選取代有如本申請定義的一個或多個取代基。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。"對映體過量"是"ee"是一種對映體相對于其他的對映體的過量，其表達為百分數(shù)。因此，由于在外消旋混合物中存在相等量的兩種對映體，所述對映體過量為零(0％ee)。然而，若一種對映體是富集的從而構(gòu)成產(chǎn)物的95％，則所述對映體過量將為90％ee(富集的對映體的量95％減去其他對映體的量5％)?！皩τ钞悩?gòu)純的”是指對映體過量為99％ee或更大的產(chǎn)物?！鞍胨テ凇笔侵敢环N物質(zhì)的一半的量體外或體內(nèi)轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)上不同的物質(zhì)所需的時間?！胞u代”是指鹵素基團氟、氯、溴和碘。"雜芳基"是指在環(huán)中含有1-4個雜原子作為成員原子的芳族環(huán)。含有多于一個雜原子的雜芳基可含有不同的雜原子。雜芳基可任選取代有如本申請定義的一個或多個取代基。雜芳基是單環(huán)環(huán)系或稠合的或橋接的二環(huán)環(huán)系。單環(huán)雜芳基環(huán)具有5-7個成員原子。二環(huán)雜芳基環(huán)具有7-11個成員原子。二環(huán)雜芳基環(huán)包括其中苯基與單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)相連形成稠合的、螺或橋接的二環(huán)環(huán)系的那些環(huán)，以及其中單環(huán)雜芳基環(huán)與單環(huán)環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)相連形成稠合的、螺或橋接的二環(huán)環(huán)系的那些環(huán)。雜芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻吩基、呋喃并吡啶基，和二氮雜萘基。“雜原子”是指氮、硫或氧原子?！半s環(huán)烷基”是指在環(huán)中含有1-4個雜原子作為成員原子的飽和或不飽和的環(huán)。然而，雜環(huán)烷基環(huán)不是芳族的。含有超過一個雜原子的雜環(huán)烷基可含有不同的雜原子。雜環(huán)烷基可任選取代有如本申請定義的一個或多個取代基。雜環(huán)烷基是單環(huán)環(huán)系或稠合的、螺或橋接的二環(huán)環(huán)系。單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)具有5-7個成員原子。二環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)具有7-11個成員原子。在某些實施方案中，雜環(huán)烷基是飽和的。在其他實施方案中，雜環(huán)烷基是不飽和的但不是芳族的。雜環(huán)烷基包括吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜基、1,3-二氧雜環(huán)戊基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧雜硫雜環(huán)戊烷基、1,3-氧雜硫雜環(huán)己烷基、1,3-二噻烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基、氮雜二環(huán)[4.3.0]壬基，和氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基。"成員原子"是指形成鏈或環(huán)的一個或多個原子。當(dāng)在鏈和環(huán)中存在超過一個成員原子時，每個成員原子與在鏈或環(huán)中的相鄰的成員原子共價結(jié)合。構(gòu)成鏈或環(huán)中的取代基的原子不是鏈或環(huán)中的成員原子。"任選取代的"指示諸如烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜芳基的基團可以是未取代的，或所述基團可取代有如上定義的一個或多個取代基?！癛ORγ”是指由RORC基因編碼的所有同工型，包括RORγ1和RORγt?！癛ORγ調(diào)節(jié)劑”是指無論是直接還是間接抑制RORγ活性的化合物。RORγ調(diào)節(jié)劑包括RORγ的拮抗劑和反激動劑。"可藥用"是指是指那些化合物、物質(zhì)、組合物和劑型，其在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適合與人類和動物組織接觸使用，而沒有過度的毒性、刺激性或其它問題或并發(fā)癥，與合理的益處/風(fēng)險比相稱。提及基團"取代的"時，表示與在基團中的成員原子相連的一個或多個氫原子被選自所定義的取代基的取代基替換。應(yīng)當(dāng)理解的是術(shù)語"取代的"包括隱含規(guī)定，即所述取代符合所取代的原子和取代基的允許的化合價，以及所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物(即，不會自發(fā)地通過諸如重排、環(huán)化或消除進行轉(zhuǎn)化，且足以穩(wěn)固以便經(jīng)得起從反應(yīng)混合物中分離的化合物)。當(dāng)陳述一個基團可含有一個或多個取代基時，所述基團中的一個或多個(適當(dāng)時)成員原子可被取代。此外，基團中的單個的成員原子可取代有超過一個取代基，只要這樣的取代符合所述原子的允許的化合價。化合物本發(fā)明在第一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽，其中：R1是：-C1-C6烷基，其任選取代有選自以下的一個或兩個取代基：i)苯基，所述苯基任選取代有鹵素、甲氧基或SO2CH2CH3；ii)C3環(huán)烷基；iii)甲氧基；iv)鹵素；v)苯氧基；和vi)雜芳基；-C2烯基，其任選取代有一個F和一個苯基；-C3-C7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選取代有選自以下的一個或兩個取代基：苯基、甲基和F；或所述環(huán)烷基任選與苯基環(huán)稠合；-雜環(huán)烷基，其任選取代有一個或兩個C1-C3烷基；-雜芳基，其任選取代有選自以下的一個或兩個取代基：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和CF3；以及-苯基，其任選取代有一至三個選自以下的取代基：i)鹵素；ii)CN；iii)C1-C3烷基，其任選取代有一至三個F；iv)C1-C3烷氧基；v)(CH2)nNRaRb；vi)C(O)CH3；以及vii)CH2OCH3；R2選自H、鹵素和C1-C3烷基；R3是鹵素或甲基；R4為H或甲基；其中當(dāng)R2和R4各自為甲基時，R2和R4可任選連接在一起與R2所連接的苯基形成二環(huán)，或當(dāng)R3和R4各自為甲基時，R3和R4可任選連接在一起與R3所連接的苯基形成二環(huán)；R5是C1-C3烷基；R6是C1-C3烷基；R7選自：-C1-C7烷基，其任選取代有一個或多個選自以下的取代基：甲氧基、鹵素、C3-C5環(huán)烷基和CF3；-C3-C7環(huán)烷基，其任選取代有選自以下的一個或兩個取代基：F、CH2F、CHF2、甲基和甲氧基，-苯基，其任選取代有鹵素，以及-雜芳基，其任選取代有甲基；k各自為0或1；p各自為0或1；n各自為0、1或2；Ra各自為H或C1-C3烷基；Rb各自為H或C1-C3烷基；條件是：(i)當(dāng)R1是哌嗪基時，R7不是苯基；以及ii)當(dāng)R1是苯基時，R7不是氯苯基。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1是取代有C1-C3烷基的雜芳基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R1為取代有甲基的雜芳基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R1是取代有甲基的吡啶基。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1是苯基，其取代有選自以下的一至兩個取代基：鹵素、CN和C1-C3烷基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R1是苯基，其取代有CN、F或Cl。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R1是取代有CN的苯基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R1是苯基，其取代有選自以下的兩個取代基：F、甲基和CN。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R2是甲基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R3是鹵素。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R3是F或Cl。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中k是1。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R4是H。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R5是甲基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中p是0。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R7是C3-C6環(huán)烷基，其任選取代有一個或兩個F。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R7是C3-C6環(huán)烷基，其任選取代有一個或兩個甲基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R7是環(huán)戊基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R7是取代有C3-C5環(huán)烷基的C1-C2烷基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R7是取代有C3-C5環(huán)烷基的甲基。本發(fā)明在第二個方面提供了式I化合物或其可藥用鹽，其中：R1是：-C1-C6烷基；-甲基，其取代有i)C3-C5環(huán)烷基；ii)苯氧基；或iii)苯基和選自以下的第二取代基：甲基、鹵素和甲氧基；-乙基，其取代有i)苯基，所述苯基任選取代有鹵素或甲氧基，或ii)雜芳基；-芐基，其中所述芐基的苯基任選取代有鹵素、甲氧基或SO2CH2CH3；-C2烯基，其任選取代有一個F和一個苯基；-C3-C7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選取代有選自以下的一個或兩個取代基：苯基、甲基和F；或所述環(huán)烷基任選與苯基環(huán)稠合；-雜環(huán)烷基，其任選取代有一個或兩個C1-C3烷基；-雜芳基，其任選取代有選自以下的一個或兩個取代基：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和CF3；以及-苯基，其取代有一至三個選自以下的取代基：i)鹵素；ii)CN；iii)C1-C3烷基，其任選取代有一至三個F；iv)C1-C3烷氧基；v)(CH2)nNRaRb；vi)C(O)CH3；以及vii)CH2OCH3；R2選自H、鹵素和C1-C3烷基；R3是鹵素或甲基；R4是H或甲基；R5是C1-C3烷基；R6是C1-C3烷基；R7選自：-C1-C7烷基，其任選取代有一個或多個選自以下的取代基：鹵素、C3-C5環(huán)烷基和CF3；-C3-C7環(huán)烷基，其任選取代有選自以下的一個或兩個取代基：F、CH2F、CHF2、甲基和甲氧基，k各自為0或1；p各自為0或1；n各自為0、1或2；Ra各自為H或C1-C3烷基；Rb各自為H或C1-C3烷基。在第二個方面的一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1是取代有C1-C3烷基的雜芳基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R1是取代有甲基的吡啶基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R1是取代有甲基的嘧啶基。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1是苯基，其取代有選自以下的一至兩個取代基：鹵素、CN和C1-C3烷基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R1是苯基，其取代有CN、F或Cl。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R1是苯基，其取代有CN。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R2是鹵素或C1-C3烷基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R2是甲基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R3是鹵素。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R3是F。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R3是Cl。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中k是1。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R4是H。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R5是甲基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上施方案的任意化合物，其中p是0。實在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R7是C3-C6環(huán)烷基，其任選取代有一個或兩個F。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R7是取代有兩個F的環(huán)丁基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R7是C3-C6環(huán)烷基，其任選取代有一個或兩個甲基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R7是取代有甲基的環(huán)丁基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R7是環(huán)戊基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R7是取代有C3-C5環(huán)烷基的C1-C2烷基。在一個實施方案中，本發(fā)明還涉及以上實施方案的任意化合物，其中R7是取代有環(huán)丙基的甲基。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1是取代有甲基的吡啶基，R2是甲基，R3是Cl，k是1，R4是H，R5是甲基，p是0，R7是i)取代有環(huán)丙基的甲基，ii)環(huán)戊基，或iii)取代有甲基的環(huán)丁基。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1是苯基，其取代有CN,R2是甲基，R3是F，k是1，R4是H，R5是甲基，p是0，R7是環(huán)戊基或二氟環(huán)丁基。在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1是取代有甲基的嘧啶基，R2是甲基，R3是Cl或F，k是1，R4是H，R5是甲基，p是0，R7是i)環(huán)戊基，或ii)取代有甲基的環(huán)丁基。在一個實施方案中，式I的化合物選自：(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(E20)；(S)-N-(5-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E62)；(S)-3-氰基-N-(3-((4-(3,3-二氟環(huán)丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸鹽(E175)；(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-環(huán)丙基乙?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E184)；N-(5-氟-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((順)-3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E185)；N-(5-氟-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E186)；N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E188)；N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((順)-3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E189)；N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((順)-3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E190)；N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E191)；(S)-N-(5-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(E192)；以及(S)-N-(5-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-氰基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽(E193)。在一個實施方案中，式I的化合物是(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-環(huán)丙基乙?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E184)。在一個實施方案中，式I的化合物是(S)-3-氰基-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺(E66)。式(I)化合物可含有一個或多個不對稱中心(也稱為手性中心)，因此可以單獨的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其它立體異構(gòu)體的形式或以其混合物的形式存在。手性中心諸如手性碳原子也可存在于取代基諸如烷基中。當(dāng)存在于式I或本文所說明的任何化學(xué)結(jié)構(gòu)中的手性中心的立體化學(xué)未指明時，該結(jié)構(gòu)意在包含所有單獨的立體異構(gòu)體及其所有的混合物。因此，含有一個或多個手性中心的式I化合物可以以外消旋混合物、對映異構(gòu)體富集混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體純的單獨立體異構(gòu)體存在。含有一個或多個不對稱中心的根據(jù)式I的化合物的單獨立體異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分。例如，可如下進行所述拆分：(1)通過形成非對映異構(gòu)體鹽、復(fù)合物或其它衍生物；(2)通過與立體異構(gòu)體特異性試劑的選擇性反應(yīng)，例如通過酶促氧化或還原；或(3)通過在手性環(huán)境中的氣-液色譜或液相色譜，所述手性環(huán)境例如在手性載體(例如連接有手性配體的硅膠)或在手性溶劑存在下。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，當(dāng)將所需立體異構(gòu)體通過上述分離方法之一轉(zhuǎn)化成另一化學(xué)實體時，需要其它步驟來釋放所需形式?；蛘?，特異性立體異構(gòu)體可通過使用光學(xué)活性試劑、基質(zhì)、催化劑或溶劑的不對稱合成法來合成，或通過不對稱轉(zhuǎn)化將一種對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一種異構(gòu)體。式I的化合物也可含有雙鍵或其它幾何不對稱中心。當(dāng)存在于式I或本文所說明的任何化學(xué)結(jié)構(gòu)中的幾何不對稱中心的立體化學(xué)未指明時，所述結(jié)構(gòu)旨在涵蓋反式(E)幾何異構(gòu)體、順式(Z)幾何異構(gòu)體，以及其所有的混合物。同樣，所有互變異構(gòu)形式也包括在式I中，不論這樣的互變異構(gòu)體以平衡形式還是主要以一種形式存在。在某些實施方案中，式I的化合物可含有酸性官能團。在某些其他實施方案中，式I的化合物可含有堿性官能團。由此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可制備式I化合物的可藥用鹽。實際上，在本發(fā)明的某些實施方案中，式I化合物的可藥用鹽相對于各自的游離堿或游離酸可能是優(yōu)選的，因為這樣的鹽可賦予所述分子更大的穩(wěn)定性或溶解性，由此促進配制為劑型。因此，本發(fā)明還涉及式I的化合物的可藥用鹽的用途。本申請使用的術(shù)語"可藥用鹽"是指這樣的鹽，其保留主題化合物所需的生物活性并表現(xiàn)出最小的非期望的毒理學(xué)效應(yīng)。這些可藥用鹽可以在化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或通過分別使呈其游離酸或游離堿形式的純化的化合物分別與合適的堿或酸反應(yīng)來制備。本申請使用的術(shù)語"本發(fā)明化合物(compoundsoftheinvention)"同時表示式I的化合物和其可藥用鹽。本申請也出現(xiàn)了術(shù)語"本發(fā)明化合物(acompoundoftheinvention)"，并且同時是指式I的化合物及其可藥用鹽。本發(fā)明還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知曉如何合成氘化形式的式(I)化合物。在制備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質(zhì)，或它們可使用常規(guī)技術(shù)采用氘代試劑(例如氘代氫化鋰鋁)合成。本發(fā)明化合物可以固體或液體形成存在。在固態(tài)時，本發(fā)明化合物可以晶體或非晶體形式或它們的混合物存在。對于呈晶體形式的本發(fā)明化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可形成可藥用的溶劑合物，其中在結(jié)晶時溶劑分子被摻入晶格中。溶劑合物可包含非水溶劑例如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它們可包含水作為溶劑(該溶劑被摻入到晶格中)。其中水為溶劑(該溶劑被并入晶格中)的溶劑合物通常稱為“水合物”。水合物包括化學(xué)計量的水合物以及含有可變量水的組合物(compositions)。本發(fā)明包括所有該類溶劑合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將理解，可以晶體形式(包括其各種溶劑合物)存在的本發(fā)明的某些化合物也可顯示多晶型(即出現(xiàn)不同晶體結(jié)構(gòu)的能力)。這些不同晶型，通常稱為“多晶型物”。本發(fā)明包括所有這樣的多晶型物。多晶型物有相同的化學(xué)組成，但是不同的堆積(packing)、幾何排列和其它可描述的晶體固態(tài)的性質(zhì)。因此，多晶型物可具有不同的物理性質(zhì)，例如形狀、密度、硬度、可變形性、穩(wěn)定性和溶解性質(zhì)。多晶型物通常具有不同的熔點、IR光譜和X-射線粉末衍射圖，其可用于鑒定。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員將會理解，可制備不同多晶型物，例如，通過改變或調(diào)整在制備所述化合物中所用的條件或試劑。例如，溫度、壓力或溶劑的變化可產(chǎn)生多晶型物。此外，一種多晶型物在某些條件下可自發(fā)轉(zhuǎn)化成另一種多晶型物?；衔镏苽涫絀的化合物可使用常規(guī)有機合成制備。合適的合成途徑描述在下文的以下一般反應(yīng)方案中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，若本申請描述的取代基與本申請所述的合成方法不相容，則可用對反應(yīng)條件穩(wěn)定的合適的保護基對所述取代基進行保護?？稍诜磻?yīng)順序中的合適點脫除保護基，從而提供期望的中間體或目標(biāo)化合物。合適的保護基和使用所述合適的保護基對不同的取代基進行保護和脫保護的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的；其實例可參見T.GreeneandP.Wuts,ProtectingGroupsinChemicalSynthesis(第3版),JohnWiley&Sons,NY(1999)。在一些情形中，可具體選擇在使用的反應(yīng)條件下具有反應(yīng)性的取代基。在這些情況中，所述反應(yīng)條件將所選的取代基轉(zhuǎn)化為另一種取代基，所述另一種取代基要么是在中間體化合物中有用的，要么是靶標(biāo)化合物中期望的取代基。方案1[示例性條件：a)BH3·THF、THF、0℃-室溫；b)PCC、CH2Cl2；c)NaBH(OAc)3、CH2Cl2,3；d)Fe、HOAc,60℃；e)R1CO2H、HOBt、EDCI、CH2Cl2]。方案1表示制備式I化合物的一般反應(yīng)方案，在式I中R4是H，以及R1、R2、R3、R5、R6和R7如上文定義。所述的起始物質(zhì)或試劑是市售的或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市售的起始物質(zhì)制得。苯甲酸1可被BH3·THF還原，提供苯甲醇2。苯甲醇2也可通過由NaBH4還原相應(yīng)的苯甲酸酯獲得。醇2可被PCC氧化為相應(yīng)的醛，接著用3還原氨化，提供硝基化合物4。硝基化合物4可被還原為胺5，然后使所述胺5與各種酸反應(yīng)得到最終的式I化合物。方案2[示例性條件：a)BH3·THF、THF、0℃-室溫；b)PCC、CH2Cl2；c)NaBH(OAc)3、CH2Cl2,3；d)Pd/C、MeOH、H2；e)R1CO2H、HOBt、EDCI、CH2Cl2；f)TFA,DCM；g)R7CO2H、HOBt、EDCI、CH2Cl2]。方案2表示制備式I化合物的另一反應(yīng)方案，在式I中R4是H，以及R1、R2、R3、R5、R6和R7如上文定義。所述的起始物質(zhì)或試劑是市售的或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市售的起始物質(zhì)制得。苯甲酸1可被BH3·THF還原，提供苯甲醇2。苯甲醇2也可通過由NaBH4還原相應(yīng)的苯甲酸酯獲得。醇2可被PCC氧化為相應(yīng)的醛，接著用3還原氨化，提供硝基化合物4。硝基化合物4可在H2存在下用Pd/C還原，得到胺，使胺與各種酸反應(yīng)，得到酰胺5。5的Boc保護基可通過用TFA處理脫除，得到的胺與各種酸反應(yīng)，提供最終的式I化合物。實施例縮寫conc.濃縮的DCE1,2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DIB二乙酸碘苯DIPEAN,N-二異丙基乙胺DME1,2-二甲氧基乙烷DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HOBt羥基苯并三唑LCMS液相色譜質(zhì)譜MDAP質(zhì)量定向的自動化制備型液相色譜MS質(zhì)譜NBSN-溴琥珀酰亞胺NISN-碘琥珀酰亞胺NMPN-甲基-2-吡咯烷酮PE石油醚PCC氯鉻酸吡啶PG保護基RT室溫sat.飽和的SM起始物質(zhì)TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃色譜除非另有說明，所有色譜使用硅膠柱進行。LCMS條件：1)酸性條件：流動相：含有0.05％TFA的水/乙腈柱：AgilentSB-C184.6×30mm1.8m檢測：MS和光電二極管矩陣檢測器(PDA)2)堿性條件：流動相：10mMNH4HCO3水溶液/乙腈柱：WatersXBridgeC184.6×50mm3.5m；檢測：MS和光電二極管矩陣檢測器(PDA)MDAP條件：1)酸性條件：儀器：Waters質(zhì)量定向的自動純化系統(tǒng)(WatersMassDirectedAuto-purificationSystem)柱：WatersSunfirePrepC18柱(5um,19×50mm)流動相：含有0.05％TFA的水/乙腈。2)堿性條件：儀器：質(zhì)量定向的自動純化系統(tǒng)柱：XbridgePrepC18柱(5um,19×50mm)流動相：含有0.05％氨的水/乙腈。在以下操作中，在每種起始物質(zhì)之后，通常提供了中間體的參照。這僅為了輔助技術(shù)科學(xué)家而提供。起始物質(zhì)不一定從所提及的批次中制備。描述1(2-氯-3-硝基苯基)甲醇(D1)向2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.509g,7mmol)于THF(15mL)中的溶液中一次性加入NaBH4(1.589g,42.0mmol)。將混合物回流30分鐘。將甲醇(6mL)緩慢滴加到混合物中，然后繼續(xù)攪拌過夜。將水加到混合物中，并用AcOEt萃取，有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后過濾，將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1g)。MS(ES)：C7H6ClNO3要求187，實測值188(M+H+)。描述22-氯-3-硝基苯甲醛(D2)向(2-氯-3-硝基苯基)甲醇(D1)(8.7g)于DCM(300mL)中的混合物中加入PCC(12.35g)，然后將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(6.9g)，為白色固體。MS(ES)：C7H4ClNO3要求185，實測值186(M+H+)。描述36-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D3)在-15℃向硝酸(4.35ml)于濃硫酸(10ml)中的溶液中加入2-氟-6-甲基苯甲酸(10g,65mmol)于濃硫酸(40ml)中的溶液，然后將混合物在0℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物。合并的有機物經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(13.44g)，為淡黃色固體。MS(ES)：C8H6FNO4要求199；未實測質(zhì)量數(shù)。描述4(6-氟-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D4)在10分鐘內(nèi)在0℃向6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D3)(12.936g,65mmol)于THF(200mL)中的溶液中滴加BH3.THF(1M,97Ml,97mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃并保持4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后用NH4Cl(200ml)淬滅。分離有機層，并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取水層。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到粗制的標(biāo)題化合物(10.951g)，為黃色固體。MS(ES)：C8H8FNO3要求185；實測值186(M+H+)。描述56-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D5)向(6-氟-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D4)(13.293g,71.8mmol)于DCM(200mL)中的溶液中滴加氯鉻酸吡啶(18.57g,86mmol)。然后將混合物在室溫攪拌過夜。向混合物中加入水(100ml)，分離有機相，水溶液再次用DCM(100ml)萃取。將合并的有機物干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)柱色譜純化(硅膠，用石油醚:EtOAc＝10:1洗脫)，得到標(biāo)題化合物(10g)，為淡黃色固體。δH(CDCl3,400MHz):10.54(1H,s),8.01(1H,q),7.20(1H,t),2.73(3H,s)。描述65-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D6)將5-氟-2-甲基苯甲酸(20g)滴加到冰冷的濃硫酸(98％,80mL)中，將混合物在0℃攪拌直到所有固體都溶解，然后滴加硝酸(65％,6mL)和H2SO4(98％,12mL)的混合物，將混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝財嚢?小時。將混合物倒入冰中(500mL)，收集所得固體并用水(100mL)洗滌，再溶于乙酸乙酯(200mL)中，然后用鹽水洗滌。有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(11g)，為棕色固體。MS(ES)：C8H6FNO4要求199；實測值197.9(M-H+)。描述75-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D7)將5-氯-2-甲基苯甲酸(8.5g)滴加到冰冷的濃硫酸(98％,150mL)中，然后在0℃攪拌混合物直到所有固體都溶解。滴加硝酸(65％,17.1mL)，并將混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝財嚢?h。將混合物倒入冰中(500mL)，收集所得固體并用水(100mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(10.7g)。δH(CDCl3,400MHz)：2.47(3H,s),8.01(1H,s),8.17(1H,s)。描述8(5-氟-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D8)將5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D6)(11g)和BH3.THF(1N,72mL)的混合物加熱至80℃并保持2小時。將MeOH(20ml)緩慢加至混合物中以淬滅反應(yīng)，然后真空濃縮以除去溶劑。將殘余物溶于DCM(50ml)中，然后用飽和的NaHCO3溶液(50ml×2)和鹽水(50ml×2)洗滌。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(9g)，為黃色固體。MS(ES)：C8H8FNO3要求185；未實測質(zhì)量數(shù)。描述9(5-氯-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D9)在0℃向5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D7)(10.7g)于THF(60ml)中的混合物中滴加BH3.THF(1N,99mL)。將混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝財嚢?小時。將MeOH(50ml)緩慢加至混合物中以淬滅反應(yīng)，然后真空濃縮以除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(8.5g)。δH(CDCl3,400MHz)：2.33(3H,s),4.73(2H,d),7.65(1H,s),7.67(1H,s)。描述105-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D10)向(5-氟-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D8)(9g)于DCM(100ml)中的混合物中滴加PCC(14g)。將混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑真空除去，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)柱色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/石油醚＝1:20)，得到標(biāo)題化合物(5g)，為淡黃色固體。MS(ES)：C8H6FNO3要求185；未實測質(zhì)量數(shù)。描述115-氯-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D11)在0℃向(5-氯-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D9)(8.5g)于DCM(150ml)中的混合物中滴加PCC(10.9g)，將混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫攪拌過夜。將溶劑真空除去，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)柱色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/石油醚＝1:20)，得到標(biāo)題化合物(4.8g)。δH(CDCl3,400MHz)：2.74(3H,s),7.96(1H,d),8.01(1H,d),10.34(1H,s)。描述12和13使用針對D10所述的類似操作制備。描述14(3R,5S)-1-(2-氯-3-硝基芐基)-3,5-二甲基哌嗪(D14)在0℃向(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪(4g,35mmol)和2-氯-3-硝基苯甲醛(D2)(6.50g,35mmol)于DCM(150mL)中的混合物中滴加三乙酰氧基硼氫化鈉(14.85g,70.1mmol)，然后在室溫攪拌過夜。將混合物先后用水(50ml×2)和飽和NaCl溶液(50ml)洗滌。有機相經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，為淡黃色固體，將其經(jīng)柱色譜純化(硅膠，用石油醚:EtOAc:DCM＝1:1:1洗脫)，得到標(biāo)題化合物(8.6g)。MS(ES)：C13H18ClN3O2要求283，實測值284(M+H+)。描述15((2R,6S)-4-(2-氯-3-硝基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D15)向(3R,5S)-1-(2-氯-3-硝基芐基)-3,5-二甲基哌嗪(D14)(8.6g)和Et3N(12.67mL)于DCM(150mL)中的混合物中加入環(huán)戊烷碳酰氯(4.82g)，然后在5℃攪拌過夜。將混合物先后用水(50ml×3)和飽和NaCl溶液(50ml)洗滌。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(11.5g)，為淺黃色油狀物，MS(ES)：C19H26ClN3O3要求379；實測值380(M+H+)。描述16((2R,6S)-4-(3-氨基-2-氯芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D16)將((2R,6S)-4-(2-氯-3-硝基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D15)(9g)、甲酸銨(8.60g)和鋅(4.46g)于甲醇(75mL)和水(75mL)中的混合物加熱至80℃并保持2小時。濾出固體，將濾液用DCM(100ml×3)萃取。合并的有機物用飽和NaCl溶液(50ml×2)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(5.3g)，為白色固體。δH(CDCl3,400MHz)：1.33(d,6H),1.40(s,2H),1.75(m,6H),2.22(s,2H),2.72(m,2H),2.85(m,1H),3.56(s,2H),4.12(s,3H),4.64(s,1H),6.73(d,1H),6.92(d,1H),7.06(m,1H)。MS(ES)：C19H28ClN3O要求349；實測值350(M+H+)。描述17(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D17)向(S)-2-甲基哌嗪(500mg,4.99mmol)于DCM(5ml)中的溶液中滴加Et3N(1010mg,9.98mmol)和(Boc)2O(1198mg,5.49mmol)于DCM(3ml)中的溶液。將混合物在0℃攪拌2小時。將DCM(10mL)、H2O(5mL)和30％NaHSO4(10mL)加到反應(yīng)混合物中。將所得反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，并向水層中加入飽和Na2CO3溶液，直到獲得的pH為8，此時混合物用異丙醇:氯仿＝1:3(20ml×5)萃取。合并的有機層用飽和NaCl(5mLx1)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(562mg)，為淺黃色油狀物。MS(ES)：C10H20N2O2要求200，實測值201(M+H+)。描述18(S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D18)向在氮氣下在室溫攪拌的(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D17)(15g,74.9mmol)和三乙胺(31.3mL,225mmol)于DCM(300mL)中的溶液中滴加環(huán)戊烷碳酰氯(12.91g,97mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮，得到標(biāo)題化合物(24g)，為黃色油狀物。MS(ES)：C16H28N2O3要求296，實測值297(M+H+)。描述19(S)-環(huán)戊基(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D19)向在室溫攪拌的(S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D18)(24g,81mmol)于DCM(300mL)中的溶液中緩慢加入TFA(31.2mL,405mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。加入飽和KHCO3溶液(100mL)并用EtOAc(50ml×3)萃取。蒸發(fā)有機層，得到標(biāo)題化合物(15g)，為黃色油狀物。MS(ES)：C11H20N2O要求196，實測值197(M+H+)。描述20(S)-(4-(2-氯-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D20)向在室溫在氮氣下攪拌的2-氯-3-硝基苯甲醛(D2)(10g,53.9mmol)和(S)-環(huán)戊基(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D19)(12.69g,64.7mmol)于DCM(200mL)中的溶液中滴加三乙酰氧基硼氫化鈉(14.85g,70.1mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)柱色譜純化(硅膠，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脫)，獲得標(biāo)題化合物(5g)，為黃色油狀物。MS(ES)：C18H24ClN3O3要求365，實測值366(M+H+)。描述21(S)-(4-(3-氨基-2-氯芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D21)在氮氣氣氛下在室溫向(S)-(4-(2-氯-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D20)(5.0g,13.67mmol)和甲酸銨(6.89g,109mmol)于甲醇(50mL)和水(50mL)中的溶液中一次性加入鋅(3.57g,54.7mmol)。將溶液在80℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濾除。蒸發(fā)有機層，然后將殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并用飽和的NaCl(100ml)洗滌以除去甲酸銨。蒸發(fā)有機層，得到標(biāo)題化合物(4.0g)，為棕色油狀物。MS(ES)：C18H26ClN3O要求335，實測值336(M+H+)。描述22(S)-環(huán)戊基(4-(6-氟-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D22)將6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D5)(2g)和(S)-環(huán)戊基(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D19)(2.358g)于含有幾滴乙酸的DCM(30mL)中的混合物在室溫攪拌1小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.94g)，并將所得混合物攪拌過夜。將反應(yīng)用飽和的NaHCO3水溶液淬滅，然后用DCM萃取。收集有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.6g)。MS(ES)：C19H26FN3O3要求363；實測值364(M+H+)。描述23-25(D23-D25)使用針對D22所述的類似操作制備。描述26(S)-(4-(3-氨基-6-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D26)將(S)-環(huán)戊基(4-(6-氟-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D22)(2.1g)和Pd/C(0.061g)于乙醇(30mL)中的混合物在氫氣球下攪拌過夜。將Pd/C濾除并濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(1.5g)，其不經(jīng)進一步純化而直接用于下一步。MS(ES)：C19H28FN3O要求333；實測值334(M+H+)。描述27(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D27)在劇烈攪拌下向(S)-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D25)(2.4g,6.32mmol)于乙酸(40mL)中的溶液中滴加鐵(3.53g,63.2mmol)。加入后，所得混合物再攪拌4小時。濾出固體，然后將濾餅用EA洗滌三次。收集濾液并真空除去溶劑。將殘余物溶于EA中并用Na2CO3水溶液和鹽水洗滌。分離有機層，經(jīng)Na2SO4干燥過濾并除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.8g)。MS(ES)：C19H28ClN3O要求349；實測值350(M+H+)。描述28和29使用針對D27所述的類似操作制備。描述30(S)-環(huán)戊基(4-(5-氟-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D30)將5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D10)(4.4g)和(S)-環(huán)戊基(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D19)(4.6g)于無水DCM(50mL)中的混合物在室溫攪拌10分鐘。滴加NaBH(OAc)3(4.9g)，然后將反應(yīng)混合物在20℃攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，滴加MeOH以淬滅反應(yīng)。當(dāng)停止逸出氣體時，將溶劑真空除去，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)柱色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/石油醚＝1:100)，得到標(biāo)題化合物(7g)，為黃色油狀物。MS(ES)：C19H26FN3O3要求363；實測值364(M+H+)。描述31(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D31)將(S)-環(huán)戊基(4-(5-氟-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D30)(7g),HCOONH4(1.8g)和鋅(1.439g,22.01mmol)于甲醇(60mL)和水(60mL)中的混合物在80℃攪拌4小時。反應(yīng)結(jié)束后，將溶劑真空除去，殘余物用乙酸乙酯萃(50ml×4)取。合并的有機萃取物用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.1g)，為淺黃色油狀物。MS(ES)：C19H28FN3O要求333；實測值334(M+H+)。描述32(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D29)向5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D10)(10g,54.6mmol)和(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12.03g,60.1mmol)于DCM(120mL)中的溶液中加入幾滴乙酸(3.28g,54.6mmol)，然后將混合物在室溫攪拌一小時。將三乙酰氧基硼氫化鈉(23.15g,109mmol)加至于冰浴中的混合物中，然后將混合物在室溫攪拌過夜并用飽和NaHCO3溶液淬滅。有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥過濾并真空蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(22.17g)，為漿狀物。MS(ES)：C18H26FN3O4要求367；實測值368(M+H+)。描述33(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D33)向在H2下(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D32)(5g,13.61mmol)于乙醇(65mL)中的溶液中加入鈀(0.145g,1.361mmol)，然后將混合物在室溫攪拌24小時。將混合物過濾并真空蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(4.5g)。MS(ES)：C18H28FN3O2要求337；實測值338(M+H+)。描述34(S)-1-(5-氟-2-甲基-3-硝基芐基)-3-甲基哌嗪(D34)向(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D32)(4g,10.89mmol)于DCM(15mL)中的溶液中加入氯化氫/MeOH(27.2mL,109mmol)。使混合物脫氣并在氮氣下在室溫反應(yīng)12小時。將混合物濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.1g)。MS(ES)：C13H18FN3O2要求267；實測值268(M+H+)。描述35(S)-(4-(5-氟-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(3-氟苯基)甲酮(D35)向在氮氣下在室溫攪拌的(S)-1-(5-氟-2-甲基-3-硝基芐基)-3-甲基哌嗪(D34)(1.7g,6.36mmol)和三乙胺(0.886mL,6.36mmol)于DCM(50mL)中的溶液中滴加3-氟苯甲酰氯(1.109g,7mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和的鹽水之間分配，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，然后經(jīng)柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(2.4g)。MS(ES)：C20H21F2N3O3要求389，實測值390(M+H+)。描述36(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(3-氟苯基)甲酮(D36)將在氫氣下攪拌的(S)-(4-(5-氟-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(3-氟苯基)甲酮(D35)(2.4g,6.16mmol)和Pd-C(0.066g,0.616mmol)于甲醇(40mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(2g)。MS(ES)：C20H23F2N3O要求359，實測值360(M+H+)。描述374-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(D37)歷時15分鐘向在0℃在空氣中攪拌的2,3-二氫-1H-茚-1-酮(3.96g,30mmol)于濃硫酸(25ml,469mmol)中的溶液中分幾批加入硝基過氧酸鉀(potassiumnitroperoxousacid)(3.06g,30.3mmol)，然后將反應(yīng)混合物在此溫度攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物倒入冰水中，然后用AcOEt萃取。有機相用水和飽和的NaHCO3洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)柱色譜純化(硅膠，洗脫劑：AcOEt/Pet0～25％,v/v)，得到標(biāo)題化合物。MS(ES)：C9H7NO3要求177，實測值178(M+H+)。描述386-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(D38)標(biāo)題化合物使用針對D37所述的類似操作制備。MS(ES)：C9H7NO3要求177，實測值178(M+H+)。描述394-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(D39)向4-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(D37)(0.4g,2.258mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.171g,4.52mmol)，然后將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，將有機層濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.4g)。MS(ES)：C9H9NO3179.2，實測值162(M-OH)。描述406-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(D40)標(biāo)題化合物使用針對D36所述的類似操作制備。MS(ES)：C9H9NO3要求179，實測值162(M-OH)。描述411-氯-4-硝基-2,3-二氫-1H-茚(D41)向4-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(D39)(0.4g,2.232mmol)于甲苯(10mL)中的冰冷的溶液中滴加SOCl2(0.244mL,3.35mmol)并將混合物在此溫度攪拌30分鐘，接著55℃加熱1小時。將反應(yīng)混合物用水(50mL)淬滅，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，洗滌并干燥。濃縮有機層，得到標(biāo)題化合物(0.45g)。MS(ES)：C9H8ClNO2要求197，實測值198(M+H+)。描述421-氯-6-硝基-2,3-二氫-1H-茚(D42)標(biāo)題化合物使用針對D41所述的類似操作制備。MS(ES)：C9H8ClNO2要求197，實測值198(M+H+)。描述43環(huán)戊基((2S)-2-甲基-4-(4-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)哌嗪-1-基)甲酮(D43)將1-氯-4-硝基-2,3-二氫-1H-茚(D41)(0.45g,1.822mmol)、(S)-環(huán)戊基(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D19)(0.715g,3.64mmol)和DIPEA(0.795mL,4.55mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在80℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱色譜純化(酸性條件)，得到標(biāo)題化合物(0.4g)。MS(ES)：C20H27N3O3要求357，實測值358(M+H+)。描述44環(huán)戊基((2S)-2-甲基-4-(6-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)哌嗪-1-基)甲酮(D44)標(biāo)題化合物使用針對D43所述的類似操作制備。MS(ES)：C20H27N3O3要求357，實測值358(M+H+)。描述45((2S)-4-(4-氨基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D45)將環(huán)戊基((2S)-2-甲基-4-(4-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)哌嗪-1-基)甲酮(D43)(0.4g,1.119mmol)和鎳(0.066g,1.119mmol)于乙醇(20mL)中的混合物在氫氣球下在室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.35g)。MS(ESI)C20H29N3O要求：327，實測值328(M+H+)。描述46((2S)-4-(6-氨基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D46)標(biāo)題化合物使用針對D45所述的類似操作制備。MS(ESI)C20H29N3O要求：327，實測值328(M+H+)。描述47(S)-4-(2-氯-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D47)在室溫將三乙酰氧基硼氫化鈉(6.85g,32.3mmol)加到2-氯-3-硝基苯甲醛(D2)(3g,16.17mmol)、(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.40g,16.98mmol)和AcOH(0.463mL,8.08mmol)于DCM(300mL)中的混合物中并攪拌2小時。LCMS確認反應(yīng)結(jié)束，在攪拌下將飽和NaHCO3水溶液小心加至反應(yīng)混合物中，直到pH達到約8(注意：氣體逸出)。分離有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化(10％EA/PE)，得到標(biāo)題化合物(5g)，為棕色油狀物。MS(ESI)C17H24ClN3O4要求：369，實測值370(M+H+)。描述48(S)-4-(3-氨基-2-氯芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D48)在室溫將Pd/C(0.144g,1.352mmol)加到(S)-4-(2-氯-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D47)(5g,13.52mmol)于乙醇(50mL)中的混合物中，然后將反應(yīng)混合物在氫氣下攪拌過夜。將混合物過濾通過硅藻土，然后將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.5g)，為棕色油狀物。MS(ESI)C17H26ClN3O2要求：339，實測值340(M+H+)。描述49(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-甲酰氨基)芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D49)在0℃將草酰氯(1.505mL,17.78mmol)加到6-甲基煙酸(1.301g,9.48mmol)和催化量的DMF(0.043g,0.593mmol)于DCM(15mL)中的溶液中，然后將混合物在0℃攪拌1小時。將混合物濃縮，得到酰氯，將其加到(S)-4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D33)(2g,5.93mmol)和吡啶(2mL)于DCM(10mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后將混合物經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(3.18g)，為白色固體。MS(ES)：C25H33FN4O3要求456；實測值457(M+H+)。描述50(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(D50)向(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-甲酰氨基)芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D49)(3.18g,6.97mmol)于甲醇(4mL)和DCM(30mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(20mL,269mmol)，然后將反應(yīng)混合物在40℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用固體NaHCO3中和。過濾后，殘余物用EA洗滌，蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物經(jīng)柱色譜純化(MeOH:DCM＝1:20))，得到標(biāo)題化合物(1.4g)。MS(ES)：C20H25FN4O要求356；實測值357(M+H+)。描述51(S)-3-氰基-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(D51)向(S)-4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯D33(3.2g,9.48mmol)于DCM(20mL)中的溶液中在室溫在攪拌的同時滴加3-氰基苯甲酰氯(1.727g,10.43mmol)于DCM(20mL)中的溶液，接著滴加DIPEA(4.97mL,28.5mmol)。將所得反應(yīng)混合物再攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌，分離有機相，然后真空蒸發(fā)溶劑，得到(S)-4-(3-(3-氰基苯甲酰氨基)-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.2g)。MS(ESI)C26H31FN4O3，要求：466，實測值467(M+H+)。在室溫在攪拌的同時向(S)-4-(3-(3-氰基苯甲酰氨基)-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.2g,9mmol)于DCM(60mL)中的溶液中加入TFA(20.81mL,270mmol)。將所得反應(yīng)混合物在50℃回流下加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用飽和的Na2CO3水溶液小心淬滅，調(diào)節(jié)pH至約10。分離水相，然后用THF/乙酸乙酯萃取五次。合并所有有機相并經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空濃縮至體積約為100mL，將混合物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.8g)。MS(ESI)C21H23FN4O要求：366，實測值367(M+H+)。描述52(S)-4-(2-氯-3-(3-氰基苯甲酰氨基)芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D52)在0℃將3-氰基苯甲酰氯(1.267g,7.65mmol)加至(S)-4-(3-氨基-2-氯芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D48)(2g,5.88mmol)和吡啶(0.952mL,11.77mmol)于DCM(20mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將混合物過濾通過硅藻土并濃縮濾液，得到殘余物，將其經(jīng)柱色譜純化(17％EA/PE)，得到標(biāo)題化合物(0.8g)，為棕色油狀物。MS(ESI)C25H29ClN4O3要求：468，實測值469(M+H+)。描述53(S)-N-(2-氯-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺(D53)在室溫將TFA(3.94mL,51.2mmol)加到(S)-4-(2-氯-3-(3-氰基苯甲酰氨基)芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D52)(2.4g,5.12mmol)于DCM(8mL)中的混合物中并攪拌過夜。將混合物過濾通過硅藻土，然后濃縮濾液并經(jīng)柱色譜純化(40％MeOH/DCM)，得到標(biāo)題化合物(1.8g)，為棕色固體。MS(ESI)C20H21ClN4O要求：368，實測值369(M+H+)。描述54環(huán)戊-3-烯羧酸芐基酯(D54)向環(huán)戊-3-烯羧酸(2g,17.84mmol)于THF(50mL)中的冰冷的溶液中加入氫化鈉(0.642g,26.8mmol)并攪拌30分鐘，滴加溴甲基苯(4.58g,26.8mmol)，然后將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌14小時。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，干燥并濃縮。所得殘余物經(jīng)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(1.8g)，為無色油狀物。MS(ES)：C13H14O2要求202；實測值203(M+H+)。描述553-羥基環(huán)戊烷羧酸芐基酯(D55)在0℃向環(huán)戊-3-烯羧酸芐基酯(D54)(1200mg,5.93mmol)于THF(60mL)中的溶液中加入BH3.THF(6.53mL,6.53mmol)，然后將溶液攪拌30分鐘。加入1,2,3-二氧硼雜環(huán)丙-3-醇鈉四水合物(3652mg,23.73mmol)于水中的溶液并攪拌1h。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，干燥并濃縮，得到殘余物，其經(jīng)色譜純化，得到標(biāo)題化合物(1000mg)，為無色油狀物。MS(ES)：C13H16O3要求220；實測值221(M+H+)。描述563-氟環(huán)戊烷羧酸芐基酯(D56)在-78℃向3-羥基環(huán)戊烷羧酸芐基酯(D55)(1g,4.54mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入DAST(1.464g,9.08mmol)，6小時后，將混合物用冰水稀釋，用EtOAc(20mL×2)萃取，干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物D56(800mg)，為無色油狀物。MS(ES)：C13H15FO3要求222；實測值223(M+H+)。描述573-氟環(huán)戊烷羧酸(D57)向3-氟環(huán)戊烷羧酸芐基酯(D56)(500mg,2.250mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中加入Pd/C(120mg,0.112mmol)，然后將混合物在氫氣下(30psi)在室溫攪拌5小時。將混合物過濾并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(187mg)，為黃色油狀物。δH(CDCl3,400MHz)：1.62-1.75(m,1H),1.98-2.31(m,5H),2.869(s,1H),5.06-5.21(m,1H),6.30-6.31(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-170.039.MS(ES)：C6H9FO2要求132.1；實測值113.1(M-F)。描述583-羥基-3-甲基環(huán)丁烷羧酸甲基酯(D58)在-78℃在氮氣下向攪拌的3-氧代環(huán)丁烷羧酸甲基酯(1.28g,9.99mmol)于THF(20mL)中的攪拌的溶液中緩慢加入甲基溴化鎂(1.430g,11.99mmol)。加入結(jié)束后，移除冰浴，然后歷時1小時將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。加入飽和的硫酸鈉水溶液，然后將水層用DCM萃取。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.2g)。描述593-氟-3-甲基環(huán)丁烷羧酸甲基酯(D59)歷時5分鐘向在氮氣下在-70℃攪拌的3-羥基-3-甲基環(huán)丁烷羧酸甲基酯(D58)(1g,6.94mmol)于DCM(20mL)中的溶液中滴加DAST(1.833mL,13.87mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時。加入水并萃取水相。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(700mg)。描述603-氟-3-甲基環(huán)丁烷羧酸甲基酯(D60)向在氮氣下在室溫攪拌的3-氟-3-甲基環(huán)丁烷羧酸甲基酯(D59)(700mg,4.79mmol)于THF(4mL)、甲醇(1mL)和水(4mL)中的溶液中加入LiOH(172mg,7.18mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。除去溶劑，殘余物用濃HCl滴定至pH1，用DCM(5ml×3)萃取，合并的有機相用飽和的鹽水10mL洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(300mg)。描述612-環(huán)丙基-2-羥基乙酸甲基酯(D61)歷時15分鐘向在氮氣下在-70℃攪拌的2-氧代乙酸甲基酯(2g,11.36mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加環(huán)丙基溴化鎂(24.98ml,12.49mmol)溶液。將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水淬滅，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1g)。描述622-環(huán)丙基-2-氟乙酸甲基酯(D62)歷時5分鐘向在氮氣下在-70℃攪拌的2-環(huán)丙基-2-羥基乙酸甲基酯(D62)(1g,7.68mmol)于DCM(20mL)中的溶液中滴加DAST(2.030mL,15.37mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時。然后加入水，然后將混合物萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(1g)。描述632-環(huán)丙基-2-氟乙酸(D63)向在氮氣下在室溫攪拌的2-環(huán)丙基-2-氟乙酸甲基酯(D62)(1g,7.57mmol)于THF(9mL)、甲醇(3mL)和水(9mL)中的溶液中加入LiOH(0.725g,30.3mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。除去溶劑，殘余物用濃HCl滴定至pH1并用DCM(5mL×3)萃取。合并的有機相用飽和的鹽水10mL洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(500mg)。描述642-環(huán)丙基乙?；?D64)向在20℃攪拌的2-環(huán)丙基乙酸(2.14g,21.38mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入SOCl2(2.340mL,32.1mmol)和作為催化劑的一滴DMF，然后將反應(yīng)混合物在20℃攪拌2小時。真空除去溶劑和過量的SOCl2，得到標(biāo)題化合物(2.1g)。描述652-環(huán)丙基乙酸甲基酯(D65)將2-環(huán)丙基乙?；?D64)(2g,16.87mmol)在甲醇(15mL)中在25℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物濃縮，得到標(biāo)題化合物(1g)。描述662-環(huán)丙基丙酸甲基酯(D66)歷時5分鐘向在氮氣下在-70℃攪拌的2-環(huán)丙基乙酸甲基酯(D62)(400mg,3.50mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入LDA(1.752mL,3.50mmol)。加入MeI(0.437mL,7mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用DCM萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(360mg)。描述672-環(huán)丙基丙酸(D67)向在室溫攪拌的2-環(huán)丙基丙酸甲基酯(D66)(540mg,4.21mmol)于THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入LiOH(404mg,16.85mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。除去溶劑，殘余物用濃HCl處理至pH1并用DCM(5ml×3)萃取。合并的有機相用飽和的鹽水10mL洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(300mg)。描述682-環(huán)丁基乙?；?D68)向在20℃攪拌的2-環(huán)丁基乙酸(1g,8.76mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入SOCl2(0.959mL,13.14mmol)和作為催化劑的一滴DMF。將反應(yīng)混合物在20℃攪拌2小時。真空除去溶劑和過量的SOCl2，得到標(biāo)題化合物(300mg)。描述692-環(huán)丁基乙酸甲基酯(D69)將2-環(huán)丁基乙?；?D68)(300mg,2.263mmol)在甲醇(3mL)中在25℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物濃縮，得到標(biāo)題化合物(200mg)。描述702-環(huán)丁基丙酸甲基酯(D70)向在氮氣下在-70℃攪拌的2-環(huán)丁基乙酸甲基酯(D35)(200mg,1.560mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入LDA(0.780mL,1.560mmol)。然后歷時5分鐘加入MeI(0.195mL,3.120mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用DCM萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(120mg)。描述712-環(huán)丁基丙酸(D71)向在空氣中攪拌的2-環(huán)丁基丙酸甲基酯(D67)(80mg,0.563mmol)于THF(3mL)和水(1mL)中的溶液中在室溫加入固體氫氧化鋰(53.9mg,2.250mmol)。將反應(yīng)混合物在26℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用EA萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(26mg)。描述722-羥基環(huán)戊烷羧酸乙基酯(D72)向在空氣中在0℃攪拌的2-氧代環(huán)戊烷羧酸乙基酯(3g,19.21mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中滴加硼氫化鈉(2.180g,57.6mmol)，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。向該混合物中加入水(10mL)，然后將混合物用DCM(10ml×3)萃取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(2.9g)，為無色油狀物。δH(CDCl3-d1,400MHz)：1.26(m,3H),1.65(m,1H),1.75(m,2H),1.95(m,3H),2.65(m,1H),3.08(m,1H),4.18(m,2H),4.42(m,1H)。描述732-氟環(huán)戊烷羧酸乙基酯(D73)向在氮氣下在0℃攪拌的2-羥基環(huán)戊烷羧酸乙基酯(D70)(2.9g,18.33mmol)于DCM(30mL)中的溶液中滴加DAST(5.91g,36.7mmol)，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。該混合物用飽和的NaHCO3淬滅，用DCM(10ml×3)萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)硅膠色譜(PE:EA＝100:1)純化，得到標(biāo)題化合物(450mg)。δH(CDCl3-d1,400MHz)：1.21(m,3H),1.89(m,4H),2.06(m,1H),2.45(m,1H),2.95(m,1H),4.10(m,2H),5.29(m,1H)。描述742-氟環(huán)戊烷羧酸(D74)向在空氣中在室溫攪拌的2-氟環(huán)戊烷羧酸乙基酯(D73)(400mg,2.497mmol)和氫氧化鋰(524mg,12.49mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入水(5mL)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌48小時。該混合物用2NHCl調(diào)節(jié)至pH＝5并用DCM(20ml×3)萃取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(280mg)，為白色固體。δH(CDCl3-d1,400MHz)：1.76(m,3H),2.15(m,1H),2.50(m,2H),3.00(m,1H),5.25(m,1H)。描述753-亞甲基環(huán)丁烷羧酸(D75)向3-亞甲基環(huán)丁烷腈(5g,53.7mmol)于乙醇(25mL)和水(25mL)中的溶液中加入KOH(15.06g,268mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌15小時。除去溶劑，殘余物用濃HCl滴定至pH1，用DCM(20mL×3)萃取，合并的有機相用飽和鹽水25mL洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(5.6g)，為無色油狀物。δH(CDCl3-d1,400MHz)：3.03(m,4H),3.16(m,1H),4.82(s,2H),11.00(brs,1H)。描述763-甲基環(huán)丁烷羧酸(D76)向3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸(D75)(2g,17.84mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中加入Pd/C(1g,9.40mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫在氫氣下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.8g)。δH(CDCl3-d1,400MHz)：1.10(m,3H),1.85(m,2H),2.30(m,3H),3.00(m,1H),9.50(brs,1H)。描述77二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸(D77)向二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(300mg,2.171mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中加入Pd/C(23.11mg,0.022mmol)，然后使混合物在氫氣下(20psi)在室溫反應(yīng)16小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮，獲得標(biāo)題化合物(180mg)，為白色油狀物。LCMSC8H12O2要求：140.18，實測值141.0(M+H+)。描述783-甲?；h(huán)丁烷羧酸芐基酯(D78)向3-(羥基甲基)環(huán)丁烷羧酸芐基酯(2g,9.08mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入PCC(2.94g,13.62mmol)并在26℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮，得到殘余物。殘余物用PE:EA＝15:1的混合物稀釋并過濾。將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.22g)。LCMS(ES)：C13H14O3要求218；實測值219(M+H+)。描述793-(二氟甲基)環(huán)丁烷羧酸芐基酯(D79)歷時5分鐘向在氮氣下在-70℃攪拌的3-甲?；h(huán)丁烷羧酸芐基酯D78(1g,4.58mmol)于DCM(20mL)中的溶液中滴加DAST(1.211mL,9.16mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時。然后加入水并萃取反應(yīng)混合物。有機萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(PE:EA＝20:1)，得到標(biāo)題化合物。MS(ES)：C13H14F2O2要求240；實測值257(M+17+)。描述803-(二氟甲基)環(huán)丁烷羧酸(D80)向在室溫攪拌的3-(二氟甲基)環(huán)丁烷羧酸芐基酯(D79)(210mg,0.874mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中加入二氯化鎳(II)，6H2O(623mg,2.62mmol)和NaBH4(298mg,7.87mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌20分鐘。然后加入水并將pH用HCl調(diào)節(jié)至pH＝2。將混合物用乙酸乙酯萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(100mg)。描述813-亞甲基環(huán)丁烷羧酸芐基酯(D81)歷時5分鐘向在室溫攪拌的3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸(D75)(2g,17.84mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中滴加CDI(3.18g,19.62mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的懸浮液，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌約1.5小時。加入苯基甲醇(2.315g,21.40mmol)并繼續(xù)攪拌過夜。將溶液用PE(20mL)稀釋，用水(20mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)色譜純化(PE:EA＝20:1)，得到標(biāo)題化合物(3.4g)。MS(ES)：C13H14O2要求202；實測值203(M+H+)。描述823-(羥基甲基)環(huán)丁烷羧酸芐基酯(D82)向在氮氣下在室溫攪拌的3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸芐基酯(D81)(3.2g,15.82mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入BH3.DMS(0.751mL,7.91mmol)。1小時后，加入過硼酸鈉四水合物(2.92g,18.99mmol)于水中的溶液并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘。然后混合物溫?zé)嶂?0℃并再保持1小時。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl5mL洗滌，用DCM(5ml×3)萃取，然后用飽和的鹽水10mL洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(3g)。(ES)：C13H16O3要求220；實測值221(M+H+)。描述833-(氟甲基)環(huán)丁烷羧酸芐基酯(D83)歷時5分鐘向在氮氣下在-70℃攪拌的3-(羥基甲基)環(huán)丁烷羧酸芐基酯(D82)(1g,4.54mmol)于DCM(20mL)中的溶液中滴加DAST(1.2mL,9.08mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時。加入水，然后將混合物萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物經(jīng)色譜純化(PE:EA＝20:1)，得到標(biāo)題化合物(210mg)。MS(ES)：C13H15FO2要求222；實測值203(M-19+)。描述843-(氟甲基)環(huán)丁烷羧酸(D84)向在室溫攪拌的3-(氟甲基)環(huán)丁烷羧酸芐基酯(D80)(200mg,0.900mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中加入二氯化鎳(II)，6H2O(642mg,2.70mmol)和NaBH4(306mg,8.10mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌20分鐘。加入水并用HCl將pH調(diào)節(jié)至pH＝2。將混合物用乙酸乙酯萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(100mg)。描述853-氧代環(huán)丁烷羧酸甲基酯(D85)向在氮氣下在0℃攪拌的3-氧代環(huán)丁烷羧酸(16g,140mmol)、甲醇(4.94g,154mmol)和N1-((乙基亞氨基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(40.3g,210mmol)于DCM(200mL)中的溶液中緩慢加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.713g,14.02mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌15小時。有機相用水50mL洗滌，用DCM(50ml×3)萃取。有機相用0.5MHCl、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。δH(CDCL3-d1,400MHz)：3.28(m,3H),3.43(m,2H),3.74(s,3H)。描述863-羥基環(huán)丁烷羧酸甲基酯(D86)向在氮氣下在0℃攪拌的3-氧代環(huán)丁烷羧酸甲基酯D85(7g,54.6mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中緩慢加入四氫硼酸鈉(2.480g,65.6mmol)，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌4小時。有機相用飽和的NH4Cl(100mL)洗滌，用DCM(50ml×3)萃取，然后將合并的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。δH(CDCL3-d1,400MHz)：2.13(m,2H),2.54(m,4H),3.62(s,3H),4.13(m,1H)。描述873-甲氧基環(huán)丁烷羧酸甲基酯(D87)向氮氣下在0℃攪拌的3-羥基環(huán)丁烷羧酸甲基酯(1.2g,9.22mmol)和N1,N1,N8,N8-四甲基萘-1,8-二胺(7.90g,36.9mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(2.73g,18.44mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用水淬滅并用DCM(5ml×3)萃取。合并的有機相用1NHCl(10ml×3)、飽和的碳酸氫鈉溶液10mL和飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。δH(CDCL3-d1,400MHz)：2.18(m,2H),2.50(m,2H),2.63(m,1H),3.23(s,3H),3.68(s,3H),3.80(m,1H)。描述883-甲氧基環(huán)丁烷羧酸(D88)向在氮氣下在室溫攪拌的3-甲氧基環(huán)丁烷羧酸甲基酯(860mg,5.97mmol)于THF(6mL)、甲醇(2mL)和水(6mL)中的溶液中加入LiOH(214mg,8.95mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。除去溶劑，殘余物用濃HCl處理至pH1，用DCM(5ml×3)萃取，合并的有機相用飽和的鹽水10mL洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(400mg)。δH(CDCL3-d1,400MHz)：2.23(m,2H),2.52(m,2H),2.68(m,1H),3.23(s,3H),3.81(m,1H)。描述89二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙基酯(D89)歷時2小時向在氮氣下在室溫攪拌的環(huán)戊烯(3.4g,49.9mmol)和乙酸銠(II)二聚物(0.044g,0.100mmol)的懸浮液滴加2-重氮乙酸乙酯(5.70g,49.9mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用DCM(100ml)稀釋，過濾，將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物。描述90二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(D90)向在空氣中在室溫攪拌的粗制的二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙基酯(D89)(5g,32.4mmol)于甲醇(30mL)中的懸浮液中一次性加入NaOH(3.89g,97mmol)于水中的溶液，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。將所得混合物濃縮，然后用水(30ml)處理。水相用DCM(50ml)洗滌，然后用HCl溶液調(diào)節(jié)至pH＝3。然后用DCM(50ml×2)萃取產(chǎn)物，將合并的有機層干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.5g)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.85(m,6H),1.62(m,1H),1.39(t,J＝3.2Hz,1H),1.10(m,1H)。描述91環(huán)丁烷-1,1-二基二甲醇(D91)在約-5℃向氫化鋁(III)鋰(5.7g,150mmol)于無水THF(300ml)中的懸浮液中滴加環(huán)丁烷-1,1-二羧酸二乙酯(10g,49.9mmol)于無水THF(100ml)中的溶液，然后將混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)用飽和Na2SO4淬滅，過濾通過硅藻土并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱色譜純化(PE:EtOAc＝1:1)，得到標(biāo)題化合物(4g)，為油狀物。描述92二(4-甲基苯磺酸)環(huán)丁烷-1,1-二基二(亞甲基)酯(D92)將環(huán)丁烷-1,1-二基二甲醇(D91)(2g,17.22mmol)于吡啶(10ml)中的溶液加至冷卻的(-5℃)4-甲基-苯1-磺酰氯(10g,52.5mmol)于吡啶(10ml)中的溶液中。將混合物攪拌3小時(<0℃)，然后倒入冰水中并過濾。濾餅用水(50ml)、5％H2SO4(50ml)、5％Na2CO3(100ml)洗滌，再次用水(50ml)洗滌，最后用丙酮水溶液(50ml×2)洗滌。將所得蒼白的固體溶于DCM(100ml)中并經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到殘余物，將其在真空在50-60℃干燥5小時，得到標(biāo)題化合物(12g)，為白色固體。描述93螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸二乙酯(D93)向二(4-甲基苯磺酸)環(huán)丁烷-1,1-二基二(亞甲基)酯(D90)(6g,14.13mmol)和丙二酸二乙酯(9g,56.2mmol)于無水對二甲苯(35mL)中的溶液中加入鈉(0.75g,32.6mmol)，然后將混合物加熱至140℃并攪拌過夜。冷卻至室溫后，將混合物用飽和的NH4Cl(100ml)淬滅。加入乙醚(50ml)并過濾以除去對甲苯磺酸鈉鹽，然后將濾餅用乙醚(50ml)洗滌。水層用乙醚(50ml×2)萃取。合并的有機層用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，留下粗產(chǎn)物，將其減壓蒸餾(1mmHg,85℃-95℃)，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。描述94螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸(D94)向螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸二乙酯(D93)(1.134g,4.72mmol)于無水乙醇(20mL)中的溶液中加入氫氧化鉀(1.18g,21.03mmol)，然后將混合物加熱至回流并保持1小時。一旦冷卻至室溫，將混合物過濾并將濾餅用EtOH(20ml)洗滌。將濾餅溶于水(2ml)中，然后冷卻至約-5℃并滴加50％H2SO4水溶液(3ml)。過濾所得白色沉淀，得到標(biāo)題化合物(600mg)，為白色固體。描述95螺[3.3]庚烷-2-羧酸(D95)將螺[3.3]庚烷-2,2-二羧酸(D94)(590mg,3.20mmol)溶于吡啶(25mL)中并將所得溶液回流5小時。一旦冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物濃縮至干并在冷卻和攪拌下向殘余物中加入6NHCl溶液。在室溫將混合物濃縮以除去HCl氣體。殘余物用乙醚(20ml)萃取，有機層用水(30ml)洗滌并經(jīng)無水MgSO4干燥?；旌衔镞^濾并將濾液濃縮，得到殘余物，將其經(jīng)柱色譜純化(PE:EtOAc＝4:1)，得到標(biāo)題化合物(480mg)，為黃色油狀物。1HNMR譜(DMSO-d6)δ(ppm):1.74(2H,m),1.86(2H,m),1.98(2H,m),2.08(2H,m),2.13(2H,m),2.87(1H,m),11.94(1H,br)。描述96環(huán)戊烷羧酸乙基酯(D96)將環(huán)戊烷羧酸(50g,438mmol)、乙醇(1614g,35087mmol)和硫酸(859g,8761mmol)的溶液在120℃攪拌10小時。將混合物倒入水(2L)中。收集上層，然后在125℃蒸餾，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(34.0g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.22-1.25(t,3H),1.25-1.87(m,8H),2.67-1.71(m,1H),4.08-4.14(q,2H)。描述971-氟-環(huán)戊烷羧酸乙基酯(D97)在-60℃向二異丙胺(17.08g,169mmol)于THF(300ml)中的溶液中加入正丁基鋰(62mL,155mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后加入環(huán)戊烷羧酸乙基酯(D93)(20g,141mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后加到N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(53.2g,169mmol)于THF(300mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在-60℃攪拌過夜。將溶劑濃縮，并用DCM(3x80mL)萃取。將有機萃取物濃縮并減壓蒸餾，得到標(biāo)題化合物(14.0g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.29-1.33(t,3H),1.72-2.22(m,8H),4.24-4.26(q,2H)。描述981-氟-環(huán)戊烷羧酸(D98)將1-氟環(huán)戊烷羧酸乙基酯(D97)(4g,24.97mmol)和氫氧化鋰(0.598g,24.97mmol)于THF(50mL)和水(50mL)中的懸浮液在80℃攪拌6小時。將溶劑濃縮，并酸化至pH＝6，然后用DCM(3x40mL)萃取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.0g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.82-1.93(m,4H),2.11-2.23(m,4H)。描述993-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(D99)在N2下向甲醇鈉(0.731g,13.53mmol)于無水MeOH(10ml)中的溶液中滴加3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2g,8.73mmol)的無水MeOH溶液(10ml)。加入后，將反應(yīng)混合物在60℃加熱2小時。當(dāng)LCMS指示反應(yīng)結(jié)束時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物懸浮于DCM(20ml)中，倒入1MHCl(20ml)中并劇烈攪拌。蒸發(fā)有機層并蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)柱色譜純化(24g柱，石油醚/EtOAc,5％-40％EtOAc,30分鐘)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。1HNMR顯示了一些溶劑。C10H12O3180.2，實測值181.1。描述1003-(甲氧基甲基)苯甲酸(D100)向3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(D99)(1.2g,6.66mmol)于THF(10mL)中的溶液中，加入氫氧化鈉(0.666g,16.65mmol)水溶液(10mL)，然后將反應(yīng)混合物在50℃加熱3小時。LCMS顯示反應(yīng)結(jié)束。將混合物冷卻至室溫，將大部分蒸發(fā)溶劑，然后加入水(15ml)。將混合物用DCM(5ml)洗滌，水層用3MHCl酸化至pH＝1。水層用EtOAc(20ml×2)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物真空干燥1小時，得到標(biāo)題化合物(965mg)，為白色固體。C9H10O3166.2，實測值167.1.描述101(S)-N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(D101)將(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D31)(200mg,0.6mmol)、HATU(251mg,0.66mmol)、(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(142mg,0.66mmol)和DIPEA(233mg,1.799mmol)于DCM(3mL)中的混合物在室溫攪拌80小時。加入TFA(0.924mL,12mmol)，然后將混合物在40℃加熱3小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后將殘余物溶于EA中，用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。分離有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(250mg)。C24H35FN4O2·C2HF3O2430，實測值431。描述102(R)-N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(D102)向(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D31)(200mg,0.510mmol)、(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(110mg,0.510mmol)和HATU(194mg,0.510mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入DIEA(0.134mL,0.765mmol)，然后將混合物在室溫攪拌過夜。LCMS指示反應(yīng)結(jié)束。將混合物蒸發(fā)，然后將殘余物溶于甲醇(6mL)中并經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(11mg)，為白色固體。C24H35FN4O2·C2HF3O2430，實測值431.描述103(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D103)將三乙酰氧基硼氫化鈉(5.73g,27.1mmol)加到5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D11)(2.7g,13.53mmol)、(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.84g,14.20mmol)、AcOH(0.387mL,6.76mmol)于DCM(300mL)中的混合物中。反應(yīng)結(jié)束后，在攪拌的同時將飽和NaHCO3水溶液小心加至反應(yīng)混合物，直到pH達到約pH8(沒有氣體放出)。分離有機相，濃縮并經(jīng)柱色譜純化(10％EA/PE)，得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。MS(ES)：C18H26ClN3O4要求383，實測值384(M+H+)。描述104(S)-4-(3-氨基-5-氯-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D104)在0℃將鐵(7.54g,135mmol)加入到(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-硝基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.7g,9.64mmol)于乙酸(20mL)中的溶液中并在此溫度攪拌5分鐘，然后在室溫攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物濃縮以除去大部分溶劑。將殘余物吸收于DCM(100ml)中，然后將混合物過濾通過硅藻土。將濾液濃縮，然后經(jīng)飽和NaHCO3將pH調(diào)節(jié)至約8。將混合物用DCM(30ml×3)萃取，有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。MS(ES)：C18H28ClN3O2要求353，實測值354(M+H+)。描述105(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-甲酰氨基)芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D105)在室溫將6-甲基吡啶-3-甲酰氯(0.933g,4.20mmol)加到(S)-4-(3-氨基-5-氯-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D104)(1.35g,3.81mmol)于吡啶(6mL)中的溶液中。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物濃縮以除去大部分溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化(15％MeOH/DCM)，得到標(biāo)題化合物(1.86g)，為棕色油狀物。MS(ES)：C25H33ClN4O3要求473，實測值473(M+H+)。描述106(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(D106)在室溫將TFA(3.03mL,39.3mmol)加至(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-甲酰氨基)芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D105)(1.86g,3.93mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至40℃并攪拌直到反應(yīng)結(jié)束。將混合物濃縮以除去大部分溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化(15％MeOH/DCM)，得到標(biāo)題化合物(1.7g)，為棕色油狀物。MS(ES)：C20H25ClN4O要求372，實測值373(M+H+)。描述107(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D107)在0℃將POCl3(0.743mL,7.97mmol)加至(S)-4-(3-氨基-5-氯-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D104)(1.41g,3.98mmol)和2-甲基嘧啶-5-羧酸(0.550g,3.98mmol)于吡啶(30mL)中的溶液中并在此溫度攪拌5分鐘。然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后分批加入水(2ml)，同時攪拌2分鐘。將混合物濃縮并經(jīng)柱色譜純化(50％MeOH/DCM)，得到標(biāo)題化合物(1.3g)，為棕色油狀物。MS(ES)：C24H32ClN5O3要求473，實測值474(M+H+)。描述108(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(D108)將TFA(2.113mL,27.4mmol)加至(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)芐基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(D107)(1.3g,2.74mmol)于DCM(50mL)中的溶液中，然后將反應(yīng)混合物加熱至45℃并保持4小時。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，將混合物濃縮，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)至pH＝8，然后分離各層。將有機層濃縮并經(jīng)柱色譜純化(50％MeOH/DCM)，得到標(biāo)題化合物(860mg)，為棕色油狀物。MS(ES)：C19H24ClN5O要求373，實測值374(M+H+)。實施例13-氯-N-(2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(環(huán)戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸鹽(E1)將2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(環(huán)戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯胺(60mg,0.171mmol)和吡啶(0.028mL,0.343mmol)溶于DCM(15mL)中，向該溶液中逐漸加入3-氯苯甲酰氯(36.0mg,0.206mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。除去DCM。將獲得的混合物再溶于DMF中，濾除固體。濾液經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(69mg)，為白色固體。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：7.90(s,1H),7.82(d,1H),7.59(d,1H),7.53(d,1H),7.45(m,2H),7.32(t,1H),4.51(brs,1H),4.21(brs,1H),3.81(brs,2H),2.93(m,3H),2.41(brs,2H),1.74--1.52(m,8H),1.28(m,6H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.1.MS(ES)：C26H31Cl2N3O2要求487；實測值488(M+H+)。實施例2-9實施例2-9使用針對實施例1所述的類似操作制備。E2N-(2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(環(huán)戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺，三氟乙酸鹽E3N-(2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(環(huán)戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-2-乙基丁酰胺，三氟乙酸鹽E4N-(2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(環(huán)戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-8-環(huán)己烷甲酰胺，三氟乙酸鹽E5(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺，三氟乙酸鹽E6(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸鹽E7N-(2-氯-3-(((3S,5R)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)異丁酰胺E8N-(2-氯-3-(((3S,5R)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-甲基丁酰胺E9(S)-3-氰基-N-(2,4-二氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺實施例10(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烷甲酰胺，三氟乙酸鹽在室溫將環(huán)戊烷碳酰氯(38.2mg,0.288mmol)加到(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(80mg,0.240mmol)和吡啶(38.0mg,0.480mmol)于DCM中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。經(jīng)LCMS檢查后，反應(yīng)結(jié)束。將混合物濃縮，然后經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(43mg,31.3％收率)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.16-1.42(m,4H),1.55-2.09(m,18H),2.12-2.20(m,1H),2.22(s,3H),2.72(t,1H),2.78-3.08(m,3H),3.34-3.41(m,1H),3.41-3.53(m,2H),3.83(d,0.5H),4.19-4.39(m,1H),4.66(brs,0.5H),6.97(d,1H),7.05(d,1H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δ-78.6,-119.0.MS(ESI):C25H36FN3O2要求：429，實測值430(M+H+)。實施例11-14實施例11-14使用針對實施例10所述的類似操作制備。E11:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)環(huán)己烷甲酰胺，三氟乙酸鹽E12:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E13:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,6-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E14:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,6-二甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽實施例15(S)-N-(2-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺(E15)在室溫向(S)-(4-(3-氨基-2-氯芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(100mg,0.298mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入3-氰基苯甲酰氯(54.2mg,0.328mmol)的溶液。加入后，加入Na2CO3(63.1mg,0.595mmol)。將所得反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后濾出固體，濾液經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(27mg)。1H-NMR(DCM-d2,400MHz)：1.69(d,2H),1.82(d,1H),2.04(br.s.,2H),2.13(br.s.,3H),2.24(m,2H),2.34(br.s.,1H),2.56(br.s.,1H),2.66(d,1H),3.22(m,1H),3.33(d,1H),3.44(d,1H),3.74(br.s.,3H),3.84(br.s.,1H),4.10(m,2H),4.29(d,1H),4.76(m,1H),5.10(br.s.,1H),7.81(t,1H),7.93(d,1H),8.08(d,1H),8.17(t,1H),8.40(d,1H),8.70(d,1H),8.76(s,1H)。MS(ES)：C26H29ClN4O2要求464；實測值465(M+H+)。實施例16(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E16)向6-甲基煙酸(99mg,0.720mmol)和一滴DMF于DCM(5mL)中的溶液中滴加草酰氯(0.105mL,1.2mmol)。加入后，將所得反應(yīng)混合物再攪拌1小時，然后真空除去溶劑。然后將(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(200mg,0.6mmol)和所述酰氯溶于DCM(3mL)中。將DIPEA(0.105mL,0.6mmol)加至上述溶液。將得到的溶液在室溫攪拌過夜。然后除去溶劑，殘余物經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(10mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.29(br.s.,2H),1.43(br.s.,1H),1.64(m,5H),1.84(br.s.,3H),2.34(s,3H),2.74(s,3H),3.05(m,3H),3.42(m,3H),4.18(br.s.,0.5H),4.41(br.s.,2H),4.65(br.s.,0.5H),7.35(d,2H),7.73(d,1H),8.56(d,1H),9.11(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.3,-116.9.MS(ES)：C26H33FN4O2要求452；實測值453(M+H+)。實施例17(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E17)在氮氣下向吡啶-2-甲酸(35.4mg,0.288mmol)于無水DCM(10mL)中的懸浮液中先后加入一滴無水DMF和草酰氯(0.084mL,0.96mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。之后，小心蒸發(fā)溶劑，得到酰基氯。將?；仍谑覝丶拥?S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(80mg,0.24mmol)和Et3N(0.067mL,0.48mmol)于DCM(10mL)中的溶液中并在此溫度攪拌過夜。用LCMS檢查后，反應(yīng)結(jié)束。將混合物濃縮并用MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(16mg,11.47％收率)，為棕色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07-1.40(m,3H),1.42-1.92(m,8H),2.33(s,3H),2.89-3.03(m,2H),3.07-3.45(m,3H),3.89-4.16(m,1H),4.23-4.93(m,3H),7.25(brs,1H),7.68-7.77(m,1H),7.84(brs,1H),8.11(t,1H),8.18(d,1H),8.76(d,1H),10.47(s,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-73.4,-117.1.MS(ESI)C25H31FN4O2要求：438，實測值439(M+H+)。實施例18&19實施例18和19使用針對實施例17所述的類似操作制備。E18:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E19:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺，三氟乙酸鹽實施例20(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(E20)將草酰氯(0.084mL,0.960mmol)加到2-甲基嘧啶-5-羧酸(43.1mg,0.312mmol)和DMF(1.858μL,0.024mmol)于DCM(10mL)中的混合物中，然后將反應(yīng)混合物攪拌1小時(水浴)。然后將混合物濃縮，得到酰基氯。將?；燃拥?S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(D31)(80mg,0.240mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物在微波下加熱至80℃并保持1小時。將混合物濃縮以除去大部分溶劑，殘余物經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(26.7mg)，為固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.15-1.41(m,3H),1.54-2.18(m,11H),2.22(s,3H),2.73(s,3H),2.75-3.10(m,4H),3.35-3.55(m,3H),3.84(d,0.5H),4.32(d,1H),4.66(brs,0.5H),6.75(d,2H),9.19(s,2H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δ-121.3.MS(ESI)C25H32FN5O2要求：453，實測值454(M+H+)。實施例21-58實施例21-58使用針對實施例17所述的類似操作制備。E21:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺E22:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺E23:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)噠嗪-3-甲酰胺E24:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E25:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺，三氟乙酸鹽E26:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺E27:(S)-4-氰基-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E28:(S)-2-氰基-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺E29:(S)-3-氯-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E30:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3,4-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E31:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺，三氟乙酸鹽E32:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E33:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-甲酰胺E34:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺E35:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基噠嗪-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E36:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺E37:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E38:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,5-二甲基苯甲酰胺E39:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,3-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E40:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺E41:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,5-二氟苯甲酰胺E42:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3,5-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E43:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟-2-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E44:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟-5-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E45:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E46:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E47:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺E48:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E49:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,4-二甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E50:(S)-4-氰基-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E51:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺E52:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,3-二甲基苯甲酰胺E53:(S)-4-氰基-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E54:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)嘧啶-5-甲酰胺E55:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺，三氟乙酸鹽E56:(S)-3-氰基-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E57:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-乙基吡啶-3-甲酰胺E58:(S)-3-氰基-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺實施例59(S)-N-(2,4-二氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E59)在0℃將草酰氯(34.3mg,0.270mmol)加到6-甲基煙酸(37.0mg,0.270mmol)和催化量的DMF(0.1mL)于DCM(2mL)中的懸浮液中，然后將反應(yīng)混合物攪拌1小時。然后將混合物濃縮，得到酰氯。然后將酰氯加到(S)-(4-(3-氨基-2,6-二氯芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(100mg,0.270mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將混合物經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(8mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.34(br.s.,3H),1.67(m,6H),1.84(m,3H),2.77(br.s.,3H),3.04(dt,2H),3.19(br.s.,1H),3.40(br.s.,2H),4.48(d,3H),7.62(d,1H),7.80(m,2H),8.62(m,1H),9.14(br.s.,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.0,-114.0.MS(ES)：C25H30Cl2N4O2要求488；實測值489(M+H+)。實施例60(S)-N-(2-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E60)向6-甲基煙酸(1.5g,10.94mmol)于含有幾滴DMF的DCM(40mL)中的溶液中滴加草酰氯(1.596mL,18.23mmol)。將所得混合物在室溫再攪拌2小時。除去溶劑，得到6-甲基吡啶-3-甲酰氯，HCl(1.8g)，將其直接用于隨后的反應(yīng)。將(S)-(4-(3-氨基-2-氯芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(150mg,0.447mmol)、6-甲基吡啶-3-甲酰氯，鹽酸鹽(94mg,0.491mmol)和DIPEA(0.156mL,0.893mmol)于DCM(3mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(45mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.31(br.s.,3H),1.66(m,6H),1.85(m,3H),2.77(s,3H),3.04(m,1H),3.49(d,1H),3.57(d,2H),4.22(br.s.,0.5H),4.61(m,2.5H),7.55(t,1H),7.68(d,1H),7.84(d,1H),7.79(d,1H),8.63(dd,1H),9.14(s,1H),δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.2.MS(ES)：C25H31ClN4O2要求454；實測值455(M+H+)。實施例61(S)-N-(2-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E61)在0℃在攪拌下使用冰水浴向6-甲基煙酸(2g,14.58mmol)于含有幾滴DMF的DCM(50mL)中的溶液中滴加草酰氯(2.55mL,29.2mmol)。加入后，所得反應(yīng)混合物再攪拌3小時。然后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得到6-甲基吡啶-3-甲酰氯，鹽酸鹽(3.1g)，其直接使用而無需進一步純化。在室溫向(S)-(4-(3-氨基-2-氯-5-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(200mg,0.565mmol)和K2CO3(156mg,1.130mmol)于乙腈(3mL)中的混合物中加入6-甲基吡啶-3-甲酰氯，鹽酸鹽(119mg,0.622mmol)。將所得反應(yīng)混合物攪拌過夜。濾出固體，濾液經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(99mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.36(br.s.,3H),1.69(m,5H),1.84(m,3H),2.78(s,3H),3.04(dt,2H),3.18(dd,1H),3.39(d,1H),3.48(d,1H),4.48(m,2H),7.48(dd,1H),7.80(m,2H),8.65(dd,1H),9.14(m,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.3,-113.9.MS(ES)：C25H30ClFN4O2要求472；實測值473(M+H+)。實施例62(S)-N-(5-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E62)在0℃在攪拌下使用冰水浴向6-甲基煙酸(2g,14.58mmol)于含有幾滴DMF的DCM(50mL)中的溶液中滴加草酰氯(2.55mL,29.2mmol)。加入后，將所得反應(yīng)混合物再攪拌3小時。然后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得到6-甲基吡啶-3-甲酰氯，鹽酸鹽(3.1g)，其直接使用而無需進一步純化。在室溫向(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(200mg,0.572mmol)和K2CO3(158mg,1.143mmol)于乙腈(3mL)中的混合物中加入6-甲基吡啶-3-甲酰氯，鹽酸鹽(121mg,0.629mmol)。將所得反應(yīng)混合物攪拌過夜。濾出固體，濾液經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(62mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.23(d,2H),1.35(d,1H),1.62(d,2H),1.70(br.s.,3H),1.80(br.s.,3H),2.07(m,1H),2.20(m,1H),2.31(m,3H),2.62(m,3H),2.72(m,1H),2.84(d,1H),3.02(d,1H),3.50(d,3H),3.84(m,0.5H),4.30(br.s.,1H),4.74(m,0.5H),7.30(m,1H),7.36(d,1H),7.46(d,1H),8.26(dd,1H),9.00(m,1H)。MS(ES)：C26H33ClN4O2要求468；實測值469(M+H+)。實施例63(S)-N-(5-氟-3-((4-(3-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E63)向6-甲基煙酸(76mg,0.556mmol)、HOBT(102mg,0.668mmol)和EDC(128mg,0.668mmol)于THF(8mL)中的溶液中一次性加入(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(3-氟苯基)甲酮(200mg,0.556mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。殘余物經(jīng)MDAP純化。將溶劑冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(75mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.30(m,4H),2.24(br.s.,4H),2.58(s,5H),3.26(br.s.,3H),4.51(br.s.,2H),4.93(br.s.,3H),7.24(br.s.,4H),7.31(br.s.,3H),7.51(m,3H),8.26(d,1H),9.04(s,1H),10.13(br.s.,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-110.9,-178.3.MS(ES)：C27H28F2N4O2要求478；實測值479(M+H+)。實施例64N-(1-((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E64)向((2S)-4-(4-氨基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(100mg,0.305mmol)和6-甲基煙酸(41.9mg,0.305mmol)于DMF(10mL)中的溶液中先后加入DIEA(0.107mL,0.611mmol)、HOBt(56.1mg,0.366mmol)和EDC(70.2mg,0.366mmol)。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用甲醇(10mL)淬滅，并濃縮。殘余物經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(29mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.35(m,4H),1.62(br.s.,3H),1.70(br.s.,3H),1.82(m,4H),2.60(m,2H),2.76(m,3H),2.98(m,4H),3.17(m,3H),3.40(m,1H),3.57(br.s.,1H),3.67(m,1H),4.21(br.s.,0.5H),4.67(br.s.,0.5H),5.10(m,1H),7.46(m,1H),7.59(d,2H),7.86(d,1H),8.72(d,1H),9.17(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.2.MS(ES)：C27H34N4O2要求446；實測值447(M+H+)。實施例65N-(3-((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E65)向((2S)-4-(6-氨基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(150mg,0.458mmol)和6-甲基煙酸(126mg,0.916mmol)于DMF(10mL)中的溶液中先后加入DIPEA(0.160mL,0.916mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(140mg,0.916mmol)和N1-((乙基亞氨基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(176mg,0.916mmol)。將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用甲醇(10mL)淬滅，并濃縮。殘余物經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(85mg)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.20(dd,2H),1.35(m,1H),1.51(br.s.,6H),1.71(m,3H),2.57(m,4H),2.94(m,6H),3.43(br.s.,2H),4.10(br.s.,0.5H),4.51(br.s.,1H),4.79(br.s.,0.5H),5.06(m,1H),7.39(d,1H),7.50(d,1H),7.64(m,1H),8.20(br.s.,1H),8.28(d,1H),9.04(s,1H),10.54(br.s.,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-74.3.MS(ES)：C27H34N4O2要求446；實測值447(M+H+)。實施例66(S)-3-氰基-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺(E66)將(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(100mg,0.3mmol)、HATU(125mg,0.33mmol)、3-氰基苯甲酸(48.5mg,0.33mmol)和DIPEA(116mg,0.9mmol)于DCM(2mL)和DMF(2mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。除去大部分溶劑后，殘余物經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(8mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.25(m,2H),1.35(m,1H),1.65(m,6H),1.81(m,3H),1.91(br.s.,1H),2.07(m,1H),2.20(m,1H),2.29(s,3H),2.75(m,1H),2.86(d,1H),3.00(m,2H),3.39(m,1H),3.51(m,2H),3.85(d,0.5H),4.33(m,1H),4.67(br.s.,0.5H),7.10(m,2H),7.73(t,1H),7.97(d,1H),8.26(d,1H),8.33(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.4.MS(ES)：C27H31FN4O2要求462；實測值463(M+H+)。實施例67N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E67)將(S)-(4-(3-氨基-6-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(200mg,0.6mmol)、HATU(251mg,0.66mmol)、二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(76mg,0.6mmol)和DIPEA(233mg,1.799mmol)于DCM(3mL)和DMF(3mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(137mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz):1.24(m,3H),1.41(m.,1H),1.67(m,7H),1.87(m,9H),2.33(s,3H),3.04(m,3H),3.45(t,3H),4.14(br.s.,0.5H),4.42(m.,2H),4.62(br.s.,0.5H),7.12(t,1H),7.40(dd,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.6,-116.5.MS(ES)：C26H36FN3O2要求441；實測值442(M+H+)。實施例68-108實施例68-108使用針對實施例67所述的類似操作制備。E68:N-(2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(環(huán)戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-2-[4-(乙基磺?；?苯基]乙酰胺，三氟乙酸鹽E69:N-(2-氯-3-{[(3R,5S)-4-(環(huán)戊基羰基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-2,6-二氟苯甲酰胺E70:N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺，三氟乙酸鹽E71:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-氟環(huán)戊烷甲酰胺，三氟乙酸鹽E72:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺，三氟乙酸鹽E73:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺，三氟乙酸鹽E74:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，三氟乙酸鹽E75:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，三氟乙酸鹽E76:(S)-N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸鹽E77:(S)-N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-苯基丙酰胺，三氟乙酸鹽E78:N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-氟-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸鹽E79:反式-N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺，三氟乙酸鹽E80:(R)-N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸鹽E81:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)丙酰胺，三氟乙酸鹽E82:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酰胺，三氟乙酸鹽E83:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺E84:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，三氟乙酸鹽E85:(R)-N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-苯基丙酰胺E86:N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酰胺，三氟乙酸鹽E87:(S,Z)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-氟-3-苯基丙烯酰胺，三氟乙酸鹽E88:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺，三氟乙酸鹽E89:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，三氟乙酸鹽E90:(1S,2S)-N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺，三氟乙酸鹽E91:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-環(huán)丙基乙酰胺E92:(1S,2S)-N-(2-氯-3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺，三氟乙酸鹽E93:(S)-N-(2-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺，三氟乙酸鹽E94:N-(2-氯-3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酰胺E95:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺，三氟乙酸鹽E96:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺，三氟乙酸鹽E97:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺，三氟乙酸鹽E98:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺，三氟乙酸鹽E99:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3,3-二氟環(huán)丁烷甲酰胺，三氟乙酸鹽E100:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烷甲酰胺，三氟乙酸鹽E101:N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)二環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酰胺E102:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-苯氧基乙酰胺，三氟乙酸鹽E103:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺E104:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E105:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(2-氟苯基)丙酰胺，三氟乙酸鹽E106:(S)-3-乙酰基-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺E107:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(甲氧基甲基)苯甲酰胺E108:N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟環(huán)戊烷甲酰胺，甲酸鹽實施例109(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟苯甲酰胺，三氟乙酸鹽(E109)在室溫將(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(80mg,0.24mmol)加到2-氟苯甲酸(33.6mg,0.24mmol)、HATU(109mg,0.288mmol)和DIPEA(93mg,0.720mmol)于DMF(5mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。經(jīng)LCMS檢查后，反應(yīng)結(jié)束。對混合物進行MDAP，得到標(biāo)題化合物(34mg,23.64％收率)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.18–1.54(m,4H),1.54–2.01(m,8H),2.38(s,3H),2.92–3.28(m,3H),3.36–3.67(m,3H),4.10–4.30(m,0.5H),4.43(s,2H),4.65(brs,1H),7.27–7.40(m,3H),7.51(d,1H),7.62(dd,1H),7.87(t,1H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δ-77.2,-115.5,-116.8.MS(ESI)C26H31F2N3O2要求：455，實測值456(M+H+)。實施例110-124實施例110-124使用針對實施例109所述的類似操作制備。E110:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E111:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E112:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E113:N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)四氫呋喃-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E114:(S)-4-氯-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E115:N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E116:(R)-N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)四氫呋喃-3-甲酰胺E117:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺E118:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺E119:(S)-4-氯-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺E120:(S)-2-氯-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺E121:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺E122:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺E123:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基噻唑-5-甲酰胺，三氟乙酸鹽E124:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(二氟甲基)苯甲酰胺，三氟乙酸鹽實施例125(R)-N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(E125)向(R)-N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(129mg,0.3mmol)和甲醛(48.6mg,0.599mmol)于DCM(30mL)中的溶液中加入AcOH(8.58μL,0.15mmol)。在室溫攪拌半小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(95mg,0.449mmol)，然后將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用水淬滅，用飽和NaHCO3溶液洗滌，將有機層干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(28mg)，為白色固體。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.22(d,2H),1.35(d,1H),1.88(m,13H),2.16(dd,1H),2.26(s,3H),2.33(m,1H),2.49(m,4H),2.73(m,1H),2.82(d,1H),3.03(m,3H),3.24(m,1H),3.46(m,2H),3.81(br.s.,0.5H),4.29(br.s.,1H),4.66(br.s.,0.5H),6.93(dd,1H),7.50(dd,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-118.9.MS(ES)：C25H37FN4O2要求444；實測值445(M+H+)。實施例126(S)-N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(E126)實施例126使用針對E125所述的類似操作制備。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.22(d,2H),1.31(m,1H),1.61(m,2H),1.70(br.s.,3H),2.04(m,1H),2.16(m,2H),2.25(m,4H),2.42(s,3H),2.73(m,5H),2.94(t,1H),3.00(br.s.,1H),3.19(quin,1H),3.47(d,2H),3.83(d,0.5H),4.29(br.s.,1H),4.66(br.s.,0.5H),6.96(d,1H),7.18(d,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.5.MS(ES)：C25H37FN4O2要求444；實測值445(M+H+)。實施例127(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E127)將1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(30.3mg,0.24mmol)、(S)-(4-(3-氨基-6-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(80mg,0.24mmol)、EDC(55.2mg,0.288mmol)、HOBT(44.1mg,0.288mmol)于DMF(4mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(50mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.20(d,1H),1.33(d,2H),1.63(m,9H),1.75(m,2H),2.30(d,3H),2.97(m,2H),3.15(s.1H),3.37(m,3H),3.91(s,1H),4.08(s.,1H),4.33(br.s.,2H),4.52(br.s.1H),4.90(br.s.,0.5H),6.71(d,2H),7.09(d,3H),7.49(d,4H),7.60(d,2H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.1,-114.6.MS(ES)：C24H32FN5O2要求441；實測值442(M+H+)。實施例128-137實施例128-137使用針對實施例127所述的類似操作制備。E128:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E129:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E130:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E131:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，三氟乙酸鹽E132:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺，三氟乙酸鹽E133:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺E134:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)噁唑-4-甲酰胺，三氟乙酸鹽E135:(S)-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酰胺，三氟乙酸鹽E136:(S)-N-(2-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，三氟乙酸鹽E137:(S)-N-(2-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺實施例138(S)-N-(3-((4-(2,2-二甲基丁?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E138)向(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(100mg,0.281mmol)和2,2-二甲基丁?；?0.038mL,0.281mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.049mL,0.281mmol)。將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，將有機層干燥，蒸發(fā)并經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(20mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：0.89(t,3H),1.26(d,6H),1.34(d,3H),1.68(m,2H),2.34(s,3H),2.72(s,3H),2.97(br.s.,1H),3.10(br.s.,1H),3.42(d,2H),4.33(br.s.,2H),4.44(d,1H),4.90(br.s.,1H),7.32(m,2H),7.67(d,1H),8.50(dd,1H),9.09(d,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.4,-117.2.MS(ES)：C26H35FN4O2要求454；實測值455(M+H+)。實施例139(S)-N-(3-((4-(2-環(huán)丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E139)將(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(100mg,0.281mmol)、2-環(huán)丙基乙酸(30.9mg,0.309mmol)、HATU(117mg,0.309mmol)和DIPEA(0.098mL,0.561mmol)于DCM(3mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(33mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：0.19(br.s.,2H),0.53(d,2H),1.00(d,1H),1.27(m,2H),1.34(m,2H),2.07(m,1H),2.25(m,6H),2.44(dd,1H),2.63(s,3H),2.75(d,1H),2.84(br.s.,1H),2.99(m,1H),3.40(t,1H),3.51(m,2H),3.72(d,0.5H),4.15(br.s.,0.5H),4.33(br.s.,0.5H),4.69(br.s.,0.5H),7.12(d,1H),7.08(d,1H),7.47(d,1H),8.27(d,1H),9.00(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.4.MS(ES)：C25H31FN4O2要求438；實測值439(M+H+)。實施例140(S)-N-(3-((4-(3,3-二氟環(huán)丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E140)將(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(100mg,0.281mmol)、3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸(42.0mg,0.309mmol)、HATU(117mg,0.309mmol)和DIPEA(0.098mL,0.561mmol)于DCM(3mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(73mg)。1H-NMR(MeOD-d4,400MHz)：1.32(br.s.,3H),2.34(s,3H),2.87(m,7H),3.19(br.s.,2H),3.27(d,1H),3.39(d,1H),3.47(d,1H),3.57(br.s.,1H),3.91(br.s.,0.5H),4.40(br.s.,2H),4.59(br.s.,0.5H),7.35(m,2H),7.81(d,1H),8.66(d,1H),9.15(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-77.2,-84.2,-84.7,-97.5,-98.1,-116.9.MS(ES)：C25H29F3N4O2要求474；實測值475(M+H+)。實施例141-162實施例141-162使用針對實施例140所述的類似操作制備。E141:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(4,4,4-三氟丁?；?哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E142:(S)-N-(3-((4-(環(huán)己烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E143:(S)-N-(3-((4-(3,3-二甲基丁?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E144:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙?；?哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽E145:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E146:(S)-N-(3-((4-丁?；?3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E147:N-(5-氟-2-甲基-3-(((3S)-3-甲基-4-(2-甲基丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E148:(S)-N-(3-((4-(2-乙基丁?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E149:(S)-N-(3-((4-(環(huán)丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E150:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-特戊?；哙?1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E151:N-(3-(((3S)-4-((1S,4R)-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E152:(S)-N-(5-氟-3-((4-(3-氟環(huán)丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺甲酸鹽E153:(S)-N-(3-((4-苯甲?；?3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E154:(S)-N-(5-氟-3-((4-(3-甲氧基環(huán)丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E155:(S)-N-(5-氟-3-((4-(3-(氟甲基)環(huán)丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E156:N-(5-氟-3-(((3S)-4-(2-甲氧基丙?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E157:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E158:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(噻唑-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E159:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(噻唑-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E160:(S)-N-(5-氟-3-((4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E161:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺E162:(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺實施例163(S)-N-(3-((4-(2-環(huán)丁基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E163)向2-環(huán)丁基乙酸(25.6mg,0.224mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入HATU(85mg,0.224mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(87mg,0.673mmol)，30分鐘后，加入(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(80mg,0.224mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌15小時。然后加入水，并將溶液用CH2Cl2(20mLx2)萃取。合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。獲得的混合物經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(24.5mg)，為白色固體。δH(MeOD-d4,400MHz)：1.20-1.33(m,3H),1.69-1.76(m,2H),1.82-1.90(m,2H),1.98-2.01(m,0.5H),2.05-2.16(m,3H),2.19-2.21(m,0.5H),2.272(s,3H),2.41-2.48(m,2H),2.56-2.61(m,3H),2.62-2.65(m,1H),2.68-2.74(m,1H),2.82-2.84(m,1H),2.89-2.92(m,0.5H),3.38-3.41(m,0.5H),3.48-3.49(m,2H),3.65-3.79(m,0.5H),4.12-4.35(m,1H),4.58-4.69(m,0.5H),7.04-7.11(m,2H),7.45(d,1H),8.24-8.26(m,1H),8.98(d,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.885,MS(ES)：C26H33FN4O2要求452；實測值453(M+H+)。實施例164(S)-N-(3-((4-(3,3-二甲基環(huán)丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E164)向3,3-二甲基環(huán)丁烷羧酸(21.58mg,0.168mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入HATU(64.0mg,0.168mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(65.3mg,0.505mmol)，30分鐘后，加入(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(60mg,0.168mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌15小時。然后加入水，并將溶液用CH2Cl2(20mL×2)萃取。合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。獲得的混合物經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(20.2mg)，為白色固體。δH(MeOD-d4,400MHz)：1.05-1.07(m,3H),1.14-1.22(m,5H),1.27-1.36(m,1H),1.18-1.97(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.144(s,3H),2.15-2.18(m,1H),2.272(s,3H),2.621(s,3H),2.69-2.72(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.95-2.98(m,0.5H),3.48-3.55(m,2H),3.993(s,0.5H),4.25-4.28(m,0.5H),4.615(s,0.5H),7.05-7.11(m,2H),7.46(d,1H),8.25-8.27(m,1H),8.987(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.415,MS(ES)：C27H35FN4O2要求466；實測值467(M+H+)。實施例165(S)-N-(3-((4-(3-(二氟甲基)環(huán)丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E165)向3-(二氟甲基)環(huán)丁烷羧酸(21.06mg,0.140mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入HATU(53.3mg,0.140mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(54.4mg,0.421mmol)，30分鐘后，加入(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(50mg,0.140mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌15小時。然后加入水，并將溶液用CH2Cl2(20mL×2)萃取。合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。獲得的混合物經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(8.4mg)，為白色固體。δH(MeOD-d4,400MHz)：1.22-1.25(m,2H),1.27-1.31(m,1H),1.99-2.02(m,1H),2.15-2.21(m,2H),2.26-2.31(m,3H),2.33-2.37(m,2H),2.39-2.48(m,1H),2.617(s,3H),2.70-2.73(m,1H),2.81-2.89(m,1H),2.95-2.98(m,0.5H),3.45-3.48(m,0.5H),3.48-3.49(m,1H),3.49-3.52(m,2H),3.87-3.95(m,0.5H),4.26-4.30(m,0.5H),4.62-4.75(m,2H),5.78-6.16(m,1H),7.04-7.11(m,2H),7.45(d,J＝8Hz,1H),8.24-8.26(m,1H),8.979(s,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.396,125.983,126.066.MS(ES)：C26H31F3N4O2要求488；實測值489(M+H+)。實施例166N-(5-氟-3-(((3S)-4-(3-氟環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E166)向3-氟環(huán)戊烷羧酸(29.7mg,0.224mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入HATU(85mg,0.224mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(87mg,0.673mmol)，30分鐘后，加入(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(80mg,0.224mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌15小時。然后加入水，并將溶液用CH2Cl2(20mL×2)萃取。合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。獲得的混合物經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(28.2mg)，為白色固體。δH(MeOD-d4,400MHz)：1.22-1.36(m,3H),1.68-1.70(m,1H),1.82-1.85(m,1H),1.86-2.08(m,4H),2.16-2.23(m,2H),2.28(s,3H),2.621(s,3H),2.71-2.76(m,1H),2.83-2.86(m,1H),2.96-3.04(m,0.5H),3.06-3.08(m,1H),3.36-3.39(m,0.5H),3.49-3.51(m,2H),3.77-3.80(m,0.5H),4.21-4.38(m,1H),4.66-4.67(m,0.5H),5.02-5.16(m,1H),7.05-7.12(m,2H),7.46(d,J＝8Hz,1H),8.24-8.27(m,1H),8.98(d,J＝2Hz,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-119.398,-169.974.MS(ES)：C26H32F2N4O2要求470；實測值471(M+H+)。實施例167(S)-N-(5-氟-3-((4-(3-氟-3-甲基環(huán)丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E167)將3-氟-3-甲基環(huán)丁烷羧酸(20.39mg,0.154mmol)、(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(55mg,0.154mmol)、DIEA(0.054mL,0.309mmol)和HATU(58.7mg,0.154mmol)的混合物在20℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物加入水中并用DCM萃取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(10mg)。δH(MeOD-d4,400MHz)：9.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.06(m,2H),4.70-4.55(m,1H),4.37-3.94(m,1H),3.58-3.40(m,3H),3.06-2.70(m,3H),2.68-2.35(m,7H),2.31(s,3H),2.24-2.17(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.48-1.38(m,3H),1.36-1.24(m,3H)。實施例168N-(3-(((3S)-4-(2-環(huán)丙基-2-氟乙?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E168)將(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(70mg,0.196mmol)、2-環(huán)丙基-2-氟乙酸(23.19mg,0.196mmol)、HATU(74.7mg,0.196mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.069mL,0.393mmol)的混合物在20℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物加入水中并用DCM萃取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(10mg)。δH(MeOD-d4,400MHz)：9.02(s,1H),8.29(dd,J＝2.3,8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(ddd,J＝2.8,9.5,12.1Hz,2H),4.71-4.36(m,2H),4.34-4.01(m,2H),3.55(s,2H),3.12-2.70(m,3H),2.65(s,3H),2.39-1.96(m,6H),1.72(br.s.,1H),1.48-1.14(m,4H),0.90(br.s.,1H)。實施例169N-(3-(((3S)-4-(2-環(huán)丙基丙?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E169)將2-環(huán)丙基丙酸(D33)(17.61mg,0.154mmol)、(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(55mg,0.154mmol)、DIEA(0.054mL,0.309mmol)和HATU(58.7mg,0.154mmol)的混合物在20℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物加入水中并用DCM萃取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(12mg)。δH(MeOD-d4,400MHz)：9.02(s,1H),8.29(dd,J＝2.1,7.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.06(m,2H),4.64-3.69(m,1H),3.53(d,J＝5.0Hz,2H),3.06-2.71(m,3H),2.65(s,3H),2.36-1.91(m,7H),1.46-1.12(m,6H),1.00(d,J＝14.6Hz,1H),0.61-0.36(m,2H),0.17(d,J＝12.0Hz,2H)。實施例170N-(3-(((3S)-4-(2-環(huán)丁基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E170)將2-環(huán)丁基丙酸(19.78mg,0.154mmol)、(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(55mg,0.154mmol)、DIEA(0.054mL,0.309mmol)和HATU(58.7mg,0.154mmol)的混合物在20℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物加入水中并用DCM萃取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(20mg)。δH(MeOD-d4,400MHz)：7.41-7.32(m,2H),7.28-7.20(m,3H),5.31-5.24(m,5H),4.24(td,J＝4.1,13.9Hz,2H),3.71-3.57(m,4H),3.03(s,6H),2.19-1.91(m,5H),1.31(d,J＝6.5Hz,7H)。實施例171N-(3-(((S)-4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氟環(huán)戊烷甲酰胺鹽酸鹽(E171)向2-氟環(huán)戊烷羧酸(39.6mg,0.3mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入HATU(114mg,0.3mmol)和Et3N(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3h。在室溫向該混合物中加入(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(1當(dāng)量)。將該混合物在室溫攪拌18小時。該粗產(chǎn)物經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(19mg)，為白色固體。δH(CDCl3-d1,400MHz)：1.26(m,2H),1.42(m,1H),1.75(m,8H),2.02(m,2H),2.26(s,3H),2.56(m,2H),2.67(m,2H),3.30(m,2H),3.50(m,4H),4.25(m,1H),4.47(m,2H),4.65(m,1H),5.00(m,1H),6.78(m,1H),7.27(m,2H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-70.5,-111.3.MS(ES)：C25H35F2N3O2要求447；實測值428(M-F+)。實施例172(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基-4-(3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E172)向在氮氣下在0℃攪拌的(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(100mg,0.281mmol)、3-甲基環(huán)丁烷羧酸(32.0mg,0.281mmol)和HATU(107mg,0.281mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.098mL,0.561mmol)，然后反應(yīng)混合物在室溫攪拌15小時。除去溶劑，殘余物經(jīng)MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(40mg)，為白色油狀物。δH(CDCl3-d1,400MHz)：1.18(m,7H),1.89(m,3H),2.15(m,2H),2.22(m,4H),2.61(m,1H),2.64(s,3H),2.75(m,1H),3.00(m,1H),3.20(m,1H),3.50(m,3H),4.50(m,1H),6.88(d,1H),7.29(d,1H),7.67(d,1H),7.76(s,1H),8.10(dd,2Hz,1H),8.98(d,1H)。δF(MeOD-d4,376MHz)：-118MS(ES)：C25H35F2N3O2要求452；實測值453(M+1+).實施例173(S)-3-氰基-N-(5-氟-3-((4-(3-氟苯甲?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺(E173)在室溫將(S)-3-氰基-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(200mg,0.546mmol)加到3-氟苯甲酸(76mg,0.546mmol)、HATU(311mg,0.819mmol)和DIPEA(0.286mL,1.637mmol)于DMF(8mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。經(jīng)LCMS檢查后，反應(yīng)結(jié)束。將混合物濃縮，然后對殘余物進行MDAP，得到標(biāo)題化合物(47mg,0.091mmol,16.75％收率)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.37(d,3H),2.07–2.21(m,1H),2.29(s,3H),2.32(s,0.5H),2.66–2.93(m,2H),3.54(s,2H),4.49(s,0.5H),7.05–7.17(m,3H),7.17–7.25(m,2H),7.44–7.53(m,1H),7.72(t,1H),7.96(d,1H),8.25(d,1H),8.32(s,1H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δ-113.7,-119.3.MS(ESI)C28H26F2N4O2要求：488，實測值489(M+H+)。實施例174(S)-3-氰基-N-(3-((4-(2-環(huán)丙基乙?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸鹽(E174)實施例174使用針對實施例173所述的類似操作制備。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ0.13-0.25(m,2H),0.50-0.63(m,2H),1.01(tq,1H),1.35(brs,3H),2.26-2.50(m,5H),2.89-3.27(m,3H),3.35-3.69(m,3H),4.04(brs,0.5H),4.38(s,2H),4.44-4.70(m,1H),4.89-5.07(m,0.5H),7.33(d,2H),7.75(t,1H),7.98(d,1H),8.27(d,1H),8.33(s,1H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δ-73.5,-75.4,-77.3,-117.0.MS(ESI)C26H29FN4O2要求：448，實測值449(M+H+)。實施例175(S)-3-氰基-N-(3-((4-(3,3-二氟環(huán)丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸鹽(E175)在室溫將HATU(311mg,0.819mmol)加到3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸(74.3mg,0.546mmol)、(S)-3-氰基-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(200mg,0.546mmol)和DIPEA(212mg,1.637mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。對混合物進行MDAP，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.24-1.45(m,3H),2.32(s,3H),2.67-3.18(m,7H),3.37(s,1H),3.20-3.41(m,1H),3.86(brs,1H),4.13-4.42(m,3H),4.55(brs,1H),7.24-7.35(m,2H),7.74(t,1H),7.98(d,1H),8.27(d,1H),8.33(s,1H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δ-73.8,-75.7,-77.0,-84.24(dd),-98.34(dd),-121.1.MS(ESI)C26H27F3N4O2要求：484，實測值485(M+H+)。實施例176-178實施例176-178使用針對實施例175所述的類似操作制備。E176:3-氰基-N-(5-氟-3-(((3S)-4-(3-氟環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸鹽E177:(S)-N-(3-((4-苯甲?；?3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-氰基苯甲酰胺E178:(S)-3-氰基-N-(3-((4-(2-環(huán)丁基乙?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸鹽實施例179(S)-3-氰基-N-(3-((4-(環(huán)己烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺(E179)在室溫將環(huán)己烷碳酰氯(84mg,0.573mmol)加到(S)-3-氰基-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(150mg,0.409mmol)于吡啶(4mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。經(jīng)LCMS檢查后，反應(yīng)結(jié)束。對混合物進行MDAP，得到標(biāo)題化合物(14mg,0.028mmol,6.82％收率)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.13-1.60(m,8H),1.60-1.86(m,5H),1.92-2.26(m,2H),2.29(s,3H),2.53-3.02(m,3.5H),3.34-3.45(m,0.5H),3.45-3.58(m,2H),3.79(d,0.5H),4.16-4.37(m,1H),4.67(brs,0.5H),7.10(ddd,2H),7.72(t,1H),7.95(d,1H),8.25(d,1H),8.32(s,1H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δ-119.2.MS(ESI)C28H33FN4O2要求：476，實測值477(M+H+)。實施例180(S)-N-(2-氯-3-((4-(環(huán)己烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺(E180)在室溫將環(huán)己烷羧酸(31.3mg,0.244mmol)加到(S)-N-(2-氯-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺(90mg,0.244mmol)、HATU(139mg,0.366mmol)和DIPEA(0.128mL,0.732mmol)于DMF(6mL)中的混合物中并攪拌過夜。經(jīng)LCMS檢查后，反應(yīng)結(jié)束。將混合物濃縮，然后對殘余物進行MDAP，得到標(biāo)題化合物(29mg,0.058mmol,23.57％收率)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.16-1.61(m,9H),1.61-1.86(m,5H),1.99-2.39(m,2H),2.53-3.05(m,3.5H),3.36-3.48(m,0.5H),3.60-3.72(m,2H),3.81(d,0.5H),4.23(brs,0.5H),4.32(d,0.5H),4.67(brs,0.5H),7.37(t,1H),7.50(d,1H),7.64(d,1H),7.74(t,1H),7.97(d,1H),8.27(d,1H),8.33(s,1H)。MS(ESI)C27H31ClN4O2要求：478，實測值479(M+H+)。實施例181-183實施例181-183使用針對實施例180所述的類似操作制備。E181:(S)-N-(3-((4-苯甲?；?3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯苯基)-3-氰基苯甲酰胺E182:(S)-N-(2-氯-3-((4-(3-氟苯甲?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺E183:(S)-N-(2-氯-3-((4-(3,3-二氟環(huán)丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-氰基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽實施例184(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-環(huán)丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E184)在室溫將DIPEA(0.211mL,1.207mmol)加到2-環(huán)丙基乙酸(40.3mg,0.402mmol)、(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(150mg,0.402mmol)和HATU(214mg,0.563mmol)于DMF(6mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，對混合物進行MDAP，得到標(biāo)題化合物(115mg)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ0.0(m,2H),0.4(m,2H),0.8(m,1H),1.2(m,3H),2.2(m,5H),2.6(s,3H),2.7(m,1H),2.8(m,1H),2.9(m,1.5H),3.3(m,2.5H),3.9(m,0.5H),4.3(s,2H),4.5(m,0.5H),7.4(dd,2H),7.7(d,1H),8.6(dd,1H),9.0(d,1H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δ-77.2.MS(ESI)C25H31ClN4O2要求：454，實測值455(M+H+)。實施例185N-(5-氟-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((順)-3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E185)向在氮氣下在0℃攪拌的(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(D50)(120mg,0.337mmol)、3-甲基環(huán)丁烷羧酸(38.4mg,0.337mmol)和HATU(128mg,0.337mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.118mL,0.673mmol)，然后反應(yīng)混合物在室溫攪拌15小時。除去溶劑，殘余物經(jīng)SFC純化，得到標(biāo)題化合物(100mg)。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm1.03(d,3H),1.19-1.40(m,4H),1.69-1.92(m,2H),1.94-2.07(m,1H),2.18(d,1H),2.22-2.41(m,6H),2.63(s,3H),2.72(d,1H),2.77-2.89(m,1H),2.96(t,0.5H),3.07-3.24(m,1H),3.43-3.55(m,2H),3.59(d,0.5H),4.05(brs,0.5H),4.27(d,0.5H),4.62(brs,0.5H),7.09(dd,2H),7.46(d,1H),8.26(d,1H),9.00(s,1H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δppm-119.5.MS(ESI):C26H33FN4O2要求：452，實測值453(M+H+)。實施例186N-(5-氟-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E186)向在氮氣下在0℃攪拌的(S)-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(D50)(120mg,0.337mmol)、3-甲基環(huán)丁烷羧酸(38.4mg,0.337mmol)和HATU(128mg,0.337mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.118mL,0.673mmol)，然后反應(yīng)混合物在室溫攪拌15小時。除去溶劑，殘余物經(jīng)SFC純化，得到標(biāo)題化合物(89mg)。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm1.11-1.20(m,3H),1.24(d,2H),1.32(d,2H),1.73-1.94(m,2H),1.96-2.09(m,1H),2.19(dd,1H),2.29(s,3H),2.31-2.52(m,3H),2.63(s,3H),2.72(d,1H),2.77-2.89(m,1H),2.97(t,0.5H),3.33-3.43(m,0.5H),3.44-3.57(m,2.5H),3.94(brs,0.5H),4.30(d,0.5H),4.65(brs,0.5H),7.09(dd,2H),7.46(d,1H),8.26(d,1H),9.00(s,1H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δppm-119.5.MS(ESI):C26H33FN4O2要求：452，實測值453(M+H+)。實施例187(S)-N-(5-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺(E187)在0℃將草酰氯(0.080mL,0.915mmol)加到2-甲基異煙酸(86mg,0.629mmol)和催化量的DMF于DCM(15mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物中在此溫度攪拌1小時后，將混合物濃縮(水浴在室溫)，得到酰氯。然后將酰氯加到(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(200mg,0.572mmol)(D27)于吡啶(6mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物濃縮，然后對殘余物進行MDAP，得到標(biāo)題化合物(88mg)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.2(m,3H),1.4-1.8(m,8H),1.8-2.0(m,1H),2.0-2.2(m,1H),2.2(s,3H),2.5(s,3H),2.6(m,1H),2.9(m,1.5H),3.0(m,2H),3.3(m,0.5H),3.4(m,2H),3.7(m,0.5H),4.2(m,1H),4.6(m,0.5H),7.2(dd,2H),7.6(d,1H),7.7(s,1H),8.5(d,1H)。MS(ESI)C26H33ClN4O2要求：468，實測值469(M+H+)。實施例188N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E188)向(1R,3R)-3-甲基環(huán)丁烷羧酸(40.3mg,0.353mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，加入草酰氯(52.1mg,0.41mmol)于DCM(1mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物在N2下攪拌1.5小時。除去溶劑，然后用DCM(5mL)再溶解，加到(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(D106)(85mg,0.228mmol)和Et3N(0.127mL,0.912mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。除去溶劑，殘余物用MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(35.3mg)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm1.16(t,3H),1.23(d,2H),1.27-1.39(m,3H),1.73-1.93(m,2H),1.95-2.09(m,1H),2.18(dd,1H),2.30(s,3H),2.33-2.53(m,3H),2.64(s,3H),2.68-2.75(m,1H),2.76-2.88(m,1H),2.97(t,0.5H),3.44-3.56(m,2H),3.94(brs,0.5H),4.31(d,0.5H),4.65(brs,0.5H),7.30(s,1H),7.35(d,1H),7.48(d,1H),8.27(dd,1H),9.00(s,1H)。MS(ESI):C26H33ClN4O2要求：468，實測值469(M+H+)。實施例189N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((順)-3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E189)向(1s,3s)-3-甲基環(huán)丁烷羧酸(40.3mg,0.353mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，加入草酰氯(0.036mL,0.41mmol)于DCM(1mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物在N2下攪拌1.5小時。除去溶劑，然后用DCM(5mL)再溶解，加到(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(D106)(85mg,0.228mmol)和Et3N(0.127mL,0.912mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。除去溶劑，殘余物用MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(37.1mg)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm1.03(d,3H),1.22(d,2H),1.31(d,2H),1.66-1.91(m,2H),1.93-2.08(m,1H),2.17(d,1H),2.21-2.42(m,6H),2.63(s,3H),2.71(d,1H),2.82(t,1H),2.89-3.03(m,0.5H),3.08-3.25(m,1H),3.42-3.56(m,2H),3.59(d,0.5H),4.05(brs,0.5H),4.27(d,0.5H),4.62(brs,0.5H),7.30(s,1H),7.35(d,1H),7.47(d,1H),8.27(dd,1H),9.00(s,1H)。MS(ESI):C26H33ClN4O2要求：468，實測值469(M+H+)。實施例190N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((順)-3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E190)在室溫將DIPEA(0.187mL,1.070mmol)加到(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(D108)(200mg,0.535mmol)、(1s,3s)-3-甲基環(huán)丁烷羧酸(0.043mL,0.562mmol)和HATU(285mg,0.749mmol)于DMF(6mL)中的溶液中，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，對混合物進行MDAP，得到標(biāo)題化合物(112mg)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.8(m,3H),2.0(m,3H),2.6(m,2H),2.9-3.2(m,6H),3.5(s,3H),3.6-4.2(m,5.5H),4.5(m,0.5H),4.8-5.5(m,4H),8.4(s,2H),10.0(s,2H),11.1(s,1H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δ-73.MS(ESI)C25H32ClN5O2要求：469，實測值470(M+H+)。實施例191N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基-4-((反)-3-甲基環(huán)丁烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺，三氟乙酸鹽(E191)在室溫將DIPEA(0.280mL,1.605mmol)加到(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(D108)(300mg,0.802mmol)、(1r,3r)-3-甲基環(huán)丁烷羧酸(96mg,0.843mmol)和HATU(427mg,1.123mmol)于DMF(6mL)中的溶液中，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，對混合物進行MDAP，得到標(biāo)題化合物(107mg)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.9(m,3H),2.1(m,3H),2.6(m,2H),2.9-3.2(m,6H),3.5(s,3H),3.6-4.3(m,5.5H),4.5(m,0.5H),4.8-5.4(m,3H),5.6(m,1H),8.4(s,2H),10.0(s,2H),11.1(s,1H)。19FNMR(376MHz,MeOD-d4)δ-74.MS(ESI)C25H32ClN5O2要求：469，實測值470(M+H+)。實施例192(S)-N-(5-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(E192)向(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(D108)(5g,13.37mmol)和Et3N(7.46mL,53.5mmol)于DCM(100mL)中的溶液中滴加環(huán)戊烷碳酰氯(2.128g,16.05mmol)。加入后，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，直到LCMS顯示反應(yīng)結(jié)束。加入150mL水，分離有機相，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，留下粗產(chǎn)物，將其經(jīng)柱色譜純化(硅膠，200-300目，PE:EA＝1:2)，得到標(biāo)題化合物(3.5g)，為白色固體。LCMS:[M+H+]＝470.0HNMR(DMSO-d6,400MHz)：10.26(1H,s)；9.17(2H,s)；7.41(1H,d)；7.27(1H,d)；4.55(0.5H,br)；4.19-4.22(1H,m)；3.74-3.77(0.5H,m)；3.41-3.49(2H,m)；3.14-3.18(0.5H,m),2.89-2.93(1H,m)；2.52-2.80(5H,m),2.23(3H,s)；1.45-2.14(10H,m)；1.10-1.35(3H,m)。實施例193(S)-N-(5-氯-3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-氰基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽(E193)將草酰氯(0.068mL,0.772mmol)滴加到3-氰基苯甲酸(101mg,0.686mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，并將反應(yīng)混合物在40℃攪拌2小時。將混合物濃縮，得到酰氯，將其加至(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基芐基)-2-甲基哌嗪-1-基)(環(huán)戊基)甲酮(150mg,0.429mmol)(D27)于吡啶(2mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。加入水，然后將混合物用EtOAc萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)MPAP純化，得到標(biāo)題化合物(88mg)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ1.27-1.53(m,3H)1.56-2.00(m,9H)2.37(s,3H)2.97-3.30(m,3H)3.42-3.72(m,3H)4.24(d,J＝12.35Hz,0.5H)4.45-4.57(m,2H)4.69(br.s.,0.5H)7.57-7.61(m,1H)7.64(d,J＝2.08Hz,1H)7.77(t,J＝7.83Hz,1H)8.01(d,J＝7.70Hz,1H)8.30(d,J＝7.95Hz,1H)8.36(s,1H)。MS(ESI)C27H31ClN4O2要求：478，實測值479(M+H+)。生物學(xué)數(shù)據(jù)如上所述，式I的化合物是RORγ調(diào)節(jié)劑，并且用于治療RORγ介導(dǎo)的疾病。式I的化合物的生物學(xué)活性可使用用于測定作為RORγ調(diào)節(jié)劑的候選化合物的活性的任何合適分析，以及組織和體內(nèi)模型來確定。雙重?zé)晒夤舱衲芰哭D(zhuǎn)移(FRET)分析該分析是基于這樣的知識，即核受體以配體依賴性方式與輔因子(轉(zhuǎn)錄因子)相互作用。RORγ是典型的核受體，即其在配體結(jié)合域(LBD)中具有與輔激活因子相互作用的AF2結(jié)構(gòu)域。相互作用的位點被繪圖為輔激活因子SRC1(2)序列的LXXLL基序。含有LXXLL基序的短肽序列模擬全長輔激活因子的行為。該分析測量輔激活因子肽與純化的細菌表達的RORγ配體結(jié)合域(RORγ-LBD)的配體介導(dǎo)的相互作用，來間接評估配體結(jié)合。在不存在配體的情況下，RORγ具有與輔激活因子SRC1(2)的相互作用的基礎(chǔ)水平，從而有可能發(fā)現(xiàn)抑制或增強RORγ/SRC1(2)相互作用的配體。材料產(chǎn)生RORγ-LBD細菌表達質(zhì)粒人RORγ配體結(jié)合域(RORγ-LBD)在大腸桿菌菌株BL21(DE3)中表達為氨基末端多組氨酸標(biāo)記的融合蛋白。將編碼該重組蛋白的DNA亞克隆至修飾的pET21a表達載體(Novagen)中。將修飾的多組氨酸標(biāo)記(MKKHHHHHHLVPRGS)在框(frame)中融合至人RORγ序列的殘基263-518。蛋白質(zhì)純化將約50g大腸桿菌細胞團粒再懸浮于300mL裂解緩沖液(30mM咪唑pH7.0和150mMNaCl)中。通過超聲處理裂解細胞，然后通過在4℃以20,000g離心30分鐘來除去細胞碎片。澄清的上清液過濾通過0.45uM乙酸纖維素膜濾器。將澄清的裂解液裝載至柱(XK-26)上，所述柱用ProBond鎳螯合樹脂(Invitrogen)填充，用30mM咪唑pH7.0和150mMNaCl預(yù)平衡。用平衡緩沖液洗滌至基線吸收后，將柱用30-500mM咪唑pH7.0的梯度展開。將含有RORγ-LBD蛋白的柱級份匯集并濃縮至體積5ml。將濃縮的蛋白質(zhì)裝載至Superdex200柱上，所述柱用20mMTris-ClpH7.2和200mMNaCl預(yù)平衡。將含有期望的RORγ-LBD蛋白的級份匯集在一起。蛋白質(zhì)生物素化如下對純化的RORγ-LBD進行緩沖液更換：相對PBS[100mM磷酸鈉，pH8和150mMNaCl]徹底透析[至少20體積的(>8000x)的3次更換]。RORγ-LBD在PBS中的濃度為約30uM。將5倍克分子濃度過量的NHS-LC-Biotin(Pierce)加入最小體積的PBS中。將該溶液在周圍室溫孵育60分鐘，并不時輕輕混合。修飾的RORγ-LBD相對2次緩沖液更換-含有5mMDTT、2mMEDTA和2％蔗糖的TBSpH8.0–進行透析，每次至少20倍體積。將修飾的蛋白質(zhì)分配成等份，在干冰上冷凍，并在-80℃貯存。對生物素化的RORγ-LBD進行質(zhì)譜分析以揭示經(jīng)生物素化試劑修飾的程度。一般而言，約95％的所述蛋白質(zhì)具有至少一個生物素化位點，以及生物素化的總體程度遵循范圍為1-5個的多個位點的正態(tài)分布。使用類似方法產(chǎn)生對應(yīng)于輔激活因子甾體激素受體共活化物SRC1(2)的氨基酸676至700(CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)的生物素化的肽。分析制備銪標(biāo)記的SRC1(2)肽：生物素化的SRC1(2)溶液如下制備：從100uM儲備溶液中加入適量的生物素化的SRC1(2)至含有10mM新鮮添加的DTT(來自固體)的緩沖液，得到40nM的最終濃度。然后將適量的銪標(biāo)記的抗生蛋白鏈菌素加到于管中的生物素化的SRC1(2)溶液中，得到10nM的最終濃度。將管輕輕倒置并在室溫孵育15分鐘。加入來自10mM儲備溶液的過量20倍的生物素，然后將管輕輕倒置并在室溫孵育10分鐘。制備APC標(biāo)記的RORγ-LBD：生物素化的RORγ-LBD溶液如下制備：從儲備溶液中加入適量的生物素化的RORγ-LBD至含有10mM新鮮添加的DTT(來自固體)的緩沖液，得到40nM的最終濃度。然后將適量的APC標(biāo)記的抗生蛋白鏈菌素加到于管中的生物素化的RORγ-LBD溶液中，得到20nM的最終濃度。將管輕輕倒置并在室溫孵育15分鐘。加入來自10mM儲備溶液的過量20倍的生物素，然后將管輕輕倒置并在室溫孵育10分鐘。將等體積的上述銪標(biāo)記的SRC1(2)肽和APC標(biāo)記的RORγ-LBD輕輕混合在一起，得到20nMRORγ-LBD、10nMAPC-抗生蛋白鏈菌素、20nMSRC1(2)和5nM銪-抗生蛋白鏈菌素。將反應(yīng)混合物孵育5分鐘。使用ThermoCombiMultidrop384stacker裝置，將25ul反應(yīng)混合物/孔加至384孔分析板，所述板每孔含有于100％DMSO中的1ul測試化合物。將板孵育1小時，然后在ViewLux上以EU/APC的Lance模式讀取。Jurkat細胞熒光素酶分析已知RORγ結(jié)合至IL17啟動子中的CNS(保守的非編碼序列)增強子元件。在該分析中，RORγ活性使用熒光素酶報道分子構(gòu)建物間接評價，所述熒光素酶報道分子構(gòu)建物含有具有RORγ特異性CNS增強子元件的人IL17啟動子?；衔飳ORγ活性的抑制將導(dǎo)致用所述報道分子構(gòu)建物轉(zhuǎn)染的Jurkat細胞的熒光素酶活性的降低。材料Jurkat細胞系對于熒光素酶報道分子質(zhì)粒，從人基因組DNA對含有RORγ特異性CNS增強子元件的3Kb人IL17啟動子進行PCR擴增，然后克隆到測序為XhoI-HindIII(1.1Kb)和KpnI-XhoI(1.9Kb)片段的pGL4-Luc2/hygro報道分子質(zhì)粒中。對于1.1Kb片段，使用PCR從293T細胞的基因組DNA擴增人IL17近側(cè)啟動子區(qū)，使用的引物如下：正向引物，5'-CTCGAGTAGAGCAGGACAGGGAGGAA-3'(XhoI位點加了下劃線)和反向引物，5'-AAGCTTGGATGGATGAGTTTGTGCCT-3'(HindIII位點加了下劃線)。切割所述1.1kbDNA帶，純化，并插入到pMD19-TSimple載體(Takara)中。DNA序列測定確認后，所述1.1kbDNA用XhoI和HindIII消化并插入到pGL4.31[luc2P/GAL4UAS/Hygro](Promega)的XhoI/HindIII位點，產(chǎn)生所述pIL17-1kb-luc報道分子構(gòu)建物。對于所述1.9Kb片段，使用PCR從基因組DNA擴增人IL17啟動子區(qū)，使用的引物如下：正向引物，5'-GGTACCTGCCCTGCTCTATCCTGAGT-3'(KpnI位點加了下劃線)和反向引物，5'-CTCGAGTGGTGAGTGCTGAGAGATGG-3'(XhoI位點加了下劃線)。切割所得1.9kbDNA帶，凝膠純化，并克隆到pMD19-TSimple載體(Takara)中。DNA序列測定分析揭示，存在三個點突變，但是沒有一個影響RORγ結(jié)合。通過用KpnI和XhoI雙重消化釋放1.9kbDNA片段并插入到pIL17-1kb-luc中，產(chǎn)生熒光素酶報道分子質(zhì)粒“pIL17-3kb-CNS-luc.”。為了表達RORγt，將與所公開的序列NM_001001523一致的人RORγt的全長cDNA在KpnI-NotI克隆位點克隆到pcDNA3.1中，產(chǎn)生RORγt過表達質(zhì)粒“CDNA3.1DhRORγ49-8”。將熒光素酶報道分子質(zhì)粒和RORγt過表達質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到Jurkat細胞系中，然后鑒定穩(wěn)定的克隆。將穩(wěn)定的克隆在于RPMI(1640)中的10％透析的FBS中培養(yǎng)，所述RPMI(1640)含有800ug/ml遺傳霉素和400ug/ml潮霉素。分析將化合物以三個濃度(10mM、400uM和16uM)溶于DMSO中，然后分別以40nl、12.5nl、5nl分配到384孔分析板中。用純的DMSO調(diào)節(jié)體積，得到最終均一的體積40nl。對上述Jurkat細胞進行計數(shù)并離心。棄去生長培養(yǎng)基，然后將細胞用分析培養(yǎng)基(不含酚紅的RPMI)以1E-6/ml再懸浮。將細胞加到分析板中的每種化合物中。細胞為未處理的或用CD3微珠子(MiltenyiBiotec)以1ul珠子/500,000個細胞處理。將細胞培養(yǎng)過夜并進行熒光素酶分析(Promega)。經(jīng)ViewLux(使用熒光素酶Greiner384設(shè)置)收集數(shù)據(jù)。Th17細胞分化分析ELISA使用CD4+T細胞分離II試劑盒根據(jù)制造商(MiltenyiBiotec)指示純化小鼠CD4+細胞。96孔板用抗mCD3抗體預(yù)涂覆。未涂覆的孔作為對照。將CD4+細胞再懸浮于RPMI1640完全培養(yǎng)基中，然后加到所述96孔板中。然后將細胞因子混合物(Cytokinecocktail)和化合物加到孔中。用于所述分析的抗體和細胞因子(所有都來自R&D系統(tǒng))選自以下：抗mCD3；抗mCD28；抗mIFNγ；抗mIL4；mIL-6；mIL-23；mIL-1β；hTGF-β1。將培養(yǎng)基在37℃孵育3天，然后收集上清液進行ELISA。根據(jù)制造商(R&D系統(tǒng))指示進行IL-17ELISAs。結(jié)果使用Prism軟件分析，用非線性回歸確定pIC50。細胞內(nèi)染色將上述的Th17分化培養(yǎng)基維持5天，然后根據(jù)制造商(BDBiosciences)指示經(jīng)IL-17和IFN-γ細胞內(nèi)染色分析細胞。分析數(shù)據(jù)下述的數(shù)據(jù)表示多個試驗結(jié)果的平均pIC50值，若該試驗進行了超過一次。應(yīng)該理解，以下說明的數(shù)據(jù)可具有合理的變化，這取決于進行該試驗的人使用的具體條件和操作。在上述的雙重FRET分析中對除了實施例9、16、26、30、37、59、83-85、93、94、102、118、129、130、142、154、156、158、160、161、165和167-169之外的所有示例性化合物進行測試。發(fā)現(xiàn)所有測試化合物的pIC50為5-8。例如，實施例20、66、184、185、186、187、188、189、190、191、192和193的化合物的pIC50分別為約7、7.4、6.7、7.1、7.1、6.9、7.2、7.3、6.8、6.6、6.7和7.2。在上述的Jurkat細胞熒光素酶分析中對除了實施例9、12、14、20-26、28、38-62、64、68、69、82、83、106、107、111、115-120、122-124、126、138、141-145、152、157-162、164、166-170和172-192之外的所有示例性化合物進行測試。發(fā)現(xiàn)除了實施例36之外的所有測試化合物的pIC50為5-9。例如，實施例66和實施例193的平均pIC50為約8.3和8.6。實施例36測試了一次，發(fā)現(xiàn)pIC50低于5，即分析的檢測限。在上述的Th17細胞分化分析中對除了實施例2-4、7、8、11、12、14、15、26、28、48-50、52-54、64、65、68、69、75、81、86、87、94、95、105、114-117、122、126、132、134-136、143、144、146、154、156、158-162、177和179之外的所有示例性化合物進行測試。發(fā)現(xiàn)除了實施例129之外的所有測試化合物的pIC50都大于5。例如，實施例20、66、184、185、186、187、188、189、190、191、192和193的化合物的平均pIC50分別為約7.5、9.1、7.08、7.68、7.43、8.5、8.06、8.29、7.89、7.58、8.1和8.3。實施例129測試了一次，發(fā)現(xiàn)pIC50低于5，即分析的檢測限。EAE研究實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)是多發(fā)性硬化的動物模型。在EAE研究中測量了測試化合物改善EAE的能力。C57BL/6(B6)菌株的野生型小鼠獲自上海實驗動物資源中心(ShanghaiLaboratoryAnimalResourceCenter)并維持在無病原體的條件下。EAE如下誘導(dǎo)：靜脈注射100ng百日咳毒素(ListBiologicalLaboratories)，然后在第0天用由在PBS中的MOG35-55肽(300μg/小鼠)和等體積的完全弗氏輔料(DifcoLaboratories)組成的乳液進行皮下免疫，所述完全弗氏輔料含有5mg/ml熱滅活的結(jié)核分枝桿菌H37Ra，接著如前所述在第2天進行另一靜脈注射100ng的百日咳毒素(Wang等人(2006)J.Clin.Invest.116:2434-2441)。為了治療EAE，每種化合物或媒介物PBS從第0天開始以選自3、10、30和100mg/kg的不同劑量口服給藥，一天兩次。使用EAE評分系統(tǒng)對小鼠的每日疾病嚴重度進行評分(Wang等人(2006)J.Clin.Invest.116:2434-2441)：0，沒有明顯的疾病跡象；1，柔弱的尾部或后肢無力但兩者不同時存在；2，柔弱的尾部和下肢輕癱(無力，一個或兩個后肢不完全麻痹)；3，截癱(兩個后肢完全麻痹)；4，截癱伴前肢無力或麻痹；5，瀕死狀態(tài)或死亡。臨床評分數(shù)據(jù)可表示為平均值±S.E.M。結(jié)果實施例20、62、175、184和190-192在EAE研究中以一個或多個以下劑量測試：3、10、30或100mg/kg。顯示實施例20、175、184和192從3、10或30mg/kg開始延遲EAE發(fā)作和具有較低的臨床評分。顯示實施例62、190和191在30mg/kg延遲EAE。體外經(jīng)皮研究體外經(jīng)皮研究旨在預(yù)測針對銀屑病的局部制劑的化合物獲得的經(jīng)皮滲透水平。該分析與化合物的內(nèi)在效能一起用于預(yù)測化合物與靶標(biāo)接合的成功的可能性。經(jīng)皮滲透與內(nèi)在效能的比例越高，局部皮膚濃度與內(nèi)在效能的比例就越高，因此在局部制劑中化合物與靶標(biāo)接合的可能性就越大?；衔镌诮?jīng)pH＝6的調(diào)整的水性乳膏中制備。水性乳膏組成該研究用來自三種皮膚供體的經(jīng)植皮的(dermatomed)人腹部皮膚進行，使用2cm2Franz擴散池(diffusioncell)。接收流體由在0.1％w/v疊氮化鈉/磷酸鹽緩沖生理鹽水中的牛血清白蛋白(4％w/v)組成，然后在37℃加熱，為的是在皮膚表面達到32℃。將乳膏制劑施用在供體側(cè)，以10mg劑量，即，5mg/cm2。在以下時間點取樣：t＝0、3、6、9和24h。然后如下分析接受者樣品：使用基于用乙腈使蛋白質(zhì)沉淀的方法，接著進行LC/MS/MS分析。使用歷時24小時每cm2滲透至接受者隔室的個體的API(以多種組成)確定經(jīng)皮流量(表示為ng/cm2/小時)。結(jié)果如下表所述，在體外經(jīng)皮研究中測試了實施例66、163和164，顯示歷時24小時的平均經(jīng)皮滲透超過1ng/cm2/小時。在測試的三種化合物中，實施例66具有最高的經(jīng)皮滲透(流量)與內(nèi)在效能(Th17細胞分化分析IC50)的比例，由此在局部制劑中與靶標(biāo)接合的可能性最大。CIA研究膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(CIA)是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的動物模型?？稍?周齡雄性DBA/1小鼠中通過最初皮內(nèi)(i.d.)注射由在CFA中的牛II型膠原組成的乳液誘發(fā)CIA。21天后向小鼠腹膜內(nèi)(i.p.)注射牛II型膠原以增強免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致后爪和前爪的慢性炎癥。在第一次免疫后從第20天開始將每種化合物以100mg/kg給予小鼠，一天兩次。以使檢查者盲目的方式檢查小鼠的疾病發(fā)作和嚴重度。關(guān)節(jié)炎癥狀可通過以下評分系統(tǒng)評級：0級,正常外觀；1級,輕微紅斑/水腫(1-3個趾)；2級,多于3個趾紅斑/水腫或在踝/腕關(guān)節(jié)輕度腫脹；3級,整個爪子紅斑/水腫；4級,整個爪子大塊紅斑/水腫，延伸到近端關(guān)節(jié)中，關(guān)節(jié)強直，功能喪失。對每肢進行評級，得到每只小鼠的最大的可能評分為16。臨床評分數(shù)據(jù)可表示為平均值±s.e.m?？墒褂肶LS-7B足部體積測量儀器(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，ShandongAcademyofMedicalScience)確定小鼠的足部體積。使用方法式(I)化合物是RORγ的調(diào)節(jié)劑，并且可用于治療RORγ介導(dǎo)的疾病，特別是自身免疫性或炎性疾病。本發(fā)明的炎性或自身免疫性疾病的實例包括多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病、炎性腸病、斯耶格倫綜合征、視神經(jīng)炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、Ⅰ型糖尿病、視神經(jīng)脊髓炎、重癥肌無力、葡萄膜炎、格林-巴利綜合癥、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、格雷夫斯病和變態(tài)反應(yīng)。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及治療RORγ介導(dǎo)的自身免疫性和炎性疾病的方面。在另一方面，本發(fā)明還提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，用在療法中。在另一方面，本發(fā)明還提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，用于治療RORγ介導(dǎo)的炎性和自身免疫性疾病。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療多發(fā)性硬化。在另一方面，本發(fā)明提供了(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-環(huán)丙基乙?；?-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E184)或其可藥用鹽，用于治療多發(fā)性硬化。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療銀屑病。在另一方面，本發(fā)明提供了(S)-3-氰基-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺(E66)或其可藥用鹽，用于治療銀屑病。在另一方面，本發(fā)明涉及治療RORγ介導(dǎo)的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括給予有需要的人治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。在又一方面，本發(fā)明涉及治療多發(fā)性硬化的方法，其包括給予有需要的人治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。在又一方面，本發(fā)明涉及治療多發(fā)性硬化的方法，其包括給予有需要的人治療有效量的(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-環(huán)丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(E184)或其可藥用鹽。在又一方面，本發(fā)明涉及治療銀屑病的方法，其包括給予有需要的人治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。在又一方面，本發(fā)明涉及治療銀屑病的方法，其包括給予有需要的人治療有效量的化合物(S)-3-氰基-N-(3-((4-(環(huán)戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)苯甲酰胺(E66)，或其可藥用鹽。在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療RORγ介導(dǎo)的炎性或自身免疫性疾病的藥物中的用途。在又一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療多發(fā)性硬化的藥物中的用途。在又一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療銀屑病的藥物中的用途。本申請使用的"治療"涉及病癥時是指：(1)改善或預(yù)防所述病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，(2)干擾(a)導(dǎo)致所述病癥或?qū)λ霾“Y負責(zé)的生物學(xué)級聯(lián)中的一個或多個點或(b)所述病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，(3)減輕與所述病癥相關(guān)的一種或多種癥狀或影響，或(4)減慢所述病癥的進展或所述病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)。如上所述，病癥的"治療"包括所述病癥的預(yù)防。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，"預(yù)防"不是一個絕對的術(shù)語。在醫(yī)學(xué)上，"預(yù)防"被理解為是指對藥物的預(yù)防性給藥以基本上減小病癥或其生物學(xué)表現(xiàn)的可能性或嚴重度，或延遲所述病癥或其生物學(xué)表現(xiàn)的發(fā)作。本發(fā)明化合物可以以任一合適的給藥途徑給藥，包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、腸胃外給藥、透皮給藥、直腸給藥和吸入給藥。腸胃外給藥表示除腸內(nèi)、透皮或吸入以外的給藥途徑，通常為注射或輸注。腸胃外給藥包括靜脈、肌內(nèi)和皮下注射或輸注。吸入表示給藥至患者肺部，無論是通過嘴或是鼻通道吸入。局部給藥包括施用至皮膚以及眼內(nèi)、耳、陰道內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。在給定時間內(nèi)，本發(fā)明化合物可給藥一次或根據(jù)給藥方案以不同的時間間隔給藥多個劑量。例如，劑量可以每天給藥一、二、三或四次。劑量可以給藥直到實現(xiàn)所需治療效果，或無限期給藥以維持所需治療效果。本發(fā)明化合物的合適給藥方案取決于化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，例如吸收、分布和半衰期，其可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。此外，本發(fā)明化合物的合適的給藥方案(包括該給藥方案的持續(xù)時間)取決于待治療的病癥、待治療的病癥的嚴重程度、待治療的個體的年齡和身體狀況、待治療的個體的醫(yī)學(xué)史、并行治療的性質(zhì)、所需治療效果和本領(lǐng)域技術(shù)人員知識和專業(yè)內(nèi)的類似因素。該技術(shù)人員還將理解，合適的給藥方案可根據(jù)個體對于給藥方案的反應(yīng)或由于個體需要隨時間變化來進行調(diào)整。典型的日劑量可取決于具體的所選的給藥途徑而變化。用于口服給藥的典型的日劑量為0.1mg至1000mg。用于局部給藥的典型的日劑量為約0.001％至約10％w/w(重量百分數(shù))，且優(yōu)選約0.01％至約1％w/w。此外，本發(fā)明化合物可作為前藥給藥。本申請使用的本發(fā)明化合物的"前藥"是化合物的功能性衍生物，其一旦給藥至個體，最終在體內(nèi)釋放本發(fā)明化合物。給藥作為前藥的本發(fā)明化合物可使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠進行以下的一種或多種：(a)調(diào)節(jié)化合物在體內(nèi)的作用開始；(b)調(diào)節(jié)化合物在體內(nèi)的作用持續(xù)時間；(c)調(diào)節(jié)化合物在體內(nèi)的運輸或分布；(d)調(diào)節(jié)化合物在體內(nèi)的溶解度；以及(e)克服化合物遭受的副作用或其他困難。用于制備前藥的典型的功能性衍生物包括在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)或酶法斷裂的化合物的修飾。這種修飾，包括制備磷酸酯、酰胺、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯，是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。組合物在給藥至個體前，通常(但不一定)將本發(fā)明化合物配制成藥物組合物。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物和一種或多種可藥用賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物可被制備和包裝成散裝形式，其中可以提取安全且有效量的本發(fā)明化合物，然后給予個體，例如用粉末或漿狀物的形式?；蛘?，本發(fā)明的藥物組合物可被制備和包裝成單位劑型，其中每個物理離散單位含有安全且有效量的本發(fā)明化合物。當(dāng)制備單位劑型時，本發(fā)明的藥物組合物通常含有0.1mg到1000mg。本發(fā)明的藥物組合物通常含有一種本發(fā)明化合物。然而，在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有超過一種本發(fā)明化合物。例如，在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有兩種本發(fā)明化合物。此外，本發(fā)明的藥物組合物可任選還包含一種或多種另外的可藥用化合物。本申請使用的“可藥用賦形劑”表示在給藥形式中涉及的或與藥物組合物相容的可藥用的物質(zhì)、組合物或載體。當(dāng)混合時，各賦形劑必須與藥物組合物的其它成分相容，使得對個體給藥時將基本上降低本發(fā)明化合物的療效的相互作用以及將導(dǎo)致藥物組合物成為不可藥用的相互作用得以避免。此外，各賦形劑的純度當(dāng)然必須足夠高，使其為可藥用的。本發(fā)明化合物和可藥用的一種或多種賦形劑通常被配制成通過所需給藥途徑適于給藥至個體的劑型。例如，劑型包括那些(1)適于口服給藥的劑型，例如片劑、膠囊劑、小膠囊劑、丸劑、錠劑、粉末、漿狀物、酏劑、懸浮液、溶液、乳劑、囊劑和扁囊劑；(2)適于腸胃外給藥的劑型，例如無菌溶液、懸浮液和用于重構(gòu)(reconstitution)的粉末；(3)適于透皮給藥的劑型，例如透皮貼劑；(4)適于直腸給藥的劑型，例如栓劑；(5)適于吸入的劑型，例如干粉、氣霧劑、懸浮液和溶液；和(6)適于局部給藥的劑型，例如乳膏、軟膏、洗劑、溶液、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。合適的可藥用的賦形劑將根據(jù)所選具體的劑型而變化。此外，可根據(jù)在組合物中所起的具體功能來選擇合適的可藥用的賦形劑。例如，可根據(jù)促進制備均一劑型的能力來選擇某些可藥用的賦形劑。可根據(jù)促進制備穩(wěn)定的劑型的能力來選擇某些可藥用的賦形劑?？筛鶕?jù)在給藥至個體后促進本發(fā)明化合物從身體的一個器官或部分攜帶或運輸至身體的另一器官或部分的能力來選擇某些可藥用的賦形劑。某些可藥用的賦形劑可根據(jù)其提高患者順應(yīng)性的能力進行選擇。合適的可藥用的賦形劑包括下列賦形劑類型：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、粒化劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、增甜劑、調(diào)味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，某些可藥用的賦形劑可以以多于一種功能和以替代性功能來使用，取決于所述賦形劑在制劑中存在多少和在制劑中存在何種其它成分。具有本領(lǐng)域的知識和技術(shù)的技術(shù)人員能夠選擇出以適當(dāng)量用于本發(fā)明的合適的可藥用的賦形劑。此外，有許多本領(lǐng)域技術(shù)人員可用的資源，這些資源描述了可藥用的賦形劑且其可用于選擇合適的可藥用的賦形劑。實例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)，TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited)，和TheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。本發(fā)明的藥物組合物使用本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員已知的技術(shù)和方法制備。通常用于本領(lǐng)域的一些方法描述在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)中。一方面，本發(fā)明涉及固體口服劑型，例如片劑或膠囊劑，其包含安全且有效量的本發(fā)明化合物以及稀釋劑或填充劑。合適的稀釋劑和填充劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)膠化淀粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣和磷酸氫鈣?？诜腆w劑型還可包含粘合劑。合適的粘合劑包括淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)膠化淀粉)、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、西黃蓍膠、瓜爾膠、聚維酮和纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。口服固體劑型還可包含崩解劑。合適的崩解劑包括交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素、海藻酸和羧甲基纖維素鈉?？诜腆w劑型還可包含潤滑劑。合適的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石。