本發(fā)明屬于手性藥物拆分技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種利用模擬移動(dòng)床色譜分離制備蘭索拉唑的方法。

背景技術(shù)：

蘭索拉唑(式1所示化合物)作為新型質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitor,ppi)，因在吡啶環(huán)4位側(cè)鏈導(dǎo)入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30％以上，可作用于h⁺k⁺-atp酶的3個(gè)部位，親脂性也強(qiáng)于奧美拉唑。蘭索拉唑主要作用于胃酸分泌最后一環(huán)，強(qiáng)力抑制胃酸，臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎，佐-艾(zollinger-ellison)綜合征(胃泌素瘤)的治療，療效顯著，對(duì)幽門螺桿菌有抑制作用。目前上市產(chǎn)品主要為腸溶片劑。

隨著對(duì)手性藥物認(rèn)識(shí)不斷深入和不對(duì)稱合成技術(shù)的發(fā)展，蘭索拉唑的光學(xué)異構(gòu)體右旋蘭索拉唑也已于2009年獲得fda批準(zhǔn)上市，其具備更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)特性，從而發(fā)揮更強(qiáng)、更持久的抑酸作用。

目前尚未見(jiàn)到有關(guān)利用模擬移動(dòng)床色譜拆分制備蘭索拉唑的技術(shù)方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種利用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)分離制備蘭索拉唑的方法，該方法可以將蘭索拉唑的左旋體與右旋體分開(kāi)，純度可達(dá)到90％以上。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，可用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種利用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)分離制備蘭索拉唑的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法以手性柱chiralcel-od作為色譜柱，以表面涂布有纖維素-三[3,5-二甲基苯甲酸酯]的硅膠作為固定相，以無(wú)水乙醇作為流動(dòng)相，利用模擬移動(dòng)床色譜 系統(tǒng)分離蘭索拉唑?qū)τ钞悩?gòu)體。

由此，利用本發(fā)明的方法分離制備的蘭索拉唑，能夠使左旋蘭索拉唑和右旋蘭索拉唑得以高效拆分。工藝十分簡(jiǎn)便，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。整個(gè)工藝不涉及有毒有害物質(zhì)，采用乙醇作為流動(dòng)相，可充分回收套用，綠色環(huán)保。

另外，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的利用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)分離制備蘭索拉唑的方法，還可以具有以下附加技術(shù)特征：

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)包括進(jìn)樣泵、洗脫泵、萃取泵、電磁閥、以及4～16根色譜柱，其中所述模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)被所述色譜柱分為ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ區(qū)，每區(qū)有1～4根色譜柱。

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，參照?qǐng)D1，所述色譜系統(tǒng)由4～12根色譜柱組成，分為ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ區(qū)，每區(qū)有1～3根色譜柱。ⅰ區(qū)位于洗脫液入口與萃取液出口之間，在ⅰ區(qū)主要實(shí)現(xiàn)右旋蘭索拉唑的解吸；ⅱ區(qū)位于萃取液出口與進(jìn)樣口之間，在ⅱ區(qū)使右旋蘭索拉唑反復(fù)吸附、解析、濃縮；ⅲ區(qū)位于進(jìn)樣口和萃余液出口之間，在ⅲ區(qū)得到左旋蘭索拉唑；ⅳ區(qū)位于萃余液出口得洗脫液入口之間，一方面ⅲ區(qū)的洗脫液進(jìn)入ⅳ區(qū)可循環(huán)利用，另一方面，ⅳ區(qū)將ⅲ區(qū)和ⅰ區(qū)隔開(kāi)，從而防止萃余液中的左旋蘭索拉唑進(jìn)入ⅰ區(qū)。

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述色譜柱中填料的粒徑為10～60μm，優(yōu)選20～40μm。由此，可以進(jìn)一步提高蘭索拉唑中各手性組分的分離度。粒徑越小，分離效果越好。但粒徑過(guò)小，會(huì)增加柱壓。

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，利用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)分離制備蘭索拉唑的方法包括以下步驟：

(1)將蘭索拉唑樣品溶于流動(dòng)相，制備成濃度為0.1～500mg/ml的進(jìn)樣液；

(2)將所述進(jìn)樣液通過(guò)進(jìn)樣泵輸送至模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)中；

(3)針對(duì)所述模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，間隔預(yù)定時(shí)間進(jìn)行一次電磁閥切換，以便分離得到左旋蘭索拉唑溶液和右旋蘭索拉唑溶液。

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，根據(jù)模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)中電磁閥的切換時(shí)間調(diào)整，分離得到左旋蘭索拉唑和右旋蘭索拉唑產(chǎn)品。

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括：

(4)將所述左旋蘭索拉唑溶液和右旋蘭索拉唑溶液分別依次進(jìn)行濃縮、重結(jié)晶、過(guò)濾和干燥處理。由此，能夠得到純度在95％以上的左旋蘭索拉唑與右旋蘭索拉唑。

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的工作參數(shù)為：洗脫泵流量為 0ml/min～100ml/min，壓力0～10mpa；進(jìn)樣泵流量為0ml/min～50ml/min，壓力0～10mpa；萃取泵流量為0ml/min～100ml/min，壓力0～10mpa。由此，可以進(jìn)一步提高蘭索拉唑中各手性組分的分離度。

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述預(yù)定時(shí)間為間隔5min～20min，也即定期切換電磁閥的時(shí)間為5min～20min。由此便于得到高純度的左旋蘭索拉唑與右旋蘭索拉唑。

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的操作溫度為20～40℃，優(yōu)選25～30℃。由此，可以進(jìn)一步提高蘭索拉唑中各手性組分的分離度。

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)由plc程序控制實(shí)現(xiàn)連續(xù)進(jìn)料、連續(xù)出料。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明的方法具有下列有點(diǎn)的至少之一：

1、本發(fā)明用模擬移動(dòng)床色譜技術(shù)將蘭索拉唑的左旋體與右旋體分開(kāi)，純度可達(dá)到90％以上。

2、工藝十分簡(jiǎn)便，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

3、整個(gè)工藝不涉及有毒有害物質(zhì)，采用乙醇作為流動(dòng)相，可充分回收套用，綠色環(huán)保。

本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過(guò)本發(fā)明的實(shí)踐了解到。

附圖說(shuō)明

圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明的方法采用的模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)示意圖。

具體實(shí)施方式

下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例。下面描述的實(shí)施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

本發(fā)明實(shí)施例中所用的蘭索拉唑原料按照以下方法制得：以蘭索拉唑氯化物和2-巰基苯并咪唑在氫氧化鈉的水溶液中進(jìn)行親核反應(yīng)，生成蘭索拉唑硫醚；將蘭索拉唑硫醚再經(jīng)氧化劑次氯酸鈉氧化成蘭索拉唑。

一般方法：

下面各實(shí)施例的一般方法如下：

1、設(shè)備及條件選擇

采用圖1所示的模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)。如圖1所示，該模擬移動(dòng)床色譜分離系統(tǒng)1000包 括：儲(chǔ)樣裝置100、進(jìn)樣裝置、色譜裝置300、洗脫裝置、萃取裝置、萃余裝置、第一收集裝置700和第二收集裝置800。具體地：

進(jìn)樣裝置與儲(chǔ)樣裝置100相連，且進(jìn)樣裝置包括進(jìn)樣泵210；進(jìn)樣泵210具有第一入口211和第一出口212，第一入口211處設(shè)置有第一過(guò)濾器21，第一出口212處設(shè)置有第一流量控制裝置22。由此，可以實(shí)現(xiàn)待拆分樣品可控的進(jìn)入。色譜裝置300安裝于柱溫箱30內(nèi)，且順序分為ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ區(qū)，每一區(qū)依次連接，前一根色譜柱的出口端與后一根色譜柱的進(jìn)口端通過(guò)單向閥依次連接。洗脫裝置包括有洗脫泵410，且設(shè)置于所述ⅰ區(qū)和ⅳ區(qū)之間；參照?qǐng)D1，以洗脫泵410作為洗脫裝置。萃取裝置包括有萃取泵510，且設(shè)置于所述ⅰ區(qū)和ⅱ區(qū)之間；參照?qǐng)D1，以萃取泵510作為萃取裝置。萃余裝置包括有萃余泵610，且設(shè)置于所述ⅲ區(qū)和ⅳ區(qū)之間；參照?qǐng)D1，以萃余泵610作為萃余裝置。第一收集裝置700與萃取泵510的出口相連。第二收集裝置800與萃余泵610的出口相連。色譜裝置300進(jìn)一步具有定時(shí)電磁閥310。所述ⅱ區(qū)和ⅲ區(qū)進(jìn)一步具有斷開(kāi)裝置320。

也即，該系統(tǒng)由洗脫泵、進(jìn)樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和plc系統(tǒng)控制器及計(jì)算機(jī)組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統(tǒng)，蘭索拉唑的兩個(gè)對(duì)映體單體分別從萃余液和萃取液兩個(gè)出口中流出，每隔一定的時(shí)間，樣品液和洗脫液入口、萃取液和萃余液出口沿流動(dòng)相流動(dòng)的方向切換至下一支色譜柱。

2、色譜柱填料及流動(dòng)相(溶劑)選擇

以纖維素-三[3,5-二甲基苯甲酸酯]的硅膠為手性固定相，填料粒度為10～60μm，流動(dòng)相為無(wú)水乙醇。

3、分離步驟

(1)將蘭索拉唑樣品用流動(dòng)相溶解，制備成濃度為0.1～500mg/ml的進(jìn)樣液，并緩存于儲(chǔ)樣裝置100中。

(2)將緩存于儲(chǔ)樣裝置100的進(jìn)樣液，通過(guò)進(jìn)樣泵210進(jìn)入色譜裝置300，色譜裝置300按順序分為ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ共4個(gè)區(qū)，每個(gè)區(qū)3支色譜柱(色譜柱數(shù)目越多分離純度越高，但系統(tǒng)的復(fù)雜度及系統(tǒng)壓力越高，最適合的是4～16支)，其以纖維素-三[3,5-二甲基苯甲酸酯]的硅膠為手性固定相，填料粒度為20μm，流動(dòng)相為無(wú)水乙醇。

(3)通過(guò)定期控制電磁閥310的開(kāi)閉，使洗脫口、進(jìn)樣口、萃取泵510的出口和萃余泵610的出口沿流動(dòng)相方向定時(shí)切換(如圖1所示箭頭所指方向a)，使蘭索拉唑的兩個(gè)對(duì)映體單體從萃取泵510的出口和萃余泵610的出口流出系統(tǒng)，分別進(jìn)入第一收集裝置700和第二收集裝置800，

其中，模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)采用：

泵：10ml分析泵，

色譜柱：chiralcel-od(4.6*250mm，20μm)，

檢測(cè)器：紫外檢測(cè)器，

檢測(cè)波長(zhǎng)：285nm。

(4)將得到的左旋蘭索拉唑溶液和右旋蘭索拉唑溶液分別依次進(jìn)行濃縮、重結(jié)晶、過(guò)濾和干燥處理，以便得到純度在95％以上的合格產(chǎn)品。

(5)成品分析。

實(shí)施例1

按照上述的一般方法分離制備蘭索拉唑，其中模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)工作參數(shù)為：

流動(dòng)相：無(wú)水乙醇

流速：1ml/min

進(jìn)樣濃度：蘭索拉唑消旋體：0.2mg/ml

進(jìn)樣液流速：v1＝0.1ml/min

流動(dòng)相流速：v2＝1.0ml/min

沖洗液流速：v3＝2.0ml/min

進(jìn)樣泵壓力：6.6mpa

洗脫泵壓力：7.5mpa

萃取泵壓力：6.8mpa

切換時(shí)間：8.5min

柱溫：25℃。

成品分析：

采用手性柱chiralcel-od分析萃取液和萃余液組成。左旋蘭索拉唑的含量為100％，右旋蘭索拉唑的含量也為100％。

實(shí)施例2

按照上述的一般方法分離制備蘭索拉唑，其中模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)工作參數(shù)為：

流動(dòng)相：無(wú)水乙醇

流速：1ml/min

進(jìn)樣濃度：蘭索拉唑消旋體：0.2mg/ml

進(jìn)樣液流速：v1＝0.1ml/min

流動(dòng)相流速：v2＝1.0ml/min

沖洗液流速：v3＝0.5ml/min

進(jìn)樣泵壓力：6.5mpa

洗脫泵壓力：4.0mpa

萃取泵壓力：6.5mpa

切換時(shí)間：8.5min

柱溫：25℃。

成品分析：

采用手性柱chiralcel-od分析萃取液和萃余液組成。左旋蘭索拉唑的含量為78.7％，右旋蘭索拉唑的含量為100％。

實(shí)施例3

按照上述的一般方法分離制備蘭索拉唑，其中模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)工作參數(shù)為：

流動(dòng)相：無(wú)水乙醇

流速：1ml/min

進(jìn)樣濃度：蘭索拉唑消旋體：0.2mg/ml

進(jìn)樣液流速：v1＝0.1ml/min

流動(dòng)相流速：v2＝1.0ml/min

沖洗液流速：v3＝2.0ml/min

進(jìn)樣泵壓力：6.8mpa

洗脫泵壓力：7.5mpa

洗脫泵壓力：7.0mpa

切換時(shí)間：8.5min

柱溫：25℃。

成品分析：

采用手性柱chiralcel-od分析萃取液和萃余液組成。左旋蘭索拉唑的含量為100％，右旋蘭索拉唑的含量為95.0％。

實(shí)施例4

按照上述的一般方法分離制備蘭索拉唑，其中模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)工作參數(shù)為：

流動(dòng)相：無(wú)水乙醇

流速：1ml/min

進(jìn)樣濃度：蘭索拉唑消旋體：0.2mg/ml

進(jìn)樣液流速：v1＝0.1ml/min

流動(dòng)相流速：v2＝1.0ml/min

沖洗液流速：v3＝2.0ml/min

進(jìn)樣泵壓力：6.1mpa

洗脫泵壓力：8.2mpa

萃取泵壓力：6.6mpa

切換時(shí)間：8min

柱溫：25℃。

成品分析：

采用手性柱chiralcel-od分析萃取液和萃余液組成。左旋蘭索拉唑的含量為100％，右旋蘭索拉唑的含量為85.0％。

在本發(fā)明的描述中，需要理解的是，術(shù)語(yǔ)“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對(duì)重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個(gè)或者更多個(gè)該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個(gè)”的含義是兩個(gè)或兩個(gè)以上，除非另有明確具體的限定。

在本說(shuō)明書(shū)的描述中，參考術(shù)語(yǔ)“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說(shuō)明書(shū)中，對(duì)上述術(shù)語(yǔ)的示意性表述不必須針對(duì)的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說(shuō)明書(shū)中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。

盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。