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      艾氟康唑及其中間體的制備方法、其中間體與流程

      文檔序號(hào):11061393閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

      技術(shù)特征:

      1.一種如式4所示的化合物的制備方法,其特征在于,其包括如下步驟:氧化劑作用下,將如式3所示的化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)制備得到如式4所示的化合物;其中,R1為鹵素或1,2,4-三唑基;R2為氫或甲基;

      2.如權(quán)利要求1所述的如式4所示的化合物的制備方法,其特征在于:

      所述如式4所示的化合物的制備方法中,所述氧化反應(yīng)的氧化劑為三氧化硫吡啶絡(luò)合物、2-碘酰基苯甲酸、斯文氧化法的氧化劑、自由基氧化方法的氧化劑、氯鉻酸吡啶鹽和重鉻酸吡啶鹽中的一種或多種;所述氧化劑為斯文氧化法的氧化劑時(shí),所述氧化反應(yīng)類型為Swern氧化反應(yīng)。

      3.如權(quán)利要求2所述的如式4所示的化合物的制備方法,其特征在于:所述氧化反應(yīng)類型為Swern氧化反應(yīng)時(shí),所述如式4所示的化合物的制備方法,其包括如下步驟:溶劑中,有機(jī)堿、活化劑和氧化劑作用下,將如式3所示的化合物進(jìn)行Swern氧化反應(yīng)制備得到如式4所示的化合物。

      4.如權(quán)利要求3所述的如式4所示的化合物的制備方法,其特征在于:

      所述Swern氧化反應(yīng)的溶劑為鹵代烷烴類溶劑;

      和/或,所述Swern氧化反應(yīng)的溶劑與所述如式3所示化合物的體積質(zhì)量比為1.0mL/g~20mL/g;

      和/或,所述Swern氧化反應(yīng)的氧化劑為二甲基亞砜;

      和/或,所述Swern氧化反應(yīng)的氧化劑與所述如式3所示化合物的摩爾比值為1~20;

      和/或,所述Swern氧化反應(yīng)的活化劑為三氧化硫吡啶絡(luò)合物;

      和/或,所述Swern氧化反應(yīng)的活化劑與所述如式3所示化合物的摩爾比值為1~6;

      和/或,所述Swern氧化反應(yīng)的有機(jī)堿是二異丙基乙胺和/或三乙胺;

      和/或,所述Swern氧化反應(yīng)的有機(jī)堿與所述如式3所示化合物的摩爾比值為1~10;

      和/或,所述Swern氧化反應(yīng)的溫度為-10℃~30℃;

      和/或,所述的Swern氧化反應(yīng)的時(shí)間為0.2~24小時(shí);

      和/或,在所述的Swern氧化反應(yīng)結(jié)束后,所述的如式4所示的化合物的制備方法還進(jìn)一步包含后處理的操作;所述的后處理的方法包括:兩相萃取、柱色譜純化和重結(jié)晶純化中的一種或多種。

      5.如權(quán)利要求1所述的如式4所示的化合物的制備方法,其特征在于:還進(jìn)一步包括如下步驟:溶劑中,手性催化劑、氧化劑、共氧化劑作用下,將如式2所示的化合物通過Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng),制得所述如式3所示化合物;

      較佳地,所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的手性催化劑為二氫奎寧和/或二氫奎尼丁的手性配體衍生物;所述二氫奎寧的手性配體衍生物為氫化奎寧-1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚,或者為氫化奎寧(蒽醌-1,4-二基)二醚;所述二氫奎尼丁的手性配體衍生物為氫化奎尼定1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚,或者為氫化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚;和/或,所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的手性催化劑與所述如式2所示化合物的摩爾比值為0.005~0.1;和/或,所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的氧化劑為二水合鋨酸鉀和/或OsO4;和/或,所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的氧化劑與所述如式2所示化合物的摩爾比值為0.0001~0.05;和/或,所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的共氧化劑為鐵氰化鉀、N-甲基嗎啉N-氧化物、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、過氧化氫和 叔丁基過氧化氫中的一種或多種;和/或,所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的共氧化劑與所述如式2所示化合物的摩爾比值為1~6;和/或,所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)還添加輔助試劑,所述的輔助試劑為碳酸鉀和/或甲磺酰胺;所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的輔助試劑與所述如式2所示化合物的摩爾比值為0.5~6;和/或,所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的溶劑為水和醇類溶劑的混合溶劑;和/或,所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的溶劑與所述如式2所示化合物的體積質(zhì)量比為2mL/g~80mL/g;和/或,所述如式2所示化合物通過相應(yīng)的酮和wittig試劑或格氏試劑反應(yīng)制得;和/或,所述Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的溫度為-10℃~50℃;和/或,所述的Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)的時(shí)間為4~72小時(shí);和/或,所述的如式4所示的化合物的制備方法,在所述的Sharpless不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)結(jié)束后,還進(jìn)一步包含后處理的操作;所述的后處理的方法包括:兩相萃取、柱色譜純化和重結(jié)晶中的一種或多種。

      6.一種艾氟康唑的制備方法,其特征在于,其包括如下步驟:溶劑中,還原劑的作用下,將如式4所示的化合物與如式B所示的化合物進(jìn)行還原胺化反應(yīng),即可;其中,R1為1,2,4-三唑基;R2為甲基;

      7.如權(quán)利要求6所述艾氟康唑的制備方法,其特征在于:

      所述還原胺化反應(yīng)在無(wú)水條件下進(jìn)行;

      和/或,所述還原胺化反應(yīng)的溶劑為鹵代烷烴類溶劑;

      和/或,所述還原胺化反應(yīng)的溶劑與所述如式4所示的化合物的體積質(zhì)量比為2mL/g~80mL/g;

      和/或,所述還原胺化反應(yīng)的還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙基硅烷和硼烷絡(luò)合物中的一種或多種;

      和/或,所述還原胺化反應(yīng)的還原劑與所述如式4所示的化合物的摩爾比值為1.0~3.0;

      和/或,所述如式B所示的化合物與如式4所示的化合物的摩爾比值為1.0~2.0;

      和/或,所述還原胺化反應(yīng)的溫度為-10℃~50℃;

      和/或,所述的還原胺化反應(yīng)的時(shí)間為0.5~24小時(shí);

      和/或,所述艾氟康唑的制備方法,在所述的還原胺化反應(yīng)結(jié)束后,還進(jìn)一步包含后處理的操作;所述的后處理的方法包括:兩相萃取、柱色譜純化和重結(jié)晶中的一種或多種;

      和/或,所述如式4所示的化合物的制備方法同權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述。

      8.一種如式4所示的化合物;其中,R1為1,2,4-三唑基;R2為甲基;

      9.一種如式5所示的化合物的制備方法,其特征在于,其包括如下步驟:溶劑中,將如式4所示化合物與甲基鹵化鎂或甲基鋰進(jìn)行加成反應(yīng),即可;其中,R1為1,2,4-三唑基;R2為氫;

      10.如權(quán)利要求9所述的制備方法,其特征在于:

      所述加成反應(yīng)的溶劑為醚類溶劑;

      和/或,所述加成反應(yīng)的溶劑與所述如式4所示的化合物的體積質(zhì)量比為2mL/g~60mL/g;

      和/或,所述甲基鹵化鎂為甲基溴化鎂;

      和/或,所述加成反應(yīng)的甲基鹵化鎂與所述如式4所示的化合物的摩爾比值為1~5;

      和/或,所述加成反應(yīng)的溫度為-100℃~20℃;

      和/或,所述的加成反應(yīng)的時(shí)間為0.5~3.0小時(shí);

      和/或,所述的如式5所示的化合物的制備方法,在所述的加成反應(yīng)結(jié)束后,還進(jìn)一步包含后處理的操作;所述的后處理的方法和條件包括:兩相萃取、柱色譜純化和重結(jié)晶中的一種或多種;

      和/或,所述如式4所示的化合物的制備方法同權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述。

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