本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤活性的化合物。具體而言,本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其制備方法,還涉及通式(I)化合物在抗腫瘤方面的用途。
背景技術(shù):
氨基二硫代甲酸酯類(lèi)化合物具有廣泛的生物活性,特別是抗腫瘤活性。例如李潤(rùn)濤等人在中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)CN200410054686.9中公開(kāi)了此類(lèi)化合物的通式:
其中,R2選自-(CH2)n-R3、-CH2-R4、-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6。
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究,在上述通式的基礎(chǔ)之上進(jìn)行不斷的優(yōu)化和改造,發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)具有抗腫瘤活性的新型氨基二硫代甲酸(氨磺?;?乙酯類(lèi)化合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
在本發(fā)明的第一方面,提供了具有通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物:
其中,R、R1、R2和R3滿足下述A和B兩種情形之一:
(A)R選自于由氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基和硫烷基所組成的組;
R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自于由氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、環(huán)烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、氨磺?;?、酰基、硫代酰基、?;趸?、酰胺基、脲基、亞硫?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;被?、鹵代烷基、氨甲?;?、鹵素、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、硫氰基、異硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所組成的組,上述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代,上述取代基各自獨(dú)立地選自于由烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、環(huán)烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、?;?、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亞硫?;?、烷基磺酰基、芳基磺?;?、鹵代烷基、氨甲?;Ⅺu素、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、硫氰基、異硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所組成的組;或者R1、R2和R3連同它們所連接的碳原子共同形成環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基,上述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基上任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基,上述取代基各自獨(dú)立地選自于由烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、環(huán)烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、?;?、硫代?;?、酰基氧基、酰胺基、脲基、亞硫?;?、烷基磺酰基、芳基磺?;?、鹵代烷基、氨甲?;?、鹵素、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、硫氰基、異硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所組成的組;或者
(B)R1和R2均為氫,R3和R連同它們分別所連接的碳原子和氮原子共同形成五元、六元或七元的雜環(huán)基,上述雜環(huán)基任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基,上述取代基各自獨(dú)立地選自于由烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、環(huán)烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、?;⒘虼;?、?;趸Ⅴ0坊?、脲基、亞硫?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、雜芳基磺?;?、稠合苯環(huán)、稠合雜芳環(huán)、鹵代烷基、氨甲?;?、鹵素、氰基、異氰基、硝基、亞硝 基、硫氰基、異硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所組成的組,上述稠合苯環(huán)、稠合雜芳環(huán)任選進(jìn)一步被烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、環(huán)烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、?;?、硫代?;?、?;趸?、酰胺基、脲基、亞硫?;⑼榛酋;?、芳基磺?;?、雜芳基磺?;⒊砗媳江h(huán)、稠合雜芳環(huán)、鹵代烷基、氨甲?;?、鹵素、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、硫氰基、異硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基取代。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中,所述化合物具有下式(II)所示的結(jié)構(gòu)或下式(III)所示的結(jié)構(gòu):
其中,R4表示苯環(huán)上任選存在的取代基,所述取代基如上一段落中所定義;
n為選自0-5的整數(shù),m為選自0、1、2的整數(shù);或者
在本發(fā)明的第二方面,提供一種藥物組合物,所述藥物組合物包含:本發(fā)明第一方面所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物;以及藥學(xué)上可接受的載體。
在本發(fā)明的第三方面,制備上述通式(I)化合物的方法,該方法包括如下步驟:
(1)在無(wú)水磷酸鹽的存在下,將3-氨基吡啶與二硫化碳反應(yīng),生成吡啶-3-基甲基氨基二硫代甲酸鹽;優(yōu)選地,所述無(wú)水磷酸鹽為無(wú)水磷酸鉀;
(2)在有機(jī)堿、優(yōu)選三乙胺的存在下,將式(M)的原料與2-氯乙烷磺酰氯反應(yīng),生成式(Q)的中間體;
(3)將步驟(1)得到的吡啶-3-基甲基氨基二硫代甲酸鹽與步驟(2)得到的式(Q)的中間體反應(yīng),得到權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物;
其中,R、R1、R2和R3如本發(fā)明第一方面中所定義。
在本發(fā)明的第四方面,提供了上述通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于抗腫瘤的藥物方面的用途。
在本發(fā)明第四方面的優(yōu)選實(shí)施方式中,所述腫瘤選自于由肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、結(jié)腸癌和上皮癌所組成的組。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指僅由碳原子和氫原子組成、且不具有不飽和度(例如雙鍵、三鍵或環(huán))的基團(tuán),其涵蓋了各種可能的幾何異構(gòu)基團(tuán)與立體異構(gòu)基團(tuán)。該基團(tuán)通過(guò)單鍵與分子的其余部分相連。作為烷基的非限制性實(shí)例,可以列舉以下直鏈或支鏈的基團(tuán):甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七種異構(gòu)體、正己基及其另外十六種異構(gòu)體、正庚基及其各種異構(gòu)體、正辛基及其各種異構(gòu)體、正壬基及其各種異構(gòu)體、正癸基及其各種異構(gòu)體。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指由至少3個(gè)碳原子組成的飽和非芳香環(huán)系,該環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán),也可以是稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán)。作為環(huán)烷基的非限制性實(shí)例,可以列舉以下基團(tuán):環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基;以及由兩個(gè)或多個(gè)上述單環(huán)通過(guò)公共邊和公共碳原子形成的稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)基團(tuán)。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指在上述烷基基團(tuán)中(除甲基外)存在一個(gè)或多個(gè)雙鍵的情況下所形成的基團(tuán)。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指在上述環(huán)烷基基團(tuán)中存在一個(gè)或多個(gè)雙鍵的情況下所形成的基團(tuán)。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指在上述烷基基團(tuán)中(除甲基外) 存在一個(gè)或多個(gè)叁鍵的情況下所形成的基團(tuán)。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指氧原子與上述烷基相連、并且通過(guò)該氧原子以單鍵連接至分子其余部分的基團(tuán),其涵蓋了各種可能的幾何異構(gòu)基團(tuán)與立體異構(gòu)基團(tuán)。作為烷氧基的非限制性實(shí)例,可以列舉以下直鏈或支鏈的基團(tuán):甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及其另外七種異構(gòu)體、正己氧基及其另外十六種異構(gòu)體、正庚氧基及其各種異構(gòu)體、正辛氧基及其各種異構(gòu)體、正壬氧基及其各種異構(gòu)體、正癸氧基及其各種異構(gòu)體。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指由至少6個(gè)碳原子組成的芳香環(huán)系,該環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán),其中雙環(huán)和多環(huán)可以由單環(huán)通過(guò)單鍵連接方式或稠合方式形成。作為芳基的非限制性實(shí)例,可以列舉以下基團(tuán):苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芘基、苝基、薁基、戊搭烯基、庚搭烯基、苊基、芴基、非那烯基、螢蒽基、醋菲烯基、苯并苊基、三亞苯基、基、并四苯基、苉基、戊芬基、并五苯基、四鄰亞苯基、己芬基、并六苯基、蔻基、三亞萘基、庚芬基、并七苯基、吡蒽基、卵苯基、聯(lián)苯基、聯(lián)萘基。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的5-14元芳香族雜環(huán)環(huán)系,該環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán),其中雙環(huán)和多環(huán)可以由單環(huán)通過(guò)單鍵連接方式或稠合方式形成。作為雜芳基的非限制性實(shí)例,可以列舉以下基團(tuán):噁唑基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑并吡啶基、吡啶并噠嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并噠嗪基;以及由上述雜芳基通過(guò)單鍵連接方式或稠合方式形成的基團(tuán)。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指由碳原子和獨(dú)立選自N、O或S的雜原子組成的非芳香族3-15元環(huán)系,該環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán), 也可以是稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán),并且可以任選地包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵。作為雜環(huán)基的非限制性實(shí)例,可以列舉以下基團(tuán):氮雜基、吖啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己基、苯并二氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氧磷雜環(huán)戊基、十氫異喹啉基、茚滿基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異苯并二氫吡喃基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、全氫化氮雜基、哌嗪基、4-哌啶酮基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎寧環(huán)基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡咯基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和硫代嗎啉基砜。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子被芳基獨(dú)立取代的烷基,其中所述的芳基和烷基如上文所定義。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子被雜芳基獨(dú)立取代的烷基,其中所述的雜芳基和烷基如上文所定義。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明中的藥物組合物含有本發(fā)明第一方面所述的化合物作為活性成分。此外,該藥物組合物還可包含藥學(xué)上可接受的載體,包括但不限于:水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素低烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。該藥物組合物還可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔助劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、甜味劑、矯味劑、著色劑或上述的任意組合。
本發(fā)明的藥物組合物可以制成任何形式的制劑,例如膠囊劑、片劑、氣霧劑、溶液劑、懸浮劑、糖衣劑、錠劑、糖漿劑、乳劑、軟膏劑、膏劑、注射劑、散劑、顆粒劑、糊劑、緩釋劑、泡沫劑。根據(jù)給藥途徑,本發(fā)明的藥物可以制成口服給藥制劑、鼻部給藥制劑、肺部給藥制劑、 口腔含化制劑、皮下給藥制劑、皮內(nèi)給藥制劑、經(jīng)皮給藥制劑、胃腸外給藥制劑、直腸給藥制劑、儲(chǔ)庫(kù)式給藥制劑、靜脈內(nèi)給藥制劑、尿道內(nèi)給藥制劑、肌內(nèi)給藥制劑、鼻內(nèi)給藥制劑、眼部給藥制劑、硬膜外給藥制劑或局部給藥制劑。
本發(fā)明中的“癌癥”包括本領(lǐng)域中已知的各種癌癥,包括但不限于:肺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、白血病、非小細(xì)胞癌、前列腺癌或累色素瘤、腦癌、皮膚癌、骨癌、淋巴癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、十二指腸癌、小腸癌、大腸癌、胰腺癌、腎癌、生殖器官癌、甲狀腺癌。
實(shí)施例
接下來(lái),通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明,但本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例。
在一個(gè)示例性的實(shí)施方式中,本發(fā)明的化合物通過(guò)以下方法進(jìn)行合成,其中各取代基如通式(I)中所定義。
在一個(gè)示例性的合成方法中,將3-氨基吡啶溶于二氯甲烷中,加入無(wú)水磷酸鉀,小心滴加二硫化碳。反應(yīng)30min后,停止反應(yīng),旋蒸除去過(guò)量未反應(yīng)的二硫化碳及溶劑待用。另取一反應(yīng)瓶加入上式中的原料M、三乙胺,在冰浴下小心滴加2-氯乙烷磺酰氯。反應(yīng)30min,再與上述得到的待用體系混合,室溫下繼續(xù)反應(yīng)6h,停止反應(yīng)。將反應(yīng)體系加入水中,用二氯甲烷萃取,合并有機(jī)層,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,濃縮,硅膠柱層析分離,得泡沫狀固體,加入少量乙酸乙酯采用冷熱法重結(jié)晶得產(chǎn)物。
實(shí)施例1:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-(N-丙基氨基)磺酰基}乙酯
將3-氨甲基吡啶(0.51mL,5mmol)溶于20mL二氯甲烷中,加入無(wú)水磷酸鉀(2.12g,10mmol),10分鐘后再小心滴加二硫化碳(0.75mL,12.5mmol)。反應(yīng)30min后,停止反應(yīng),旋蒸除去過(guò)量未反應(yīng)的二硫化碳及溶劑待用。另取一反應(yīng)瓶加入丙胺(0.41mL,5mmol)、三乙胺(2.50mL,20mmol),在冰浴下小心滴加2-氯乙烷磺酰氯(0.52mL,5mmol)。反應(yīng)30min,再與上述得到的待用體系混合,室溫下繼續(xù)反應(yīng)6h,停止反應(yīng)。將反應(yīng)體系加入水(30mL)中,用二氯甲烷(30mL×3)萃取,合并有機(jī)層,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,濃縮,硅膠柱層析分離(P:E=1:1至P:E=1:3),得泡沫狀固體,加入少量乙酸乙酯采用冷熱法進(jìn)行重結(jié)晶,得白色固體0.56g,收率33.6%,熔點(diǎn)73-74℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(s,1H),8.32(s,1H),7.63(m,1H),7.23(m,1H),4.86(d,2H,J=5.4Hz),3.52(m,2H),3.35(m,2H),3.01(m,2H),1.52(m,2H),0.86(t,3H,J=7.4Hz).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.93,149.03,148.44,136.60,132.72,123.86,51.39,48.09,45.09,28.58,23.52,11.26
HRMS(ESI):calcd for C12H20N3O2S3;m/z([M+H]+)334.07050
實(shí)施例2:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-(N,N-二乙基氨基)磺?;鶀乙酯
參照實(shí)施例1,用二乙胺代替丙胺,得白色固體,產(chǎn)率48.0%,熔點(diǎn)88-90℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(m,2H),7.74(m,1H),7.28(m,1H),4.91(m,2H),3.69(m,4H),1.21(m,6H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ180.69,149.07,148.76,135.76,123.63,110.00,66.30,47.28,47.07,45.38,12.73
HRMS(ESI):calcd for C13H22N3O2S3;m/z([M+H]+)348.08609
實(shí)施例3:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-(環(huán)己胺基)磺?;鶀乙酯
參照實(shí)施例1,用環(huán)己胺代替丙胺,得淡黃色固體,產(chǎn)率38.0%,熔點(diǎn)136-137℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(m,2H),7.64(d,1H,J=7.8Hz),7.21(m,1H),4.86(s,2H),3.55(m,2H),3.34(m,2H),1.96(m,2H),1.64(m,1H),1.06(m,4H),0.78(m,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.99,148.19,147.67,135.43,131.58,122.77,52.07,47.14,33.58,32.11,27.80,24.18,23.88
HRMS(ESI):calcd for C15H24N3O2S3;m/z([M+H]+)374.10252
實(shí)施例4:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-對(duì)氰基芐胺基磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用對(duì)氰基芐胺代替丙胺,得白色固體,產(chǎn)率24.0%,熔點(diǎn)66-69℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(m,2H),7.77(m,2H),7.69(m,1H),7.58(m,2H),7.37(m,1H),4.86(d,2H,J=5.5Hz),4.62(s,2H),3.56(m,2H),3.39(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.09,149.08,148.47,145.41,143.65,135.51,132.28,129.82,123.50,118.73,109.83,47.48,42.23,37.61
HRMS(ESI):calcd for C17H19N4O2S3;m/z([M+H]+)407.06646
實(shí)施例5:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-對(duì)氟苯胺基磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用對(duì)氟苯胺代替丙胺,得白色固體,產(chǎn)率18.3%,熔點(diǎn)59-61℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,2H),8.47(m,1H),7.70(d,1H,J= 7.8Hz),7.28(m,5H),7.04(m,2H),4.92(d,2H,J=4.8Hz),3.66(m,2H),3.48(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.74,149.08,148.79,136.53,132.30,124.13,124.04,123.89,116.50,116.27,50.98,48.25,28.64
HRMS(ESI):calcd for C15H17FN3O2S3;m/z([M+H]+)386.04614
實(shí)施例6:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-2-(3,4-二氟芐胺基磺酰基)乙酯
參照實(shí)施例1,用3,4-二氟芐胺代替丙胺,得白色固體,產(chǎn)率37.7%,熔點(diǎn)156-156℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(m,2H),7.94(m,1H),7.70(d,1H,J=9.6Hz),7.39(m,2H),7.22(m,1H),4.85(d,2H,J=5.5Hz),4.19(d,2H,J=6.2Hz),3.49(m,2H),3.34(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.03,149.07,148.47,135.51,132.72,124.32,123.51,117.45,117.27,116.60,116.43,51.03,47.26,44.80,27.81
HRMS(ESI):calcd for C16H18F2N3O2S3;m/z([M+H]+)418.05237
實(shí)施例7:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-2-(2,6-二氟苯胺基磺酰基)乙酯
參照實(shí)施例1,用2,6-二氟苯胺代替丙胺,得棕黃色液體,產(chǎn)率11.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(m,2H),7.61(m,1H),7.12(m,2H),6.83(m,2H),4.79(s,2H),3.63(m,2H),3.51(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.92,158.89,149.06,148.82,136.78,132.89,128.50,123.95,113.67,112.21,53.37,48.05,28.57
HRMS(ESI):calcd for C15H16F2N3O2S3;m/z([M+H]+)404.03660
實(shí)施例8:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-2-(2,6-二氯苯胺基磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用2,6-二氯苯胺代替丙胺,得棕紅色液體,產(chǎn)率12.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(m,2H),7.69(m,2H),7.28(m,3H),7.10(m,1H),4.89(d,2H,J=5.1Hz),4.15(m,2H),3.63(m,2H),3.60(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.29,149.03,148.51,136.40,134.80,133.61,130.54,125.91,123.71,122.09,60.35,20.95,14.10
HRMS(ESI):calcd for C15H16Cl2N3O2S3;m/z([M+H]+)435.97762
實(shí)施例9:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-鄰氯苯胺基磺酰基)乙酯
參照實(shí)施例1,用2-氯苯胺代替丙胺,得白色固體,產(chǎn)率13.5%。熔點(diǎn)96-98℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(m,2H),7.68(d,1H,J=7.8Hz),7.51(m,2H),7.37(m,2H),7.27(m,1H),4.84(d,2H,J=5.4Hz),3.62(m,2H),3.48(m,2H)
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ196.42,149.56,148.97,135.99,134.22,133.19,130.43,129.47,128.36,128.16,128.09,124.00,52.83,47.77,28.30
HRMS(ESI):calcd for C15H17ClN3O2S3;m/z([M+H]+)402.01659
實(shí)施例10:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-間溴苯胺基磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用3-溴苯胺代替丙胺,得白色絮狀固體,產(chǎn)率32.6%,熔點(diǎn)59-61℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(m,2H),7.61(m,1H),7.38(m,2H),7.13(m,3H),4.86(m,2H),3.43(m,2H),3.21(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.55,147.85,147.56,137.37,135.73, 131.10,129.99,127.09,126.50,123.00,122.03,117.76,47.24,45.38,20.07
HRMS(ESI):calcd for C15H17ClN3O2S3;m/z([M+H]+)445.06600
實(shí)施例11:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-對(duì)溴苯胺基磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用4-溴苯胺代替丙胺,得白色固體,產(chǎn)率28.6%,熔點(diǎn)66-68℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(m,2H),8.15(m,1H),7.63(m,2H),7.37(m,2H),7.09(m,2H),4.88(d,2H,J=5.4Hz),3.43(m,2H),3.17(t,2H,J=6.7Hz)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.62,148.28,147.95,135.60,134.79,132.02,131.75,122.93,122.00,121.17,48.34,47.30,28.68
HRMS(ESI):calcd for C15H17BrN3O2S3;m/z([M+H]+)445.96608
實(shí)施例12:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-2-(N-甲基對(duì)硝基苯胺基磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用N-甲基對(duì)硝基苯胺代替丙胺,得黃色固體,產(chǎn)率50.1%,熔點(diǎn)119-121℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(m,2H),8.25(m,2H),7.68(m,3H),7.37(m,1H),4.82(d,2H,J=5.5Hz),3.65(m,2H),3.51(m,2H),2.51(s,3H)
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ195.74,149.06,148.47,147.08,144.41,135.22,132.63,124.45,124.40,123.48,49.75,47.33,37.29,27.47
HRMS(ESI):calcd for C16H19N4O4S3;m/z([M+H]+)427.05629
實(shí)施例13:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-(2-甲基-6-硝基苯胺基)磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用2-甲基-6-硝基苯胺代替丙胺,得白色固體,產(chǎn)率50.1%,熔點(diǎn)68-69℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(m,2H),8.29(m,1H),8.28(m,1H),7.62(m,2H),7.30(m,1H),7.19(m,1H),7.06(m,1H),4.82(d,2H,J=5.3Hz),3.58(m,2H),3.56(m,2H),2.24(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.45,148.74,147.19,146.03,134.95,133.74,130.75,128.56,125.00,122.86,119.35,115.74,51.39,47.33,27.57,17.70
HRMS(ESI):calcd for C16H19N4O4S3;m/z([M+H]+)427.05629
實(shí)施例14:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-(2,4-二甲基苯胺基)磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用2,4-二甲基苯胺代替丙胺,得白色固體,產(chǎn)率22.1%,熔點(diǎn)111-113℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(m,1H),8.42(s,1H),8.37(m,1H),7.60(d,1H,J=7.9Hz),7.24(m,1H),6.90(m,2H),4.82(d,2H,J=5.1Hz),3.59(m,2H),3.43(m,2H),2.24(s,3H),2.21(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.76,148.23,147.87,135.42,135.34,131.30,131.19,130.91,130.68,126.70,123.17,122.76,50.87,47.19,27.67,19.84,17.27
HRMS(ESI):calcd for C17H22N3O2S3;m/z([M+H]+)396.08687
實(shí)施例15:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-苯乙胺基磺酰基)乙酯
參照實(shí)施例1,用苯乙胺代替丙胺,得黃色固體,產(chǎn)率27.0%,熔點(diǎn) 85-87℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(m,2H),8.11(s,1H),7.71(d,1H,J=7.7Hz),7.28(m,5H),4.95(d,2H,J=5.1Hz),3.57(dd,2H,J=9.1,6.0Hz),3.45(dd,2H,J=13.2,6.7Hz),3.36(dd,2H,J=9.1,6.0Hz),2.93(t,2H,J=6.9Hz)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.93,149.38,149.21,137.76,136.22,132.05,128.93,128.87,126.94,123.79,51.58,48.32,44.51,36.56,28.75
HRMS(ESI):calcd for C17H22N3O2S3;m/z([M+H]+)396.0868
實(shí)施例16:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-均三甲基苯胺基磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用均三甲基苯胺代替丙胺,得白色固體,產(chǎn)率20.0%,熔點(diǎn)91-94℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58(m,2H),7.75(d,1H,J=7.7Hz),7.43(m,1H),6.94(m,2H),4.99(d,2H,J=5.3Hz),3.68(m,2H),3.51(m,2H),2.33(s,6H),2.26(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.04,149.07,148.46,137.11,136.24,135.51,132.73,130.97,128.90,123.50,53.63,47.26,27.99,20.72,18.90
HRMS(ESI):calcd for C18H24N3O2S3;m/z([M+H]+)410.10252
實(shí)施例17:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-對(duì)甲基苯胺基磺酰基)乙酯
參照實(shí)施例1,用對(duì)甲基苯胺代替丙胺,得白色晶體,產(chǎn)率7.6%,熔點(diǎn)108-110℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(s,1H),8.36(m,1H),8.05(s,1H),7.60(m,1H),7.09(m,4H),4.79(s,2H),3.55(dd,2H,J=8.6,6.0Hz),3.37(dd,2H,J=8.6,6.0Hz),2.22(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ195.76,148.08,147.65,135.50,134.31, 132.89,129.85,129.09,124.68,120.83,49.83,47.13,27.60,19.85
HRMS(ESI):calcd for C16H20N3O2S3;m/z([M+H]+)382.07122
實(shí)施例18:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-二苯胺基磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用二苯胺代替丙胺,得淡黃色固體,產(chǎn)率14.0%,熔點(diǎn)139-140℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(m,2H),8.24(m,1H),7.61(d,1H,J=7.8Hz),7.19(m,10H),4.83(s,2H),3.89(m,2H),3.71(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.14,143.96,149.13,143.96,141.17,136.39,130.88,130.45,130.02,130.02,127.86,54.40,48.37,28.17
HRMS(ESI):calcd for C21H22N3O2S3;m/z([M+H]+)444.08647
實(shí)施例19:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-α-萘胺基磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用α-萘胺代替丙胺,得淡黃色固體,產(chǎn)率13.2%,熔點(diǎn)142-146℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(m,2H),8.31(m,1H),7.95(d,1H,J=7.6Hz),7.84(d,1H,J=8.1Hz),7.67(d,1H,J=7.8Hz),7.56(m,4H),7.36(m,1H),4.85(d,2H,J=5.3Hz),3.65(dd,2H,J=9.7,5.2Hz),3.51(d,2H,J=9.6,5.3Hz)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.43,149.58,148.95,136.01,134.45,133.19,133.00,130.08,128.51,127.22,126.84,126.80,126.14,123.98,123.80,123.61,51.95,47.79,28.40
HRMS(ESI):calcd for C19H20N3O2S3;m/z([M+H]+)418.07122
實(shí)施例20:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-鄰甲氧基芐胺基磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用2-甲氧基芐胺代替丙胺,得淡黃色固體,產(chǎn)率29.2%,熔點(diǎn)117-119℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(m,2H),7.59(d,1H,J=7.7Hz),7.20(m,2H),6.91-6.77(m,3H),4.82(s,2H),3.45(dd,2H,J=13.0,6.2Hz),3.21(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.95,157.44,149.33,148.91,136.27,132.36,129.86,129.66,124.91,123.71,120.81,110.54,55.41,52.16,48.15,43.65,28.63
HRMS(ESI):calcd for C17H22N3O2S3;m/z([M+H]+)412.08267
實(shí)施例21:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-芐胺基磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用芐胺代替丙胺,得白色針狀固體,產(chǎn)率19.2%,熔點(diǎn)129-131℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(m,2H),8.40(d,1H,J=8.0Hz),8.00(dd,1H,J=7.8,5.7Hz),7.91(t,1H,J=6.2Hz),7.34(m,4H),4.98(d,2H,J=5.4Hz),4.18(d,2H,J=6.1Hz),3.50(dd,2H,J=9.4,5.9Hz),3.28(dd,2H,J=9.3,6.0Hz)
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ196.95,143.91,141.71,141.44,138.18,136.72,128.34,127.63,127.22,126.58,50.94,46.43,45.94,27.96
HRMS(ESI):calcd for C16H20N3O2S3;m/z([M+H]+)382.07045
實(shí)施例22:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-[(4-氟芐胺基)磺?;鵠}乙酯
參照實(shí)施例1,用對(duì)氟芐胺代替丙胺,得到白色固體,產(chǎn)率67%, 熔點(diǎn)133-134℃。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ3.27-3.31(m,2H),3.46-3.50(m,2H),4.16(s,2H),4.84(s,2H),7.14-7.18(m,1H),7.36-7.40(m,3H),7.69-7.71(m,1H),8.46-8.51(m,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO):δ28.29,45.58,47.58,51.55,115.48,115.69,124.04,130.09,130.18,133.24,134.88,136.04,148.91,149.45,163.08,196.50.
Anal.Cald for C16H18FN3O2S3:C,48.10;H,4.54;N,10.52;Found:C,47.93;H,4.48;N,10.33.
實(shí)施例23:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-[(3,4-二氯芐胺基)磺?;鵠}乙酯
參照實(shí)施例1,用3,4-二氯芐胺代替丙胺,得到白色固體,產(chǎn)率72%,熔點(diǎn)145-146℃。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ3.33-3.36(m,2H),3.49-3.51(m,2H),4.18(s,2H),4.84(s,2H),7.32-7.39(m,2H),7.58-7.70(m,3H),8.47-8.51(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ28.27,45.02,47.57,51.45,124.06,128.36,129.93,130.22,131.02,131.41,133.23,136.05,140.14,148.92,149.45,196.44.
Anal.Cald for C16H17Cl2N3O2S3:C,42.66;H,3.80;N,9.33;Found:C,42.59;H,4.08;N,9.06.
實(shí)施例24:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-[(4-甲氧基芐胺基)磺酰基]}乙酯
參照實(shí)施例1,用4-甲氧基芐胺代替丙胺,得到白色固體,產(chǎn)率51%,熔點(diǎn)136-138℃。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ3.23-3.27(m,2H),3.45-3.49(m,2H),4.12(s,2H),4.86(s,2H),6.88-6.19(m,2H),7.25-7.39(m,3H),7.68-7.77(m,2H), 8.49-8.52(m,2H),10.62(bs,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO):δ28.34,45.98,47.76,55.56,114.25,124.00,129.51,130.48,133.23,136.01,148.96,149.56,159.00,196.60.
Anal.Cald for C17H21N3O3S3:C,49.61;H,5.14;N,10.21;Found:C,49.52;H,5.08;N,10.21.
實(shí)施例25:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-[(2-呋喃甲胺基)磺?;鵠}乙酯
參照實(shí)施例1,用2-呋喃甲胺代替丙胺,得到白色固體,產(chǎn)率51%,熔點(diǎn)135-137℃。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ3.22-3.26(m,2H),3.43-3.45(m,2H),4.17(s,2H),4.83(s,2H),6.32-6.40(m,2H),7.36-7.40(m,2H),7.36-7.39(m,1H),7.59-7.70(m,2H),8.47-8.50(m,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO):δ28.22,40.53,47.56,51.71,99.92,108.44,111.05,124.04,136.03,143.09,148.90,149.44,151.58,196.47.
HRMS(ESI+)m/z calcd for C14H17N3O3S3(M+H)+,372.0432,found372.0508.
實(shí)施例26:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-[(3-吡啶甲胺基)磺?;鵠}乙酯
參照實(shí)施例1,用3-吡啶甲胺代替丙胺,得到白色固體,產(chǎn)率40%,熔點(diǎn)163-164℃。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ3.34-3.54(m,4H),4.23(s,2H),4.85(s,2H),7.37-7.40(m,2H),7.69-7.93(m,3H),8.49-8.53(m,4H),10.64(bs,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO):δ28.36,44.02,47.77,51.46,123.97,124.01,133.23,134.33,135.98,136.03,148.95,149.41,149.56,196.58.
Anal.Cald for C15H18N4O2S3:C,47.10;H,4.74;N,14.65;Found:C,47.34;H,4.86;N,14.67.
實(shí)施例27:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-(苯胺基磺酰基)]乙酯
參照實(shí)施例1,用苯胺代替丙胺,得到白色固體,產(chǎn)率57%,熔點(diǎn)117-118℃。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ3.34-3.54(m,4H),4.23(s,2H),4.85(s,2H),7.37-7.40(m,2H),7.69-7.93(m,3H),8.49-8.53(m,4H),10.64(bs,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO):δ28.15,47.73,50.93,120.38,123.98,124.41,129.71,133.17,135.96,138.36,148.95,149.54,196.31.
HRMS(ESI+)m/z calcd for C15H17N3O2S3(M+H)+,368.0483,found368.0565.
實(shí)施例28:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[N-(喹啉-8-基)氨基磺?;鵠]乙酯
參照實(shí)施例1,用8-氨基喹啉代替丙胺,得到淡黃色固體,產(chǎn)率13%,熔點(diǎn)108-109℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.53-3.56(m,4H),4.73(d,J=5.60Hz,2H),7.14-7.18(m,1H),7.43-7.50(m,2H),7.55(d,J=8.00Hz,2H),7.80(dd,J=1.20,7.60Hz,1H),8.16(dd,J=1.60,8.00Hz,1H),8.33(s,1H),8.78(dd,J=1.60,8.40Hz,1H),8.93(t,J=4.80Hz,2H),9.05(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=28.39,48.08,50.79,115.12,122.26,122.76,123.78,127.01,128.42,132.39,133.73,136.30,136.47,138.70,148.73,149.01,149.15,196.40.
HRMS(ESI+)m/z Calcd for C18H19N4O2S3(M+H)+:419.06701,Found:419.06713.
實(shí)施例29:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[N-(4-(嗎啉-1-基)苯基)氨基磺?;鵠]乙酯
參照實(shí)施例1,用4-(4-嗎啉基)苯胺代替丙胺,得到白色固體,產(chǎn)率10%,熔點(diǎn)147-148℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.05(t,J=4.40Hz,4H),3.28-3.32(m,2H),3.50-3.54(m,2H),3.72(t,J=4.40Hz,4H),4.82(d,J=5.60Hz,2H),6.90(d,J=9.20Hz,2H),7.13(d,J=8.80Hz,2H),7.36-7.39(m,1H),7.68(d,J=7.60Hz,1H),8.48-8.51(m,2H),9.55(s,1H),10.61(t,J=5.20Hz,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ=27.22,47.25,48.58,50.01,66.05,115.68,123.18,123.54,128.99,132.76,135.63,148.34,148.49,148.94,195.92.
HRMS(ESI+)m/z Calcd for C19H25N4O3S3(M+H)+:453.10888,Found:453.10870.
實(shí)施例30:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基磺酰基]]乙酯
參照實(shí)施例1,用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺代替丙胺,得到淡黃色固體,產(chǎn)率49%,熔點(diǎn)67-68℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.45(t,J=7.20Hz,2H),3.64(t,J=7.20Hz,2H),4.90(d,J=5.20Hz,2H),5.20(s,2H),6.90(d,J=9.20Hz,1H),7.15(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.22-7.25(m,2H),7.42(d,J=2.40Hz,1H),7.61(d,J=7.60Hz,1H),7.66(d,J=7.60Hz,1H),7.23-7.77(m,1H),8.29(s,1H),8.44(d,J=4.40Hz,1H),8.54(t,J=5.20Hz,2H),8.73(t,J=5.20Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=28.85,48.42,51.26,71.67,114.49,121.62, 122.66,123.13,123.79,124.00,125.32,130.31,132.88,136.56,137.37,148.97,149.17,149.26,152.24,156.46,196.89.
HRMS(ESI+)m/z Calcd for C21H22ClN4O3S3(M+H)+:509.05426,Found:509.05410.
實(shí)施例31:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)磺?;鶀乙酯
參照實(shí)施例1,用N-甲基哌嗪代替丙胺,得到白色固體,產(chǎn)率33.6%,熔點(diǎn)73-74℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(s,1H),8.32(s,1H),7.63(m,1H),7.23(m,1H),4.86(d,2H,J=5.4Hz),3.52(m,2H),3.35(m,2H),3.01(m,2H),1.52(m,2H),0.86(t,3H,J=7.4Hz).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.93,149.03,148.44,136.60,132.72,123.86,51.39,48.09,45.09,28.58,23.52,11.26
HRMS(ESI):calcd for C12H20N3O2S3;m/z([M+H]+)334.07050
實(shí)施例32:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-(嗎啉-1-基)磺?;?乙酯
參照實(shí)施例1,用嗎啉代替丙胺,得到白色固體,產(chǎn)率30.7%,熔點(diǎn)108-109℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(m,2H),7.64(d,1H,J=7.8Hz),7.22(m,1H),4.86(s,2H),3.67(m,4H),3.54(m,2H),3.33(m,2H),3.27(m,4H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ196.78,149.21,148.86,136.45,132.40,123.84,66.58,49.45,48.32,45.78,28.29
HRMS(ESI):calcd for C13H20N3O3S3;m/z([M+H]+)362.06613
實(shí)施例33:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-(4-苯基哌嗪-1-基磺?;?]乙酯
參照實(shí)施例1,用N-苯基哌嗪代替丙胺,得到白色固體,產(chǎn)率42%,熔點(diǎn)144-146°℃。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ3.19-3.37(m,8H),3.46-3.57(m,4H),4.85(s,2H),6.80-6.97(m,3H),7.35-7.70(m,3H),7.68-7.70(m,1H),8.49-8.53(m,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO):δ28.16,45.59,47.64,48.74,116.60,120.10,124.04,129.50,133.20,136.07,148.92,149.47,150.99,196.50.
Anal.Cald for C19H24N4O2S3:C,52.27;H,5.54;N,12.83;Found:C,52.29;H,5.74;N,12.67.
實(shí)施例34:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺?;鵠]乙酯
參照實(shí)施例1,用1,2,3,4-四氫異喹啉代替丙胺,得到淡黃色固體,產(chǎn)率41%,熔點(diǎn)116-117℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.90(t,J=5.60Hz,2H),3.47-3.57(m,6H),4.46(s,2H),4.84(d,J=5.60Hz,2H),7.15-7.20(m,4H),7.35-7.39(m,1H),7.68-7.71(m,1H),8.48-8.52(m,2H),10.65(s,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ=27.68,28.48,42.96,46.51,47.32,48.71,123.52,126.12,126.29,126.59,128.85,132.19,132.72,133.32,135.59,148.44,149.05,196.03
HRMS(ESI+)m/z Calcd for C18H22N3O2S3(M+H)+:408.08741,Found:408.08735.
實(shí)施例35:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-2-{[4-(喹啉-8-基磺?;?哌嗪-1-基]磺?;鶀乙酯
參照實(shí)施例1,用8-(哌嗪-1-基磺?;?喹啉鹽酸鹽代替丙胺,得到淡黃色固體,產(chǎn)率66%,熔點(diǎn)169-170℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.28-3.29(m,2H),3.35-3.48(m,10H),4.82(d,J=5.20Hz,2H),7.38-7.41(m,1H),7.67-7.70(m,2H),7.77(d,J=8.00Hz,1H),8.31-8.33(m,1H),8.39(dd,J=1.20,7.60Hz,1H),8.49-8.54(m,3H),9.07(dd,J=1.60,4.40Hz,1H),10.62(t,J=5.60Hz,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ=25.57,45.36,45.88,47.28,48.79,122.53,123.52,125.72,128.75,132.58,132.72,134.23,135.59,135.85,136.86,143.16,148.44,149.06,151.45,195.96.
HRMS(ESI+)m/z Calcd for C22H26N5O4S4(M+H)+:552.08676,Found:552.08670.
實(shí)施例36:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[[4-[(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)磺?;鵠-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]磺酰基]]乙酯
參照實(shí)施例1,用1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基磺酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽代替丙胺,得到淡黃色固體,產(chǎn)率29%,熔點(diǎn)126-128℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.80(t,J=4.80Hz,2H),3.24-3.30(m,4H),3.37-3.51(m,8H),4.32(d,J=4.00Hz,4H),4.85(d,J=5.20Hz,2H),7.06(d,J=8.40Hz,1H),7.25-7.27(m,2H),7.36-7.39(m,1H),7.69(d,J=7.60Hz,1H),8.48-8.52(m,2H),10.64(s,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ=27.69,29.40,46.71,46.91,47.30,49.12,49.89,49.94,64.03,64.36,115.70,117.77,120.26,123.49,130.86,132.70, 135.51,143.46,147.20,148.47,149.08,196.03.
HRMS(ESI+)m/z Calcd for C22H29N4O6S4(M+H)+:573.09699,Found:573.09687.
實(shí)施例37:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)磺?;鵠]乙酯
參照實(shí)施例1,用1,2,3,4-四氫喹啉代替丙胺,得到淡黃色固體,產(chǎn)率20%,熔點(diǎn)124-125℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.90-1.97(m,2H),2.81(t,J=6.40Hz,2H),3.51-3.59(m,4H),3.71(t,J=6.00Hz,2H),4.81(d,J=5.60Hz,2H),7.03-7.06(m,1H),7.15(t,J=8.00Hz,2H),7.34-7.37(m,1H),7.51(d,J=8.00Hz,1H),7.66(d,J=8.00Hz,1H),8.47-8.50(m,2H),10.64(s,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ=22.22,26.40,27.69,46.13,47.30,51.04,121.85,123.51,123.93,126.25,129.31,129.65,132.68,135.52,136.61,148.50,149.10,195.85.
HRMS(ESI+)m/z Calcd for C18H22N3O2S3(M+H)+:408.08741,Found:408.08733.
實(shí)施例38:3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[[4-[(2,6-二氟苯基)磺?;鵠哌嗪-1-基]磺酰基]]乙酯
參照實(shí)施例1,用1-(2,6-二氟苯磺酰基)哌嗪代替丙胺,得到淡黃色 固體,產(chǎn)率36%,熔點(diǎn)182-183℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.24(s,4H),3.32-3.49(m,8H),4.83(d,J=5.20Hz,2H),7.32-7.40(m,3H),7.68-7.80(m,2H),8.48-8.52(m,2H),10.64(t,J=5.20Hz,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ=27.58,44.70,45.27,47.31,49.08,113.92,123.51,132.69,135.54,136.42,148.49,149.12,157.44,160.20,195.98.
HRMS(ESI+)m/z Calcd for C19H23F2N4O4S4(M+H)+:537.05702,Found:537.05716.
試驗(yàn)例1
采用貼壁細(xì)胞MTT法測(cè)定本發(fā)明實(shí)施例1-21和31-32中的化合物的活性,具體步驟如下所述。
體外培養(yǎng)肝癌細(xì)胞株Bel7402、前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3、結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT116、乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-468和乳腺癌細(xì)胞株SKBr-3。細(xì)胞生長(zhǎng)至對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期后,收集細(xì)胞,1000rpm離心5分鐘,棄去上清液,用適量培養(yǎng)基進(jìn)行懸浮,調(diào)整細(xì)胞濃度至3×104/ml。將細(xì)胞懸液接種到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中,每孔100μl,放入細(xì)胞培養(yǎng)箱(37℃,5%CO2)中培養(yǎng)24h后,加入待測(cè)藥物(從10-4~102μM中選定八個(gè)濃度,為別為:1×10-4μM、1×10-3μM、1×10-2μM、1×10-1μM、1μM、10μM、1×101.5μM、1×102μM)。陰性對(duì)照組加入DMSO(終濃度為0.5%),各組均設(shè)3個(gè)復(fù)孔。培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h后,每孔加入5mg/ml的MTT 20μl,于37℃放置3h。每孔加入150μl DMSO,37℃搖床振蕩5min,492nm/620nm測(cè)吸光度(OD)。運(yùn)用Prism Graphpad統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算IC50值(以μM計(jì))。所得結(jié)果匯總于下述表1中。
表1
試驗(yàn)例2
除采用口腔上皮癌細(xì)胞株KB代替前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3以外,采用與試驗(yàn)例1相同的方法對(duì)實(shí)施例22-30和33-38中的化合物的活性進(jìn)行測(cè)試。所得結(jié)果匯總于下述表2中(針對(duì)實(shí)施例28-30和34-38中的化合物,僅列出對(duì)于結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT116的測(cè)定結(jié)果)。
表2