本發(fā)明具體涉及艾氟康唑及其中間體的制備方法、其中間體。
背景技術(shù)：
艾氟康唑(英文名稱：Efinaconazole，商品名為Jublia)，化學(xué)名為：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇，CAS登記號(hào)：164650-44-6，結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：
艾氟康唑是由日本Kaken制藥公司發(fā)明，加拿大Valeant國際制藥公司開發(fā)的一種三唑類抗真菌藥物，主要用于腳趾灰指甲的治療。該藥分別于2013年10月和2014年6月在加拿大和美國批準(zhǔn)上市。
艾氟康唑的合成方法主要是通過手性環(huán)氧中間體A和哌啶中間體B反應(yīng)制得。專利WO9426734，WO2006059759和WO2012029836報(bào)道了該類合成方法。二級(jí)胺中間體B與環(huán)氧中間體A通過開環(huán)反應(yīng)制備艾氟康唑，該反應(yīng)需長(zhǎng)時(shí)間高溫加熱，而且需使用過量的二級(jí)胺中間體B，成本較高。
其中關(guān)鍵中間體A主要通過以下四類方法制備：
第一類是從手性合成子R-乳酸開始，該方法由Bristol-Myers Squibb公司在[Organic Process Research&Development 2009,13,716–728]中進(jìn)行了報(bào)道。從甲基R-乳酸酯開始，通過六步合成可以制得中間體A，總收率是25％，步驟多，收率不高。其他文獻(xiàn)也報(bào)道了類似合成方法，包括Chem.Pharm.Bull.1991,39,2241、Chem.Pharm.Bull.1992,40,562、Chem.Pharm.Bull.1993,41,1035和專利WO2002051879、WO2005014583、WO2006059759。
第二類方法是通過Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)制備環(huán)氧中間體A。文獻(xiàn)Synlett 1995,1110報(bào)道了該類合成方法。該方法合成步驟多，收率較低。
第三類方法是通過酶拆分方法制備中間體A，代表性的文獻(xiàn)是Tetrahedron:Asymmetry 2009,20,2413。該方法路線很長(zhǎng)，收率很低，無法工業(yè)應(yīng)用。
第四類方法是通過先建立起手性的四取代叔醇骨架，然后通過多步化學(xué)反應(yīng)制得中間體A。文獻(xiàn)J.Org.Chem.2014,79,3272-3278報(bào)道了該類合成方法，合成路線如下式所示：
該合成方法中從化合物2’開始，利用手性釓試劑催化，發(fā)生不對(duì)稱氰基化反應(yīng)，建立起手性四級(jí)叔醇基團(tuán)，該方法需要使用1.5當(dāng)量的劇毒三甲基氰硅烷(TMSCN)試劑，反應(yīng)還得在低溫-30℃進(jìn)行，條件苛刻。
在制得化合物A之后，化合物A需要和化合物B通過開環(huán)反應(yīng)制得艾氟康唑，此開環(huán)反應(yīng)需要高溫等苛刻條件，收率也不高。
因此，綜上所述，開發(fā)出綠色環(huán)保、安全性高、條件溫和、步驟簡(jiǎn)單、收率高、成本低、適于工業(yè)應(yīng)用的艾氟康唑及其中間體的制備方法是本領(lǐng)域亟待解決的問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中制備艾氟康唑及其中間體的方法需要使用劇毒試劑、低溫或高溫操作、條件苛刻、反應(yīng)試劑用量大、成本高、安全性差、反應(yīng)步驟繁瑣、收率低、無法工業(yè)應(yīng)用等缺陷，而提供了一種艾氟康唑及其中間體的制備方法、其中間體。本發(fā)明的艾氟康唑及其中間體的制備方法綠色環(huán)保、安全性高、條件溫和、成本低、步驟簡(jiǎn)單、收率高、適于工業(yè)應(yīng)用。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題。
本發(fā)明提供了一種如式4所示的化合物的制備方法，其包括如下步驟：氧化劑作用下，將如式3所示的化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)制備得到如式4所示的化合物；其中，R1為鹵素或1,2,4-三唑基；R2為氫或甲基；
本發(fā)明中，化合物結(jié)構(gòu)式里的波浪線表示其所連接的手性碳原子無特定的立體構(gòu)型，或者說是該化合物無絕對(duì)構(gòu)型，比如可以是消旋體。
較佳地，所述如式4所示的化合物的制備方法中，所述氧化反應(yīng)的氧化劑為三氧化硫吡啶絡(luò)合物、2-碘?；郊姿?IBX)、斯文(Swern)氧化法的氧化劑、自由基氧化方法的氧化劑、氯鉻酸吡啶鹽(PCC)和重鉻酸吡啶鹽(PDC)中的一種或多種。較佳地，所述氧化反應(yīng)的氧化劑為2-碘?；郊姿釙r(shí)，所述氧化反應(yīng)還添加溶劑，所述氧化反應(yīng)的溶劑為二甲基亞砜。
本發(fā)明中，所述氧化劑為斯文(Swern)氧化法的氧化劑時(shí)，所述氧化反應(yīng)類型為Swern氧化反應(yīng)。
較佳地，所述氧化反應(yīng)類型為Swern氧化反應(yīng)時(shí)，所述如式4所示的化合物的制備方法，其包括如下步驟：溶劑中，有機(jī)堿、活化劑和氧化劑作用下，將如式3所示的化合物進(jìn)行Swern氧化反應(yīng)制備得到如式4所示的化合物。
較佳地，所述Swern氧化反應(yīng)的溶劑為鹵代烷烴類溶劑。
較佳地，所述鹵代烷烴類溶劑為二氯甲烷。
較佳地，所述Swern氧化反應(yīng)的溶劑與所述如式3所示化合物的體積質(zhì)量比為1.0mL/g～20mL/g；更佳地為2mL/g～8mL/g，例如3.0mL/g～5.0mL/g。較佳地，所述Swern氧化反應(yīng)的氧化劑為二甲基亞砜。
較佳地，所述Swern氧化反應(yīng)的氧化劑與所述如式3所示化合物的摩爾比值為1～20；更佳地為2～10，例如3。
較佳地，所述Swern氧化反應(yīng)的活化劑為三氧化硫吡啶絡(luò)合物。
較佳地，所述Swern氧化反應(yīng)的活化劑與所述如式3所示化合物的摩爾比值為1～6；更佳地為1.5～4.0，例如2.0。
較佳地，所述Swern氧化反應(yīng)的有機(jī)堿是二異丙基乙胺和/或三乙胺。
較佳地，所述Swern氧化反應(yīng)的有機(jī)堿與所述如式3所示化合物的摩爾比值為1～10；更佳地為4～6，例如5.0。
較佳地，所述Swern氧化反應(yīng)的溫度為-10℃～30℃；更佳地為0℃～10℃。
所述的如式4所示的化合物的制備方法中，所述的氧化反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測(cè)試方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式3所示的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的Swern氧化反應(yīng)的時(shí)間較佳地為0.2～24小時(shí)。
在所述的Swern氧化反應(yīng)結(jié)束后，較佳地，所述的如式4所示的化合物的制備方法還可進(jìn)一步包含后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為 本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，較佳地包括：兩相萃取、柱色譜純化和重結(jié)晶純化中的一種或多種。較佳地，所述兩相萃取包括如下步驟：萃取、洗滌、干燥、過濾、濃縮。較佳地，所述萃取的萃取劑為酯類溶劑。較佳地，所述酯類溶劑為乙酸乙酯。較佳地，所述洗滌為依次用檸檬酸水溶液和水進(jìn)行洗滌。較佳地，所述干燥的干燥劑為無水硫酸鈉。
較佳地，所述如式4所示的化合物的制備方法，還進(jìn)一步包括如下步驟：溶劑中，手性催化劑、氧化劑、共氧化劑作用下，將如式2所示的化合物通過Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)，制得所述如式3所示化合物；其中，R1為鹵素或1,2,4-三唑基；R2為氫或甲基；
較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的手性催化劑為二氫奎寧(DHQ)和/或二氫奎尼丁(DHQD)的手性配體衍生物。所述手性配體衍生物為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)所用的此類手性催化劑的手性配體衍生物。
較佳地，所述二氫奎寧(DHQ)的手性配體衍生物為氫化奎寧-1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚，即(DHQ)2-PHAL，或者為氫化奎寧(蒽醌-1,4-二基)二醚，即(DHQ)2-AQN。較佳地，所述二氫奎尼丁(DHQD)的手性配體衍生物為氫化奎尼定1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚，即(DHQD)2-PHAL，或者為氫化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚，即(DHQD)2-AQN。
較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的手性催化劑與所述如式2所示化合物的摩爾比值為0.005～0.1；更佳地為0.001～0.05。
較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的氧化劑為二水合鋨酸鉀(化學(xué)式為K2OsO2(OH)4或K2OsO4·2(H2O))和/或OsO4。
較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的氧化劑與所述如式2所 示化合物的摩爾比值為0.0001～0.05；更佳地為0.0005～0.01。
較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的共氧化劑為鐵氰化鉀、N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、過氧化氫和叔丁基過氧化氫中的一種或多種。
較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的共氧化劑與所述如式2所示化合物的摩爾比值為1～6；更佳地為1～4，例如3。
較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的手性催化劑、氧化劑和共氧化劑是市售二羥化混合物試劑，稱為AD-mix，有AD-mixα(含(DHQ)2-PHAL)和AD-mixβ(含(DHQD)2-PHAL)兩種。
較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)還添加輔助試劑，如碳酸鉀和/或甲磺酰胺。
較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的輔助試劑與所述如式2所示化合物的摩爾比值為0.5～6；更佳地為1～5，例如4。較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的輔助試劑為碳酸鉀和甲磺酰胺時(shí)，所述碳酸鉀和甲磺酰胺的摩爾比值為1～3。
較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的溶劑為水和醇類溶劑的混合溶劑。較佳地，所述醇類溶劑為叔丁醇。
較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的溶劑與所述如式2所示化合物的體積質(zhì)量比為2mL/g～80mL/g；更佳地為3mL/g～40mL/g，例如20mL/g。
較佳地，所述如式2所示化合物通過相應(yīng)的酮和wittig試劑或格氏試劑反應(yīng)制得。例如，所述如式2所示化合物通過相應(yīng)的酮和wittig試劑反應(yīng)制得，可參考文獻(xiàn)[European Journal of Organic Chemistry 2006，4490-4499]中的方法。例如，所述如式2所示化合物通過相應(yīng)的酮和格氏試劑反應(yīng)制得可參考專利WO2011144653A1中的方法。
較佳地，所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的溫度為-10℃～50℃；更佳地為10～35℃。
所述的如式4所示的化合物的制備方法中，所述的Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測(cè)試方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式2所示的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的時(shí)間較佳地為4～72小時(shí)，例如40小時(shí)。
所述的如式4所示的化合物的制備方法，在所述的Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)結(jié)束后，較佳地，還可進(jìn)一步包含后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，較佳地包括：兩相萃取、柱色譜純化和重結(jié)晶中的一種或多種。較佳地，所述的兩相萃取的方法包括如下步驟：萃取、洗滌、干燥、濃縮。所述的萃取的萃取劑較佳地為酯類溶劑和/或亞硫酸鈉水溶液。較佳地，所述亞硫酸鈉水溶液為30wt％亞硫酸鈉水溶液。較佳地，所述的萃取的萃取劑為酯類溶劑和亞硫酸鈉水溶液時(shí)，所述酯類溶劑和所述亞硫酸鈉水溶液的體積比為1:1～1:1.5。較佳地，所述洗滌為用水和/或飽和食鹽水洗滌。較佳地，所述干燥的干燥劑為無水硫酸鈉。
較佳地，所述如式4所示的化合物的制備方法，還可進(jìn)一步包括如下步驟：堿作用下，將R1為鹵素、R2為氫或甲基的如式3所示的化合物與1,2,4-三唑進(jìn)行取代反應(yīng)，相應(yīng)制得R1為1,2,4-三唑基、R2為氫或甲基的所述如式3所示的化合物。
較佳地，所述取代反應(yīng)中，所述鹵素為氯或溴。
較佳地，所述取代反應(yīng)中，所述堿為有機(jī)堿和/或無機(jī)堿。較佳地，所述無機(jī)堿為氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鍶中的一種或多種。所述有機(jī)堿一般是位阻大的有機(jī)堿，較佳地為二異丙基乙基胺。
較佳地，所述取代反應(yīng)的堿與所述R1為鹵素、R2為氫的如式3所示的化合物的的摩爾比值為1～6；更佳地為1～3。
較佳地，所述取代反應(yīng)的溶劑與所述R1為鹵素、R2為氫的如式3所示 的化合物的體積質(zhì)量比為2mL/g～80mL/g；更佳地為3mL/g～40mL/g。
較佳地，所述取代反應(yīng)的溶劑為醚類溶劑、腈類溶劑、芳香烴類溶劑、酯類溶劑、鹵代烴類溶劑和水中的一種或多種。較佳地，所述醚類溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)和甲基叔丁醚中的一種或多種。較佳地，所述鹵代烴類溶劑為二氯甲烷。較佳地，所述酯類溶劑為乙酸乙酯。較佳地，所述芳香烴類溶劑為甲苯。較佳地，所述腈類溶劑為乙腈。
較佳地，所述取代反應(yīng)的溫度為-10℃～100℃；更佳地為0℃～60℃。
所述的如式4所示的化合物的制備方法中，所述的取代反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測(cè)試方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式4所示的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的取代反應(yīng)的時(shí)間較佳地為0.5～24小時(shí)。
所述的如式4所示的化合物的制備方法，在所述的取代反應(yīng)結(jié)束后，較佳地，還可進(jìn)一步包含后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，較佳地包括：兩相萃取、重結(jié)晶和柱色譜純化中的一種或多種。
本發(fā)明還提供一種如式3所示的化合物的制備方法，其包括如下步驟：溶劑中，手性催化劑、氧化劑、共氧化劑作用下，將如式2所示的化合物通過Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)，制得如式3所示化合物；其中，R1為鹵素或1,2,4-三唑基；R2為氫或甲基；
所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的條件同上所述。
本發(fā)明還提供了一種艾氟康唑的制備方法，其包括如下步驟：溶劑中，還原劑的作用下，將如式4所示的化合物與如式B所示的化合物進(jìn)行還原胺 化反應(yīng)，即可；其中，R1為1,2,4-三唑基；R2為甲基；
較佳地，所述還原胺化反應(yīng)在無水條件下進(jìn)行。較佳地，所述無水條件是通過添加分子篩和/或氮?dú)鈿夥諏?shí)現(xiàn)。
較佳地，所述還原胺化反應(yīng)的溶劑為鹵代烷烴類溶劑。較佳地，所述鹵代烷烴類溶劑為二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷。
較佳地，所述還原胺化反應(yīng)的溶劑與所述如式4所示的化合物的體積質(zhì)量比為2mL/g～80mL/g；更佳地為3mL/g～40mL/g，例如9.3mL/g。
較佳地，所述還原胺化反應(yīng)的還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙基硅烷和硼烷絡(luò)合物中的一種或多種。
較佳地，所述還原胺化反應(yīng)的還原劑與所述如式4所示的化合物的摩爾比值為1.0～3.0；更佳地為1.0～2.0，例如1.5。
較佳地，所述如式B所示的化合物與如式4所示的化合物的摩爾比值為1.0～2.0；更佳地為1.0～1.2。
較佳地，所述還原胺化反應(yīng)的溫度為-10℃～50℃；更佳地為-5℃～30℃。
所述的艾氟康唑的制備方法中，所述的還原胺化反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測(cè)試方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式4所示的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的還原胺化反應(yīng)的時(shí)間較佳地為0.5～24小時(shí)，例如18小時(shí)。
所述的艾氟康唑的制備方法，在所述的還原胺化反應(yīng)結(jié)束后，較佳地，還可進(jìn)一步包含后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，較佳地包括：兩相萃取、柱色譜純化和重結(jié) 晶中的一種或多種。較佳地，所述兩相萃取包括如下步驟：萃取、洗滌、干燥、過濾、濃縮。較佳地，所述的兩相為水相和有機(jī)相。較佳地，所述的水相通過添加氫氧化鈉水溶液實(shí)現(xiàn)。較佳地，所述氫氧化鈉水溶液摩爾濃度為2N～4N。較佳地，所述水相與所述有機(jī)相體積比為1:3～1:5。較佳地，所述洗滌用水洗滌。較佳地，所述干燥的干燥劑為無水硫酸鈉。
較佳地，所述如式4所示的化合物的制備方法同前所述。
本發(fā)明還提供了一種如式4所示化合物的艾氟康唑中間體；其中，R1為1,2,4-三唑基；R2為甲基；
本發(fā)明還提供了一種如式5所示的化合物的制備方法，其包括如下步驟：溶劑中，將如式4所示化合物與甲基鹵化鎂或甲基鋰進(jìn)行加成反應(yīng)，即可；其中，R1為1,2,4-三唑基；R2為氫；
較佳地，所述加成反應(yīng)的溶劑為醚類溶劑。較佳地，所述醚類溶劑為四氫呋喃、甲叔醚、乙醚和2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。
較佳地，所述加成反應(yīng)的溶劑與所述如式4所示的化合物的體積質(zhì)量比為2mL/g～60mL/g；更佳地為3mL/g～30mL/g，例如4.3mL/g。
較佳地，所述甲基鹵化鎂為甲基溴化鎂。
較佳地，所述加成反應(yīng)的甲基鹵化鎂與所述如式4所示的化合物的摩爾比值為1～5；更佳地為1～2.5，例如2.4。
較佳地，所述加成反應(yīng)的溫度為-100℃～20℃；更佳地為-80℃～10℃，例如-80℃～-70℃。所述的如式5所示的化合物的制備方法中，所述的加成反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測(cè)試方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式4所示的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的加成反應(yīng)的時(shí)間較佳地為0.5～3.0小時(shí)。
所述的如式5所示的化合物的制備方法，在所述的加成反應(yīng)結(jié)束后，較佳地，還可進(jìn)一步包含后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，較佳地包括：兩相萃取、柱色譜純化和重結(jié)晶中的一種或多種。較佳地，所述兩相萃取的方法包括如下步驟：萃取、洗滌、干燥、過濾、濃縮。較佳地，所述萃取的兩相分別為水相和有機(jī)相。較佳地，所述有機(jī)相為反應(yīng)溶劑相和/或乙酸乙酯。較佳地，所述水相通過添加氯化銨水溶液實(shí)現(xiàn)。較佳地，所述氯化銨水溶液為飽和氯化銨水溶液。較佳地，所述水相和有機(jī)相的體積比為1:2。較佳地，所述干燥的干燥劑為無水硫酸鈉。
較佳地，所述如式4所示的化合物的制備方法同前所述。
本發(fā)明的如式5所示的化合物，還可進(jìn)一步用于制備如式A所示的化合物。所述的如式A所示的化合物的制備方法，其包括如下步驟：溶劑中，有機(jī)堿的作用下，將如式5所示的化合物與磺?；噭┻M(jìn)行酯化反應(yīng)，然后在無機(jī)堿的作用下進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，制得所述的如式A所示的化合物；所述的R1為1,2,4-三唑基；
較佳地，所述的酯化反應(yīng)的溶劑為芳香烴類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑、鹵代烷烴類溶劑和水中的一種或多種。較佳地，所述的芳香烴類溶劑為甲苯。 較佳地，所述的醚類溶劑為甲基叔丁醚和/或四氫呋喃。較佳地，所述的酯類溶劑為乙酸乙酯和/或乙酸異丙酯。較佳地，所述的鹵代烷烴類溶劑為二氯甲烷。
較佳地，所述酯化反應(yīng)中，所述溶劑與所述如式5所示的化合物的體積質(zhì)量比為2mL/g～80mL/g；更佳地為4mL/g～40mL/g。
較佳地，所述酯化反應(yīng)中，所述的有機(jī)堿為三乙胺。
較佳地，所述酯化反應(yīng)中，所述有機(jī)堿與所述如式5所示的化合物的的摩爾比值為1～30；更佳地為2.5～15。
較佳地，所述酯化反應(yīng)中，所述的磺?；噭楸交酋Ｂ?、甲磺酰氯和取代苯磺酰氯中的一種或多種。較佳地，所述的取代苯磺酰氯為對(duì)甲苯磺酰氯、對(duì)氯苯磺酰氯和對(duì)溴苯磺酰氯中的一種或多種。
較佳地，所述酯化反應(yīng)中，所述磺?；噭┡c所述如式5所示的化合物的摩爾比值為1～4；更佳地為1～1.5。
較佳地，所述成環(huán)反應(yīng)中，所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，碳酸鉀、碳酸鈉中的一種或多種。
較佳地，所述成環(huán)反應(yīng)中，所述無機(jī)堿與所述如式5所示的化合物的摩爾比值為1～30；更佳地為1.25～15。
較佳地，所述酯化反應(yīng)中，還添加相轉(zhuǎn)移催化劑。較佳地，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四級(jí)銨鹽。較佳地，所述四級(jí)銨鹽中的負(fù)離子為氯負(fù)離子，溴負(fù)離子，碘負(fù)離子或硫酸氫根負(fù)離子。較佳地，所述四級(jí)銨鹽中的四個(gè)烴基可以相同，也可以不同。較佳地，所述四級(jí)銨鹽中的烴基各自獨(dú)立地為取代或未取代的1～10個(gè)碳的烷基，或者為取代或未取代的6～12個(gè)碳的芳基。較佳地，所述未取代的1～10個(gè)碳的烷基為丁基。較佳地，所述四級(jí)銨鹽為四丁基溴化胺。
較佳地，所述相轉(zhuǎn)移催化劑與所述如式5所示的化合物的的摩爾比值為0.005～0.5；更佳地為0.01～0.2，例如0.1。
較佳地，所述酯化反應(yīng)的溫度為-10℃～80℃；更佳地為0℃～40℃。
較佳地，所述成環(huán)反應(yīng)的溫度為-10℃～80℃；更佳地為10℃～40℃。
所述的如式A所示的化合物的制備方法中，所述的酯化反應(yīng)和所述的成環(huán)反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測(cè)試方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式5所示的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的酯化反應(yīng)的時(shí)間較佳地為0.1～12小時(shí)。所述的成環(huán)反應(yīng)的時(shí)間較佳地為0.1～20小時(shí)。
所述的如式A所示的化合物的制備方法，在所述的酯化反應(yīng)結(jié)束后，較佳地，不進(jìn)行后處理，直接進(jìn)行所述的成環(huán)反應(yīng)。
所述的如式A所示的化合物的制備方法，在所述的成環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，較佳地，還可進(jìn)一步包含后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，較佳地包括：兩相萃取、柱色譜純化和重結(jié)晶中的一種或多種。較佳地，所述兩相萃取的方法包括萃取、洗滌、干燥、過濾、濃縮的步驟。較佳地，所述的萃取的萃取劑為酯類溶劑和/或飽和氯化銨水溶液。較佳地，所述酯類溶劑為乙酸乙酯。
所述的如式A所示的化合物還可通過如下式所示的開環(huán)反應(yīng)制備艾氟康唑，制備方法的反應(yīng)和條件參考專利WO9426734，WO2006059759和WO2012029836中記載的內(nèi)容；
在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。
本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：
1、本發(fā)明運(yùn)用Sharpless不對(duì)稱羥基化反應(yīng)建立起手性四取代叔醇結(jié)構(gòu)，該反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，易操作。現(xiàn)有技術(shù)中需要使用1.5當(dāng)量的劇毒TMSCN試劑建立起手性中心，反應(yīng)還得在低溫-30℃進(jìn)行，條件苛刻。
2、現(xiàn)有技術(shù)通過二級(jí)胺中間體B與環(huán)氧中間體A的反應(yīng)制備艾氟康唑。該反應(yīng)需在高溫下長(zhǎng)時(shí)間加熱，而且需使用大大過量的二級(jí)胺中間體B。本發(fā)明通過還原胺化反應(yīng)可以方便地建立起艾氟康唑中的三級(jí)胺結(jié)構(gòu)，且僅使用略大于1當(dāng)量的二級(jí)胺中間體B，在0℃到室溫下進(jìn)行即可。
3、本發(fā)明合成路線步驟少，易工業(yè)化應(yīng)用。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實(shí)施例1：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(艾氟康唑)的制備
步驟1：(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2,3-二醇的制備。
向一個(gè)500毫升的反應(yīng)瓶中加入水(94毫升)，鐵氰化鉀(39.5克，120毫摩爾)，碳酸鉀(16.6克，120毫摩爾)，甲磺酰胺(3.80克，40毫摩爾)，二水鋨酸鉀(141.5毫克，0.4毫摩爾)，氫化奎尼定1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚(1.56克，2.0毫摩爾)，叔丁醇(94毫升)和1-(2-(2,4-二氟苯基)丁-2-烯基)-1H-1,2,4-三唑(9.41克，40毫摩爾)。整個(gè)混合物在室溫下攪拌40小時(shí)。
反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯(40毫升)和30％亞硫酸鈉水溶液(55毫升)。分出有機(jī)相待用；水相再用乙酸乙酯(40毫升)提取，分出有機(jī)相；合并有 機(jī)相，并用飽和氯化鈉水溶液(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥。
過濾并濃縮濾液，粗品用硅膠柱純化得產(chǎn)品(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2,3-二醇6.14克。收率為57％。HPLC檢測(cè)純度：98.1％；[M+H]+(ESI+)＝270。
步驟2：(R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的制備
向一個(gè)100毫升的反應(yīng)瓶中加入(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1,2-二醇(2.42克，9毫摩爾)，二甲基亞砜(2.11克，27毫摩爾)，二異丙基乙胺(5.82克，45毫摩爾)，二氯甲烷(9毫升)。整個(gè)混合物冷卻到-5℃，分批加入三氧化硫吡啶(2.86克，18毫摩爾)，保持反應(yīng)溫度在0℃。整個(gè)混合物在0℃下攪拌30分鐘。
把反應(yīng)合物倒入到6％碳酸氫鈉水溶液中(9毫升)。分出有機(jī)相。水相用乙酸乙酯(2x 10毫升)提??；合并有機(jī)相，依次用20％檸檬酸水溶液(5毫升)，水(5毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥。
過濾并濃縮濾液，粗品用硅膠柱純化得產(chǎn)品(R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮2.26克。收率為94％。HPLC檢測(cè)純度：98.3％；[M+H]+(ESI+)＝268。
步驟3：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(艾氟康唑)的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向一個(gè)干燥的100毫升的反應(yīng)瓶中加入(R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮(2.14克，8毫摩爾)，二氯甲烷(20毫升)，4-亞甲基哌啶(933毫克，9.6毫摩爾)和活化分子篩(2克)，冰醋酸(480毫克，8毫摩爾)。三乙酰氧基硼氫化鈉(2.54克，12毫摩爾)分批加入，保持反應(yīng)液溫度在30℃以下。加完后整個(gè)反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。
向反應(yīng)體系中加入氫氧化鈉水溶液(2.0N,6毫升)。整個(gè)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。分出水相棄去，有機(jī)相用水(2x 10毫升)洗滌，取有機(jī)相， 用無水硫酸鈉干燥。
過濾并濃縮濾液，粗品用硅膠柱純化得產(chǎn)品(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(艾氟康唑)2.20克。收率為79％。HPLC檢測(cè)純度：99.1％；[M+H]+(ESI+)＝349。
實(shí)施例2：1-(((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基環(huán)氧-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑(中間體A)的制備
步驟1：(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1,2-二醇的制備
向一個(gè)500毫升的反應(yīng)瓶中加入水(66毫升)，鐵氰化鉀(29.6克，90毫摩爾)，碳酸鉀(12.4克，90毫摩爾)，甲磺酰胺(2.85克，30毫摩爾)，二水鋨酸鉀(106毫克，0.3毫摩爾)，氫化奎尼定1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚(1.17克，1.5毫摩爾)，叔丁醇(66毫升)和1-(2-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-1H-1,2,4-三唑(6.63克，30毫摩爾)。整個(gè)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。
反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯(30毫升)和30％亞硫酸鈉水溶液(45毫升)。分出有機(jī)相待用；水相再用乙酸乙酯(30毫升)提取，分出有機(jī)相；合并有機(jī)相，并用飽和氯化鈉水溶液(15毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥。
過濾并濃縮濾液，粗品用硅膠柱純化得產(chǎn)品(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1,2-二醇6.81克。收率為89％。HPLC檢測(cè)純度：98.5％；[M+H]+(ESI+)＝256。
步驟2：(R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醛的制備
向一個(gè)100毫升的反應(yīng)瓶中加入(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1,2-二醇(6.38克，25毫摩爾)，二甲基亞砜(5.86克，75毫摩爾)，二異丙基乙胺(16.2克，125毫摩爾)，二氯甲烷(25毫升)。整個(gè)混合物冷卻到-5℃，分批加入三氧化硫吡啶(7.96克，50毫摩爾)，保持反應(yīng)溫度在 0℃。整個(gè)混合物在0℃下攪拌30分鐘。
把反應(yīng)合物倒入到6％碳酸氫鈉水溶液中(25毫升)。分出有機(jī)相。水相用乙酸乙酯(2x 30毫升)提??；合并有機(jī)相，依次用20％檸檬酸水溶液(10毫升)，水(10毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥。
過濾并濃縮濾液，粗品用硅膠柱純化得產(chǎn)品(R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醛5.69克。收率為90％。HPLC檢測(cè)純度：98.3％；[M+H]+(ESI+)＝254。
步驟3：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2,3-二醇的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向一個(gè)200毫升的反應(yīng)瓶中加入(R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醛(4.56克，18毫摩爾)，無水四氫呋喃(20毫升)。整個(gè)溶液降溫到-78℃，甲基溴化鎂四氫呋喃溶液(1.0M,43.2毫升，43.2毫摩爾)慢慢加入同時(shí)保持反應(yīng)液溫度在-70℃以下。整個(gè)混合物在-70℃以下攪拌30分鐘。
向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨水溶液(20毫升)。整個(gè)混合物升溫到室溫并加入乙酸乙酯(20毫升)然后攪拌30分鐘。分出有機(jī)相待用，水相用乙酸乙酯(2x 20毫升)提取，分出有機(jī)相；合并有機(jī)相，用水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥。
過濾并濃縮濾液，粗品用硅膠柱純化得產(chǎn)品(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2,3-二醇3.63克。收率為75％。HPLC檢測(cè)純度：97.3％；[M+H]+(ESI+)＝270。
步驟4：1-(((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基環(huán)氧-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向一個(gè)200毫升的反應(yīng)瓶中加入(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2,3-二醇(1.08克，4毫摩爾)，四氫呋喃(20毫升)和三乙胺(1.01克，10毫摩爾)。整個(gè)溶液降溫到0℃，甲磺酰氯(687.3毫克，6.0毫摩爾)慢慢加入同時(shí)保持反應(yīng)液溫度在5℃以下。整個(gè)混合物在 0-5℃攪拌30分鐘。
向反應(yīng)體系中加入氫氧化鋰水溶液(2.0N,5毫升)和四丁基溴化胺(0.13克，0.4毫摩爾)。整個(gè)混合物升溫到室溫并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨水溶液(10毫升)和乙酸乙酯(20毫升)然后攪拌30分鐘。分出有機(jī)相待用，水相用乙酸乙酯(2x 10毫升)提取，分出有機(jī)相；合并有機(jī)相，用水(2x 10毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥。
過濾并濃縮濾液，粗品用硅膠柱純化得產(chǎn)品1-(((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基環(huán)氧-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑834毫克。收率為83％。HPLC檢測(cè)純度：98.8％；[M+H]+(ESI+)＝252。