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      一種培氟沙星的α,β-不飽和酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用與流程

      文檔序號(hào):12572616閱讀:298來源:國知局

      本發(fā)明屬于創(chuàng)新藥物合成技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種培氟沙星的α,β-不飽和酮衍生物,同時(shí)還涉及一種培氟沙星的α,β-不飽和酮衍生物的制備方法,以及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。



      背景技術(shù):

      新藥創(chuàng)新起源于先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn),而基于結(jié)構(gòu)的理性藥物分子設(shè)計(jì)是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的有效方法。在結(jié)構(gòu)多樣的藥效團(tuán)中,具有α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)特征的查爾酮類化合物作為重要的天然有效成分,因具有多種藥理活性而被關(guān)注。然而,天然查爾酮類化合物多為多羥基苯環(huán)取代的α,β-不飽和酮類化合物,因其較差的水溶性導(dǎo)致生物利用度較低,限制臨床上的應(yīng)用。另外,結(jié)合抗菌氟喹諾酮藥物的作用靶點(diǎn)—拓?fù)洚悩?gòu)酶也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點(diǎn),可將其抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性,并發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮C-3羧基并非是抗腫瘤活性所必需的藥效團(tuán)、可用生物電子等排體替換以提高其抗腫瘤活性。基于此,為改善查爾酮類的水溶性,提高其生物利用度和活性,本發(fā)明用氟喹諾酮藥物培氟沙星的優(yōu)勢(shì)藥效團(tuán)—1-乙基-6-氟-7-(甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮骨架作為α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)的取代基,進(jìn)而設(shè)計(jì)了新型結(jié)構(gòu)的氟喹諾酮“類查爾酮”衍生物。

      為此,本發(fā)明的目的是提供一種培氟沙星的α,β-不飽和酮衍生物,具有抗腫瘤的作用和功效,同時(shí)提供一種培氟沙星的α,β-不飽和酮衍生物的制備方法。

      為了實(shí)現(xiàn)以上目的,本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:一種培氟沙星的α,β-不飽和酮衍生物,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如通式Ⅰ所示:

      式Ⅰ中Ar為苯環(huán)或取代苯環(huán)或呋喃環(huán)或吡啶環(huán),該類化合物為以下的具體結(jié)構(gòu)的化合物:

      本發(fā)明的一種培氟沙星的α,β-不飽和酮衍生物的制備方法,以式Ⅱ所示的培氟沙星為原料制備而成;

      具體制備步驟如下:

      1)以式Ⅱ所示的培氟沙星經(jīng)硼氫化鈉還原脫羧基反應(yīng)得式Ⅲ所示的化合物,然后與甲酸乙酯縮合反應(yīng)制得式Ⅳ所示的化合物,最后式Ⅳ與活性二氧化錳氧化制得式Ⅴ所示的培氟沙星醛;

      步驟1)的詳細(xì)操作步驟可以參照文獻(xiàn)(Kondo H,Sakamoto F,et al.Studies on prodrugs.7.Synthesis and antimicrobial activity of 3-formylquinolone derivatives,J.Med.Chem.1988,31,221~225.)前藥研究.7.3-甲酰基喹諾酮衍生物的合成及抗微生物活性)的方法制備,具體過程如下:

      2)將式Ⅴ所示培氟沙星醛與芳香基乙酮Ⅵ在堿的催化下在無水乙醇中進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng),待反應(yīng)完全后,經(jīng)處理得目標(biāo)化合物如式Ⅰ所示,具體過程如下:

      式Ⅰ中Ar為苯環(huán)或取代苯環(huán)或呋喃環(huán)或吡啶環(huán)。

      目標(biāo)化合物式Ⅰ通用的合成制備操作步驟為:取1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛Ⅴ1.0g(3.2mmol)溶解于20mL無水乙醇中,加入芳香基乙酮式Ⅵ(3.2mmol)和堿催化劑哌啶(0.1mL)?;旌戏磻?yīng)物回流反應(yīng)24h,放置室溫,濾集產(chǎn)生的固體,無水乙醇重結(jié)晶,得淡黃色結(jié)晶物式Ⅰ。

      作為進(jìn)一步的改進(jìn),式Ⅴ所示的培氟沙星醛與芳香基乙酮式Ⅵ的摩爾為1:1.0~1.2。

      所述的堿性催化劑為哌啶、吡啶、三乙胺、嗎啉、乙酸鉀和乙酸鈉中的至少一種。

      所述的一種培氟沙星的α,β-不飽和酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

      所述抗腫瘤藥物為治療肝癌、胰腺癌或白血病藥物。

      本發(fā)明的一種培氟沙星的α,β-不飽和酮衍生物基于藥效團(tuán)的拼合原理,將氟喹諾酮骨架與α,β-不飽和酮藥效團(tuán)有效的結(jié)合,設(shè)計(jì)合成了培氟沙星的α,β-不飽和酮衍生物,實(shí)現(xiàn)了不同結(jié)構(gòu)藥效團(tuán)的互補(bǔ)和活性的疊加,從而達(dá)到了增效降毒的效果,可作為全新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物開發(fā)。

      具體實(shí)施方式

      實(shí)施例1

      1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-苯甲酰-乙烯-1-基)-喹啉-4(1H)-酮(I-1),其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:

      即式Ⅰ中的Ar為苯基。

      該化合物的制備方法為:以苯乙酮(0.45g,3.8mmol)替代芳香基乙酮式Ⅵ,依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法,得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物(I-1),產(chǎn)率65.6%,m.p.132~134℃。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:1.46(3H,t,CH3),2.32(3H,s,N-CH3),2.53~3.42(8H,m,哌嗪-H),4.35(2H,q,N-CH2),6.86~7.72(6H,m,Ph-H和8-H),8.06(1H,d,5-H),8.17~8.65(3H,m,2-H、1’-H和2’-H);MS(m/z):420[M+H]+,計(jì)算(C25H26FN3O2):419.50。

      實(shí)施例2

      1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(4-甲氧基苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-2),其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:

      即式Ⅰ中的Ar為對(duì)甲氧基苯基。

      該化合物的制備方法為:以4-甲氧基-苯乙酮(0.48g,3.2mmol)替代芳香基乙酮式Ⅵ,依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法,得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物(I-2),產(chǎn)率72.3%,m.p.137~139℃。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:1.47(3H,t,CH3),2.33(3H,s,N-CH3),2.56~3.43(8H,m,哌嗪-H),3.87(3H,s,OCH3),4.36(2H,q,N-CH2),7.52~7.82(5H,m,Ph-H和8-H),8.08(1H,d,5-H),8.21~8.68(3H,m,2-H、1’-H和2’-H);MS(m/z):450[M+H]+,計(jì)算(C26H28FN3O3):449.53。

      實(shí)施例3

      1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(3,4-二氧亞甲基-苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-3),其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:

      即式Ⅰ中的Ar為3,4-(二氧亞甲基)苯基。

      該化合物的制備方法為:以3,4-二氧亞甲基-苯乙酮(0.52g,3.2mmol)替代芳基乙酮式Ⅵ,依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法,得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物物(I-3),產(chǎn)率75.6%,m.p.155~157℃。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:1.46(3H,t,CH3),2.34(3H,s,N-CH3),2.67~3.45(8H,m,哌嗪-H),4.36(2H,q,N-CH2),6.17(2H,s,OCH2O),7.63~7.86(4H,m,Ph-H和8-H),8.07(1H,d,5-H),8.18~8.66(3H,m,2-H、1’-H和2’-H);MS(m/z):464[M+H]+,計(jì)算(C26H26FN3O4):463.51。

      實(shí)施例4

      1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧甲基-苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-4),其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:

      即式Ⅰ中的Ar為3,4,5-三甲氧苯基。

      該化合物的制備方法為:以3,4,5-三甲氧基-苯乙酮(0.67g,3.2mmol)替代芳香基乙酮式Ⅵ,依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法,得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物物(I-4),產(chǎn)率66.3%,m.p.142~144℃。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:1.48(3H,t,CH3),2.35(3H,s,N-CH3),2.83~3.47(8H,m,哌嗪-H),3.84,3.86(9H,2s,3×OCH3),4.38(2H,q,N-CH2),7.66~7.86(3H,m,Ph-H和8-H),8.07(1H,d,5-H),8.16~8.67(3H,m,2-H、1’-H和2’-H);MS(m/z):510[M+H]+,計(jì)算(C28H32FN3O5):509.58。

      實(shí)施例5

      1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(4-甲基-苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-5),其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:

      即式Ⅰ中的Ar為對(duì)甲基-苯基。

      該化合物的制備方法為:以4-甲基-苯乙酮(0.51g,3.8mmol)替代芳香基乙酮式Ⅵ,依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法,得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物物(I-5),產(chǎn)率60.8%,m.p.126~128℃。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:1.45(3H,t,CH3),2.24,2.30(6H,2s,Ph-CH3和N-CH3),2.57~3.43(8H,m,哌嗪-H),4.36(2H,q,N-CH2),7.46~7.75(5H,m,Ph-H和8-H),8.05(1H,d,5-H),8.14~8.63(3H,m,2-H、1’-H和2’-H);MS(m/z):434[M+H]+,計(jì)算(C26H28FN3O2):433.53。

      實(shí)施例6

      1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(4-氟-苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-6),其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:

      即式Ⅰ中的Ar為對(duì)氟-苯基。

      該化合物的制備方法為:以4-氟-苯乙酮(0.44g,3.2mmol)替代芳香基乙酮式Ⅵ,依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法,得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物物(I-6),產(chǎn)率72.6%,m.p.154~156℃。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:1.48(3H,t,CH3),2.38(3H,s,N-CH3),3.12~3.53(8H,m,哌嗪-H),4.38(2H,q,N-CH2),7.68~7.86(5H,m,Ph-H和8-H),8.12(1H,d,5-H),8.23~8.72(3H,m,2-H、1’-H和2’-H);MS(m/z):438[M+H]+,計(jì)算(C25H25F2N3O2):437.49。

      實(shí)施例7

      1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(4-硝基-苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-7),其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:

      即式Ⅰ中的Ar為對(duì)硝基苯基。

      該化合物的制備方法為:以4-硝基-苯乙酮(0.53g,3.2mmol)替代芳香基乙酮式Ⅵ,依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法,得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物物(I-7),產(chǎn)率68.4%,m.p.162~164℃。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:1.52(3H,t,CH3),2.43(6H,2s,Ph-CH3和N-CH3),3.15~3.56(8H,m,哌嗪-H),4.42(2H,q,N-CH2),7.82~8.18(6H,m,Ph-H、5-H和8-H),8.35~8.83(3H,m,2-H、1’-H和2’-H);MS(m/z):465[M+H]+,計(jì)算(C25H25FN4O4):464.50。

      實(shí)施例8

      1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(4-羥基-苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-8),其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:

      即式Ⅰ中的Ar為4-羥基-苯基。

      該化合物的制備方法為:以4-羥基-苯乙酮(0.45g,3.3mmol)替代芳香基乙酮式Ⅵ,依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法,得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物物(I-8),產(chǎn)率52.8%,m.p.146~148℃。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:1.47(3H,t,CH3),2.38(3H,s,N-CH3),2.76~3.47(8H,m,哌嗪-H),4.38(2H,q,N-CH2),7.68~7.89(6H,m,Ph-H、5-H和8-H),8.26~8.77(3H,m,2-H、1’-H和2’-H),10.54(1H,brs,OH);MS(m/z):436[M+H]+,計(jì)算(C25H26FN3O3):435.50。

      實(shí)施例9

      1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(4-吡啶-甲?;?-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-9),其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:

      即式Ⅰ中的Ar為4-吡啶基。

      該化合物的制備方法為:以4-吡啶-乙酮(0.39g,3.2mmol)替代芳香基乙酮式Ⅵ,依照上述的目標(biāo)物式Ⅰ的通用制備方法,得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物物(I-9),產(chǎn)率57.5%,m.p.168~170℃。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:1.52(3H,t,CH3),2.43(3H,s,N-CH3),3.13~3.56(8H,m,哌嗪-H),4.42(2H,q,N-CH2),7.75(1H,d,8-H),8.13(1H,d,5-H),8.38~8.87(7H,m,1’-H、2’-H、2-H和Py-H);MS(m/z):421[M+H]+,計(jì)算(C24H25FN4O2):420.49。

      實(shí)施例10

      1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(4-呋喃-甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-10),其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:

      即式I中的Ar為2-呋喃基。

      該化合物的制備方法為:以2-呋喃-乙酮(0.42g,3.8mmol)替代芳香基乙酮式Ⅵ,依照上述的目標(biāo)物(I)的通用制備方法,得淡黃色結(jié)晶目標(biāo)物物(I-10),產(chǎn)率65.4%,m.p.155~157℃。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:1.50(3H,t,CH3),2.41(3H,s,N-CH3),3.12~3.53(8H,m,哌嗪-H),4.41(2H,q,N-CH2),6.74~7.73(4H,m,呋喃-H和8-H),8.12(1H,d,5-H),8.26~8.85(3H,m,5-H、1’-H、2’-H);MS(m/z):410[M+H]+,計(jì)算(C23H24FN3O3):409.46。

      試驗(yàn)例

      一、實(shí)施例1-10提供的一種培氟沙星的α,β-不飽和酮衍生物的體外抗腫瘤活性測(cè)定

      1、供試樣品

      以實(shí)施例1-10提供的一種培氟沙星的α,β-不飽和酮衍生物及經(jīng)典抗腫瘤TOPO抑制劑10-羥基喜樹堿(HC)和母體化合物培氟沙星(PF)為供試樣品,共12種,其中HC和PF為對(duì)照組,實(shí)施例1-10樣品為實(shí)驗(yàn)組;

      實(shí)驗(yàn)癌細(xì)胞株分別為人肝癌Hep-3B細(xì)胞、人胰腺癌Panc-1細(xì)胞和人白血病HL60細(xì)胞株均購買自中國科學(xué)院上海細(xì)胞庫。正常細(xì)胞采用VERO非洲綠猴腎細(xì)胞,購買于上海通派生物科技有限公司。

      2、測(cè)定方法

      測(cè)定方法的具體步驟為:

      1)首先將上述12種供試樣品分別用二甲基亞砜(DMSO)溶解,配制成1.0×10-2mol·L-1濃度的儲(chǔ)備液,之后用質(zhì)量百分比濃度為10%的小牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液將儲(chǔ)備液稀釋成具有5個(gè)濃度梯度(0.1、1.0、5.0、10.0、50.0μmol·L-1)的工作液;

      2)取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的人肝癌Hep-3B細(xì)胞、人胰腺癌Panc-1細(xì)胞和人白血病HL60細(xì)胞及 VERO細(xì)胞株,以每孔6000個(gè)細(xì)胞接種于96孔板,隨后分別加入上述12種樣品的具有5個(gè)濃度梯度的工作液,48小時(shí)后每孔加入5g·L–1MTT(噻唑藍(lán))溶液10μL,繼續(xù)再培養(yǎng)4小時(shí)之后加入100μL質(zhì)量百分比濃度為10%的十二烷基硫酸鈉(SDS)溶液。培養(yǎng)24小時(shí),然后用酶標(biāo)儀在570nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度(OD)值;

      3)按下述所示公式計(jì)算不同濃度的供試樣品對(duì)癌細(xì)胞的抑制率,

      癌細(xì)胞抑制率=[(1-實(shí)驗(yàn)組OD值)/對(duì)照組OD值]×100%;

      然后以供試樣品的各濃度的對(duì)數(shù)值對(duì)各濃度對(duì)應(yīng)的癌細(xì)胞抑制率作線性回歸,得到劑量-效應(yīng)方程,從所得劑量-效應(yīng)方程計(jì)算出供試樣品對(duì)實(shí)驗(yàn)癌細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(IC50);每個(gè)數(shù)據(jù)平行測(cè)定三次,求其平均值,結(jié)果見表1所示。

      表1各供試樣品的抗腫瘤活性(IC50)

      從表1可以看出,實(shí)施例1-10提供的化合物對(duì)實(shí)驗(yàn)3種癌細(xì)胞的抑制活性顯著強(qiáng)于母體化合物培氟沙星的活性,尤其是部分化合物對(duì)人胰腺癌Panc-1細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制活性強(qiáng)于對(duì)照羥喜樹堿的活性,其IC50值已達(dá)到微摩爾濃度。更有意義的是,實(shí)施例1-10提供的化合物對(duì)VERO細(xì)胞顯示出較低的毒性,具有成藥性的潛力。因此,按照藥物開發(fā)的一般途徑是先進(jìn)行常規(guī)的抗腫瘤體外篩選,然后進(jìn)行針對(duì)性的研究,所以本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)的抗腫瘤活性和較低的毒性,可通過與人體可接受的酸成鹽或與藥用載體混合制備抗腫瘤藥物。

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