本發(fā)明涉及制備金合歡基丙酮的方法。

現(xiàn)有技術(shù)

制備金合歡基丙酮的方法是現(xiàn)有技術(shù)公知的。

在這里，多烯與乙酰乙酸甲酯在催化劑的存在下反應(yīng)。作為反應(yīng)產(chǎn)物形成的β-酮基酯進(jìn)行脫羧基化以得到金合歡基丙酮。

所得的多烯酮衍生物是用于維生素和香水工業(yè)的合成中間體。

DE 69103175 T2描述了一種方法，其中1,3-丁二烯化合物與乙酰乙酸烷基酯在基于銠的催化劑存在下在水中反應(yīng)，并進(jìn)行脫羧基化。

EP 0034804 A2描述了一種在含鈀催化劑的存在下制備飽和萜類酮的方法，特別是六氫金合歡基丙酮。

WO 2010/046199描述了一種制備在作為催化劑的銨鹽存在下制備γ-δ-不飽和酮的方法。

US 4,621,165描述了一種方法，其中類異戊二烯化合物的混合物與乙酰乙酸甲酯在[RhCl(環(huán)辛-1,5-二烯)]₂、三苯基膦三磺酸三鈉的存在下在水和甲醇的溶劑混合物中，作為水/醇混合物反應(yīng)。這些混合物含有金合歡烯作為原料，但是大量的催化劑用于此反應(yīng)。

US 4,460,786描述了一種方法，其中金合歡烯與乙酰乙酸乙酯在[RhCl(環(huán)辛-1,5-二烯)]₂、三苯基膦三磺酸三鈉的存在下在水中反應(yīng)。

已知的制備金合歡基丙酮的方法仍然需要改進(jìn)，通常存在的缺點(diǎn)是需要大體積的反應(yīng)器，反應(yīng)時(shí)間長，而且以高成本使用大量的催化劑。

所以，本發(fā)明的目的是提供改進(jìn)的制備金合歡基丙酮的方法，其中能避免上述缺點(diǎn)。尤其是，此方法應(yīng)當(dāng)能在短時(shí)間內(nèi)制備大量金合歡基丙酮。此外，應(yīng)當(dāng)改進(jìn)反應(yīng)產(chǎn)率，并且應(yīng)當(dāng)能減少此反應(yīng)所需的催化劑的量。另外，改進(jìn)的方法應(yīng)當(dāng)能以便宜的方式和在較小尺寸的反應(yīng)器中制備金合歡基丙酮。

發(fā)明概述

現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)，此目的能通過權(quán)利要求1的方法實(shí)現(xiàn)。

與常規(guī)方法相比，本發(fā)明制備金合歡基丙酮的方法是在溶劑/水混合物的存在下在分散下進(jìn)行，特別是在功率輸入為0.1-5000W/L的情況下進(jìn)行。

所以，本發(fā)明提供一種制備通式(I)的酮基化合物的方法：

其中

R¹是氫或-C(O)OR³基團(tuán)，其中R³是C₁-C₄烷基；

R²是C₁-C₄烷基；

X¹和X²都是氫，或一起是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵；

X³和X⁴都是氫，或一起是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵；

X⁵、X⁶、X⁷和X⁸各自是氫；

其中基團(tuán)X⁵和X⁷、或者X⁶和X⁷、或者X⁷和X⁸的組合之一也可以是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵，

以及它們的異構(gòu)體和混合物，

其中

a)至少一種通式(II)的金合歡烯化合物

其中

X¹和X²一起是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵；

X³和X⁴一起是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵；

X⁵和X⁷一起是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵，前提是X⁶是氫；或

X⁶和X⁷一起是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵，前提是X⁵是氫，和

X⁸是氫；

與通式(III)的β-酮基酯

R²-CO-CH₂-R¹ (III)

其中

R¹是-C(O)OR³基團(tuán)，其中R³是C₁-C₄烷基，

在催化劑和溶劑/水混合物的存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中將反應(yīng)混合物使用至少一個(gè)混合器按照大于10⁴的雷諾數(shù)進(jìn)行分散，

從而得到式(I-a)的化合物，

其中

R¹是-C(O)OR³基團(tuán)，其中R³是C₁-C₄烷基；

R²是C₁-C₄烷基；

X¹和X²一起是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵；

X³和X⁴一起是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵；

基團(tuán)X⁵和X⁷、或者X⁶和X⁷、或者X⁷和X⁸一起的組合之一是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵，并且其余基團(tuán)X⁵、X⁶、X⁷和X⁸各自是氫；

以及它們的異構(gòu)體和混合物；

b)在步驟a)中得到的反應(yīng)混合物任選地進(jìn)行脫羧基化以得到式(I-b)的化合物，

其中

R²是C₁-C₄烷基；

基團(tuán)X⁵和X⁷、或者X⁶和X⁷、或者X⁷和X⁸一起的組合之一是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵，并且其余基團(tuán)X⁵、X⁶、X⁷和X⁸各自是氫；

以及它們的異構(gòu)體和混合物；

c)在步驟b)中得到的反應(yīng)混合物任選地進(jìn)行氫化以得到式(I-c)的化合物：

其中R²是C₁-C₄烷基。

本發(fā)明還提供通過本發(fā)明方法獲得的金合歡基丙酮用于制備維生素E、異植醇、脫氫異植醇、六氫金合歡基丙酮、四氫金合歡基丙酮的用途。

發(fā)明詳述

為了本發(fā)明目的，術(shù)語“烷基”表示直鏈或支化的C₁-C₆烷基，特別優(yōu)選C₁-C₄烷基。烷基特別是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基(2-甲基丙基)，仲丁基(1-甲基丙基)，叔丁基(1,1-二甲基乙基)，正戊基，或正己基。烷基尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基或異丁基，特別是甲基。

除非在下文中另有說明，在本發(fā)明中的術(shù)語"金合歡烯化合物"表示純形式的α-金合歡烯(3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳四烯)，純形式的β-金合歡烯(7,11-二甲基-3-亞甲基-1,6,10-十二碳三烯)，以及具有任何組成的α-金合歡烯和β-金合歡烯的混合物。術(shù)語金合歡烯化合物也表示α-金合歡烯的異構(gòu)體的混合物，β-金合歡烯的異構(gòu)體的混合物，或純形式的α-金合歡烯或β-金合歡烯的異構(gòu)體。α-金合歡烯有四種異構(gòu)體，即：(3E,6E)-3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳四烯，(3Z,6Z)-3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳四烯，(3Z,6E)-3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳四烯，和(3E,6Z)-3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳四烯。β-金合歡烯有兩種異構(gòu)體，即：(6E)-7,11-二甲基-3-亞甲基-1,6,10-十二碳三烯，和(6Z)-7,11-二甲基-3-亞甲基-1,6,10-十二碳三烯。如果在下文中提到式(IIA)的β-金合歡烯，則表示僅僅一種異構(gòu)體。

除非在下文中另有說明，在本發(fā)明中，術(shù)語“式(I-aA)的金合歡基丙酮”表示純形式的6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮，純形式的6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮，純形式的10,14-二甲基-6-亞甲基十五碳-9,13-三烯-2-酮，以及具有任何組成的6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮和10,14-二甲基-6-亞甲基十五碳-9,13-三烯-2-酮的異構(gòu)體的混合物。術(shù)語“式(I-aA)的金合歡基丙酮”也表示純形式的6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮或其異構(gòu)體的混合物，純形式的6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮或其異構(gòu)體的混合物，以及純形式的10,14-二甲基-6-亞甲基十五碳-9,13-三烯-2-酮或其異構(gòu)體的混合物。6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮有四種異構(gòu)體，即：(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(Ε,Ε-金合歡基丙酮)，(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(Ζ,Ζ-金合歡基丙酮)，(5Z,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(Ζ,E-金合歡基丙酮)，和(5E,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮。6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮有四種異構(gòu)體，即：(6E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮，(6Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮，(6E,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮，和(6Z,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮。10,14-二甲基-6-亞甲基十五碳-9,13-三烯-2-酮有兩種異構(gòu)體，即：(9E)-10,14-二甲基-6-亞甲基十五碳-9,13-三烯-2-酮和(9Z)-10,14-二甲基-6-亞甲基十五碳-9,13-三烯-2-酮。

在本發(fā)明中除非另有說明，術(shù)語“反式”和“E”作為同義詞使用，特別是作為"反-β-金合歡烯"和"β-E-金合歡烯"。

如果在下文中提到式(I-aA)或(I-aA1)的金合歡基丙酮，則表示僅僅一種異構(gòu)體。

在本發(fā)明中，術(shù)語“通式(I)酮基化合物以及它們的異構(gòu)體和混合物"表示通式(I)的酮基化合物，以及通式(I)化合物的異構(gòu)體，以及通式(I)化合物及其異構(gòu)體的混合物。

在本發(fā)明中，分散表示至少兩種物質(zhì)進(jìn)行混合，它們在沒有能量輸入的情況下不能互相溶解或僅僅彼此微溶。在分散期間，一種物質(zhì)(分散相)分布在另一種物質(zhì)(連續(xù)相)中。在這種情況下，目的是產(chǎn)生乳液(液體/液體)。在兩相之間的界面產(chǎn)生界面張力，并防止自發(fā)形成分散體。在分散期間輸入的能量破壞了液滴，導(dǎo)致在相邊界區(qū)域中的均化。這導(dǎo)致分散體的暫時(shí)穩(wěn)定性。分散操作的目的是擴(kuò)大相界面，從而例如能更快地進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。

在本發(fā)明中，混合器是轉(zhuǎn)子-定子攪拌體系，選自以下的攪拌器/攪拌裝置：橫梁式攪拌器，網(wǎng)式攪拌器，槳式攪拌器，錨式攪拌器，螺旋攪拌器，MIG攪拌器，盤式攪拌器，螺旋槳攪拌器，葉輪攪拌器，半月式攪拌器，以及它們的組合。

本發(fā)明方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：

-分散所需的功率輸入比常規(guī)方法更小，

-反應(yīng)所需的催化劑的量比常規(guī)方法更小，

-時(shí)空產(chǎn)率比常規(guī)方法更高，

-在本發(fā)明方法中原料在乙醇/水混合物存在下的轉(zhuǎn)化率比使用水的常規(guī)方法高兩倍。

步驟a)

適用于步驟a)中的的金合歡烯化合物可以包括至少一種式(IIA)的β-金合歡烯化合物：

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式(II)的金合歡烯化合物包含至少70重量％的至少一種式(IIA)的β-金合歡烯化合物，特別是至少80重量％，非常特別優(yōu)選至少90重量％，基于式(II)金合歡烯化合物的總重量計(jì)。

優(yōu)選，β-金合歡烯化合物是β-E-金合歡烯((6E)-7,11-二甲基-3-亞甲基-1,6,10-十二碳三烯)。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟a)中使用α-金合歡烯化合物和β-金合歡烯化合物的混合物。具有任何組成的α-金合歡烯化合物和β-金合歡烯化合物的混合物是合適的，優(yōu)選β-E-金合歡烯。

適用于步驟a)的金合歡烯化合物也可以包含基本純形式的至少一種α-金合歡烯化合物。在本發(fā)明中，“基本純形式”表示在步驟a)中使用的金合歡烯化合物優(yōu)選包含至少70重量％的通式(II)的α-金合歡烯化合物，特別優(yōu)選至少80重量％，特別是至少90重量％，基于金合歡烯化合物的總重量計(jì)。

優(yōu)選使用乙酰乙酸甲基酯或乙酰乙酸乙基酯作為在步驟a)中的通式(III)的β-酮基酯。

在步驟a)中的反應(yīng)是在催化劑和溶劑/水混合物的存在下進(jìn)行，其中反應(yīng)混合物使用至少一個(gè)混合器按照大于10⁴的雷諾數(shù)進(jìn)行分散。

合適的催化劑例如是在US 4,621,165或EP 0441708中所述的催化劑。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，催化劑是現(xiàn)場制備的。但是，如果需要的話，催化劑也可以通過常規(guī)方法單獨(dú)制備并分離。為了在現(xiàn)場制備催化劑，至少一種元素周期表第9族過渡金屬的化合物或配合物可以與水溶性膦反應(yīng)。以此方式制備的催化劑通常能在反應(yīng)條件下溶于水中。元素周期表第9族過渡金屬的化合物或配合物優(yōu)選是銠化合物或銠配合物。

合適的銠化合物或配合物例如是銠(I)、銠(II)和銠(III)的鹽，例如氯化銠(III)，溴化銠(III)，硝酸銠(III)，硫酸銠(III)，銠(II)或銠(III)的氧化物，銠(II)或銠(III)的乙酸鹽，銠(II)或銠(III)的羧酸鹽，Rh(CH₃COCH₂COCH₃)₃,二羰基銠乙酰丙酮酸鹽，[RhCl(環(huán)辛-1,5-二烯)]₂，[RhCl(CO)₂]₂和RhCl₃(C₂H₅NH₂)₃。優(yōu)選使用[RhCl(環(huán)辛-1,5-二烯)]₂。

合適的膦化合物是以下物質(zhì)的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽或季銨鹽：(對-磺化(sulfonate)苯基)二苯基膦；(間-磺化-對-甲基苯基)二(對-甲基苯基)膦；(間-磺化-對-甲氧基苯基)二(對-甲氧基苯基)膦；(間-磺化-對-氯苯基)二(對-氯苯基)膦；二(對-磺化苯基)苯基膦；二(間-磺化-對-甲基苯基)(對-甲基苯基)膦；二(間-磺化-對-甲氧基甲基)(對-甲氧基苯基)膦；二(間-磺化-對-氯苯基)(對-氯苯基)膦；三(對-磺化苯基)膦；三(間-磺化苯基)膦,三(間-磺化-對-甲基苯基)膦；三(間-磺化-對-甲氧基苯基)膦；三(間-磺化-對-甲氧基苯基)膦；三(間-磺化-對-氯苯基)膦；(鄰-磺化-對-甲基苯基)(間-磺化-對-甲基)(間,間’-二磺化-對-甲基)膦；和(間-磺化苯基)(間-磺化-對-氯苯基)(間,間’-二磺化-對-氯苯基)膦。優(yōu)選使用三(鈉-間-磺化苯基)膦。

膦化合物和銠化合物或銠配合物通常按照約1:1至50:1的摩爾比使用，優(yōu)選1:1至30:1，特別是1:1至25:1。

步驟a)通常在保護(hù)氣體氣氛下進(jìn)行。

制備式(I-aA)的金合歡基丙酮的方法優(yōu)選包括步驟a)和b)，

其中基團(tuán)X⁵和X⁷、或者X⁶和X⁷、或者X⁷和X⁸一起的組合之一是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵，并且其余基團(tuán)X⁵、X⁶、X⁷和X⁸各自是氫，和它們的異構(gòu)體和混合物。

制備式(I-bB)的六氫金合歡基丙酮(6,10,14-三甲基-2-十五烷酮)的方法優(yōu)選包括步驟a)、b)和c)，

溶劑/水混合物中的溶劑是優(yōu)選選自C₁-C₅鏈烷醇，特別是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和叔戊醇；C₂-C₆-二鏈烷醇，特別是單乙二醇和二甘醇；飽和環(huán)醚，特別是四氫呋喃(THF)和二烷；飽和的無環(huán)醚，例如甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、三甘醇二甲基醚；腈，例如乙腈；飽和酮，例如丙酮；飽和C₁-C₆單羧酸與C₁-C₆鏈烷醇形成的酯，例如乙酸甲基酯、乙酸乙基酯；飽和C₁-C₆單羧酸的C₁-C₆烷基酰胺和二-C₁-C₆烷基酰胺，例如二甲基甲酰胺；內(nèi)酰胺，例如N-甲基吡咯烷酮，以及它們的混合物。

溶劑/水混合物存在的體積比率優(yōu)選為1:5至5:1，特別優(yōu)選2:1至1:2，非常特別優(yōu)選1:1，在每種情況下作為純物質(zhì)計(jì)算。

一般而言，步驟a)是在堿的存在下進(jìn)行。合適的堿是堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，堿金屬和堿土金屬的碳酸氫鹽，堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽，堿金屬磷酸鹽或C₁-C₆鏈烷醇的堿金屬鏈烷醇酸鹽。優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；堿金屬磷酸鹽，例如Na₃PO₄或K₃PO₄；或堿金屬鏈烷醇酸鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或丁醇鉀作為堿。

特別優(yōu)選使用碳酸鈉、碳酸鉀和磷酸鈉。非常特別優(yōu)選使用碳酸鈉。

在一個(gè)具體實(shí)施方案中，步驟a)是在碳酸鈉的存在下進(jìn)行。

在步驟a)中的分散操作優(yōu)選在0.1-5000W/L的功率輸入下進(jìn)行，特別優(yōu)選10-600W/L，非常特別優(yōu)選20-100W/L。

在本發(fā)明中，所用攪拌器的功率輸入是通過試驗(yàn)如下所述確定的，特別是如實(shí)施例E1和E2所示。

對于轉(zhuǎn)子-定子攪拌體系：

在轉(zhuǎn)子-定子攪拌體系的情況下，待攪拌體系的初始量包括一個(gè)或多個(gè)相，并且在絕熱攪拌容器中設(shè)置密度，將轉(zhuǎn)子-定子攪拌體系布置在攪拌容器中。檢測待攪拌體系的初始溫度，開啟轉(zhuǎn)子-定子攪拌體系，并且在通過將剪切力施加于待攪拌體系時(shí)的溫度變化是隨著攪拌時(shí)間t在轉(zhuǎn)子-定子攪拌體系的旋轉(zhuǎn)速度n下檢測的。另外，檢測攪拌體系的最終溫度。使用測定的數(shù)據(jù)，計(jì)算在待攪拌體系中的特定功率輸入。以下計(jì)算是例如使用水作為待攪拌體系進(jìn)行的。

按照式1計(jì)算功率輸入：

式1:P＝[(mW_橫向*cpW_橫向*△T)+(△mW*△H_橫向)]/t，

其中P是體積比功率輸入，單位是瓦特；mW_橫向是平均水量，單位是kg；cpW_橫向是水的平均熱容，單位是kJ/(kg*K)；△T是水的初始溫度和最終溫度之差，單位是℃；△mW是水的初始量和最終量之差，單位是kg；△H_橫向是水的平均蒸發(fā)熱焓，單位是kJ/kg；t是攪拌時(shí)間，單位是秒。

使用在式1中確定的功率輸入P，按照式2計(jì)算無因次牛頓功率指數(shù)Ne：

式2:Ne＝P/(ρW*n³*d₂⁵)，

其中P是體積-比功率輸入，單位是瓦特；ρW是水的密度，單位是kg/m³；n是攪拌器的旋轉(zhuǎn)速度，單位是s^-1；d₂是攪拌裝置的直徑，單位是m。

在攪拌器體系的湍流模式中，Ne數(shù)實(shí)際上是恒定的。無因次雷諾數(shù)是用下式3確定的。

式3:Re＝n*d₂²*(ρ/η),

其中n是攪拌器的旋轉(zhuǎn)速度，單位是s^-1；d₂是攪拌裝置的直徑，單位是m；ρ是待攪拌體系的密度，單位是kg/m³；η是待攪拌體系的動態(tài)粘度，單位是Pa·s。

對于其中使用攪拌器的流動體系，可以假定在雷諾數(shù)大于1000的范圍內(nèi)的湍流。

使用下式4，將按照式1對于水確定的功率輸入應(yīng)用于具有特定密度的特定的待攪拌體系，由此確定比功率Ps：

式4:Ps/P＝Ne*(ρs*n³*d₂⁵)/P，

其中Ps是比功率，單位是瓦特；P是體積-比功率輸入，單位是瓦特；Ne是無因次牛頓功率指數(shù)；ρs是待攪拌體系的比重，單位是kg/m³；d₂是攪拌裝置的直徑，單位是m。

對于具有攪拌裝置的體系(攪拌器體系)：

攪拌裝置可以例如是半月式攪拌器。在單位為min^-1的給定旋轉(zhuǎn)速度n下，檢測在反應(yīng)產(chǎn)物中的力矩M，單位為Ncm^-1。

功率是按照下式5計(jì)算的：

式5:Ps＝M*2*pi*n，

其中Ps是比功率，單位是瓦特；M是力矩，單位是Ncm^-1；n是旋轉(zhuǎn)速度，單位是min^-1。

單位為瓦特的體積-比功率輸入是在待攪拌體系的體積基礎(chǔ)上計(jì)算的。

在本發(fā)明中，攪拌特別是混合、內(nèi)部混合、均化、分散、懸浮、乳化。

攪拌器優(yōu)選也稱為攪拌裝置，其選自橫梁式攪拌器、網(wǎng)式攪拌器、槳式攪拌器、錨式攪拌器、螺旋攪拌器、MIG攪拌器、盤式攪拌器、螺旋槳攪拌器、葉輪攪拌器、半月式攪拌器以及它們的組合。

在步驟a)中的分散操作優(yōu)選使用攪拌器按照1-80m/s的圓周速度進(jìn)行，優(yōu)選1.8-30m/s。

在步驟a)中的分散操作優(yōu)選在50-200℃的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選60-150℃，特別優(yōu)選70-120℃，非常特別優(yōu)選80-100℃。

在常規(guī)方法中，在步驟a)中得到的式(I-a)化合物和它們的異構(gòu)體和混合物可以從反應(yīng)混合物分離。一般而言，在步驟a)中得到的反應(yīng)混合物可以用于隨后的反應(yīng)，且不需要進(jìn)一步提純。

步驟b)

在第一個(gè)實(shí)施方案中，步驟b)包括使在步驟a)中得到的反應(yīng)混合物在升高的溫度下進(jìn)行烷基脫羧基化或水解/脫羧基化。

在第二個(gè)實(shí)施方案中，步驟b)包括使式(I-a)化合物和它們的異構(gòu)體和混合物在升高的溫度下在溶劑/水混合物中進(jìn)行烷基脫羧基化或水解/脫羧基化。合適的溶劑/水混合物是在步驟a)中提到的溶劑/水混合物。

步驟b)通常在鹽的存在下進(jìn)行。合適的鹽包括堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬鹵化物，例如氯化鋰、碘化鋰、氯化鈉、溴化鈉或碘化鈉，氯化鉀；堿土金屬鹵化物和堿金屬磷酸鹽，例如磷酸鈉或磷酸鉀。

步驟b)通常在50-250℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選100-200℃，特別是120-200℃。

可以有利地在高壓釜中進(jìn)行步驟b)。

在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟a)和b)是在一個(gè)操作中進(jìn)行(一步反應(yīng))，即沒有分離式(I-a)化合物、它們的異構(gòu)體和混合物。

步驟c)

合適的氫化催化劑是負(fù)載的鈀催化劑。合適的載體包括許多材料，例如氧化鋁，陶瓷載體材料或碳或石墨。用于這些催化劑的載體材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，一般以細(xì)分形式使用，其可以任選地壓制以得到粒料。特別優(yōu)選使用碳作為載體材料，尤其是活性炭。也優(yōu)選使用氧化鋁作為載體材料。非常特別優(yōu)選使用披鈀碳(10％)。

氫化反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑包括環(huán)醚，例如四氫呋喃(THF)或二烷，或鏈烷醇，例如甲醇或乙醇。

步驟c)通常在20-100℃的溫度下進(jìn)行。

此反應(yīng)優(yōu)選在高壓釜中進(jìn)行。氫化通常在0.5-20巴的氫氣壓力下進(jìn)行，優(yōu)選0.5-15巴，特別優(yōu)選1-12巴。

關(guān)于多烯化合物的催化氫化反應(yīng)方面的更多細(xì)節(jié)，可以參見EP34804。

本發(fā)明方法的一個(gè)具體實(shí)施方案是一種制備式(I-aA)的金合歡基丙酮及其異構(gòu)體和混合物的方法，

其中

基團(tuán)X⁵和X⁷、或者X⁶和X⁷、或者X⁷和X⁸一起的組合之一是在與它們連接的碳原子之間的雙鍵的第二個(gè)鍵，并且其余基團(tuán)X⁵、X⁶、X⁷和X⁸各自是氫，

其中此方法包括步驟a)和b)。

特別優(yōu)選一種制備式(I-aA.1)的金合歡基丙酮及其異構(gòu)體和混合物的方法，

此方法包括本發(fā)明方法的步驟a)和b)，其中在步驟a)中的式(II)金合歡烯化合物包含至少70重量％、優(yōu)選至少80重量％、特別是至少90重量％的β-E-金合歡烯，并且通式(III)的β-酮基酯是乙酰乙酸甲基酯。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，β-金合歡烯和α-金合歡烯的混合物用作步驟a)中的式(II)金合歡烯化合物，并且乙酰乙酸甲基酯用作通式(III)的β-酮基酯。此反應(yīng)是在碳酸鈉的存在下進(jìn)行。

本發(fā)明方法的步驟a)和b)使得可以按照簡單的方式和以工業(yè)規(guī)模有利地制備金合歡基丙酮，其是用于制備六氫金合歡基丙酮的重要中間體。

也特別優(yōu)選的是制備式(I-bB.1)的六氫金合歡基丙酮(6,10,14-三甲基-2-十五烷酮)的方法，

此方法包括本發(fā)明方法的步驟a)、b)和c)，其中在步驟a)中的式(II)金合歡烯化合物是β-E-金合歡烯，并且通式(III)的β-酮基酯是乙酰乙酸甲基酯。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟a)中使用的式(II)金合歡烯化合物是β-金合歡烯和α-金合歡烯的混合物，通式(III)的β-酮基酯是乙酰乙酸甲基酯。

本發(fā)明方法的步驟a)、b)和c)使得可以按照簡單的方式和以工業(yè)規(guī)模有利地制備六氫金合歡基丙酮，其是用于制備植醇和異植醇的重要中間體，進(jìn)而用于制備維生素E。

附圖說明和實(shí)施例

下面通過附圖A1-C1和相關(guān)的實(shí)施例A1-E1說明本發(fā)明。

圖A1顯示根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法的反應(yīng)過程，其中使用甲醇和水的體積比率為3:1的溶劑混合物，在每種情況下作為純物質(zhì)計(jì)算，在500rpm的攪拌器速度和11W/L的功率輸入下進(jìn)行混合，

圖A2顯示根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法的反應(yīng)過程，其中使用甲醇和水的體積比率為1:3的溶劑混合物，在每種情況下作為純物質(zhì)計(jì)算，在500rpm的攪拌器速度和11W/L的功率輸入下進(jìn)行混合，

圖A3顯示根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法的反應(yīng)過程，其中使用甲醇和水的體積比率為1:3的溶劑混合物，在每種情況下作為純物質(zhì)計(jì)算，在20000rpm的攪拌器速度和662W/L的功率輸入下進(jìn)行混合，

圖A4顯示根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法的反應(yīng)過程，其中使用甲醇和水的體積比率為1:1的溶劑混合物，在每種情況下作為純物質(zhì)計(jì)算，在20000rpm的攪拌器速度和662W/L的功率輸入下進(jìn)行混合，

圖B1顯示本發(fā)明方法的反應(yīng)過程，其中使用乙醇和水的體積比率為1:1的溶劑混合物，在500rpm的攪拌器速度和11W/L的功率輸入下進(jìn)行混合，

圖B2顯示本發(fā)明方法的反應(yīng)過程，其中使用乙醇和水的體積比率為1:1的溶劑混合物，在每種情況下作為純物質(zhì)計(jì)算，在20000rpm的攪拌器速度和662W/L的功率輸入下進(jìn)行混合，

圖B3顯示本發(fā)明方法的反應(yīng)過程，其中使用乙醇和水的體積比率為1:1的溶劑混合物，在500rpm的攪拌器速度和11W/L的功率輸入下進(jìn)行混合，并且使用金合歡烯異構(gòu)體混合物作為原料，

圖B4顯示本發(fā)明方法的反應(yīng)過程，其中使用乙醇和水的體積比率為1:1的溶劑混合物，在每種情況下作為純物質(zhì)計(jì)算，在20000rpm的攪拌器速度和662W/L的功率輸入下進(jìn)行混合，并且使用金合歡烯異構(gòu)體混合物作為原料，

圖C1顯示其中使用水作為溶劑的方法的反應(yīng)過程，在500rpm的攪拌器速度和11W/L的功率輸入下進(jìn)行混合。

圖A1顯示根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法的反應(yīng)過程，其中使用甲醇和水的體積比率為3:1的溶劑混合物，作為純物質(zhì)的體積比率計(jì)算，在500rpm的攪拌器速度和11W/L的功率輸入下進(jìn)行混合。x軸顯示反應(yīng)時(shí)間，單位是分鐘。y軸顯示反應(yīng)混合物的相應(yīng)組成，這由氣相色譜分析的面積％表示，其中顯示隨著反應(yīng)過程進(jìn)行的特定單獨(dú)檢測值。三角形符號表示金合歡烯；正方形符號表示作為目標(biāo)產(chǎn)物的(4E,8E)-2-乙?；?5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其異構(gòu)體)，也稱為X；圓形符號表示金合歡基丙酮Y(及其異構(gòu)體)；星形符號表示全部產(chǎn)物。

圖A2顯示根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法的反應(yīng)過程，其中使用甲醇和水的體積比率為1:3的溶劑混合物，作為純物質(zhì)的體積比率計(jì)算，在500rpm的攪拌器速度和11W/L的功率輸入下進(jìn)行混合。x軸顯示反應(yīng)時(shí)間，單位是分鐘。y軸顯示反應(yīng)混合物的相應(yīng)組成，這由氣相色譜分析的面積％表示，其中顯示隨著反應(yīng)過程進(jìn)行的特定單獨(dú)檢測值。

三角形符號表示金合歡烯；正方形符號表示作為目標(biāo)產(chǎn)物的(4E,8E)-2-乙?；?5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其異構(gòu)體)，也稱為X；圓形符號表示金合歡基丙酮Y(及其異構(gòu)體)；星形符號表示全部產(chǎn)物。

圖A3顯示根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法的反應(yīng)過程，其中使用甲醇和水的體積比率為1:3的溶劑混合物，作為純物質(zhì)的體積比率計(jì)算，在20000rpm的攪拌器速度和662W/L的功率輸入下進(jìn)行混合。

圖A4顯示根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法的反應(yīng)過程，其中使用甲醇和水的體積比率為1:1的溶劑混合物，作為純物質(zhì)的體積比率計(jì)算，在20000rpm的攪拌器速度和662W/L的功率輸入下進(jìn)行混合。x軸顯示反應(yīng)時(shí)間，單位是分鐘。y軸顯示反應(yīng)混合物的相應(yīng)組成，這由氣相色譜分析的面積％表示，其中顯示隨著反應(yīng)過程進(jìn)行的特定單獨(dú)檢測值。

三角形符號表示金合歡烯；正方形符號表示作為目標(biāo)產(chǎn)物的(4E,8E)-2-乙?；?5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其異構(gòu)體)，也稱為X；圓形符號表示金合歡基丙酮Y(及其異構(gòu)體)；星形符號表示全部產(chǎn)物。

圖A1和A2顯示根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的時(shí)間/轉(zhuǎn)化率曲線。通過實(shí)施例A2和A3的比較表明，反應(yīng)速率在較快混合(高的功率輸入)的情況下沒有顯著增加。向目標(biāo)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率在6小時(shí)反應(yīng)時(shí)間之后小于40％，即使在高的功率輸入情況下也是如此。

驚奇地發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術(shù)(實(shí)施例A4)相比，當(dāng)設(shè)定特定的溶劑/水比率(其中乙醇:水＝1:1)并隨后在高的功率輸入下進(jìn)行混合時(shí)，反應(yīng)速率顯著提高(實(shí)施例B2)。

圖B1顯示本發(fā)明方法的反應(yīng)過程，其中使用乙醇和水的體積比率為1:1的溶劑混合物，在500rpm的攪拌器速度和11W/L的功率輸入下進(jìn)行混合。x軸顯示反應(yīng)時(shí)間，單位是分鐘。y軸顯示反應(yīng)混合物的相應(yīng)組成，這由氣相色譜分析的面積％表示，其中顯示隨著反應(yīng)過程進(jìn)行的特定單獨(dú)檢測值。

三角形符號表示金合歡烯；正方形符號表示作為目標(biāo)產(chǎn)物的(4E,8E)-2-乙?；?5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其異構(gòu)體)，也稱為X；圓形符號表示金合歡基丙酮Y(及其異構(gòu)體)；星形符號表示全部產(chǎn)物。

圖B2顯示本發(fā)明方法的反應(yīng)過程，其中使用乙醇和水的體積比率為1:1的溶劑混合物，在20000rpm的攪拌器速度和662W/L的功率輸入下進(jìn)行混合。x軸顯示反應(yīng)時(shí)間，單位是分鐘。y軸顯示反應(yīng)混合物的相應(yīng)組成，這由氣相色譜分析的面積％表示，其中顯示隨著反應(yīng)過程進(jìn)行的特定單獨(dú)檢測值。

三角形符號表示金合歡烯；正方形符號表示作為目標(biāo)產(chǎn)物的(4E,8E)-2-乙?；?5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其異構(gòu)體)，也稱為X；圓形符號表示金合歡基丙酮Y(及其異構(gòu)體)；星形符號表示全部產(chǎn)物。

圖B3顯示本發(fā)明方法在與圖B1中相同條件下的反應(yīng)過程，不同的是使用金合歡烯異構(gòu)體混合物作為原料。與轉(zhuǎn)化率相關(guān)并且處于y軸右側(cè)上的那些值是作為目標(biāo)產(chǎn)物的(4E,8E)-2-乙?；?5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其異構(gòu)體，正方形符號)、也稱為X，金合歡基丙酮Y(及其異構(gòu)體，圓形符號)，以及包括金合歡基丙酮Y(及其異構(gòu)體)和X(及其異構(gòu)體)的全部產(chǎn)物(星形符號)。另一方面，由三角形符號表示的金合歡烯顯示于y軸的左側(cè)上。

圖B4顯示本發(fā)明方法在與圖B2中相同條件下的反應(yīng)過程，不同的是使用金合歡烯異構(gòu)體混合物作為原料。與轉(zhuǎn)化率相關(guān)并且處于y軸右側(cè)上的那些值是作為目標(biāo)產(chǎn)物的(4E,8E)-2-乙?；?5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其異構(gòu)體，正方形符號)、也稱為X，金合歡基丙酮Y(及其異構(gòu)體，圓形符號)，以及包括金合歡基丙酮Y(及其異構(gòu)體)和X(及其異構(gòu)體)的全部產(chǎn)物(星形符號)。另一方面，由三角形符號表示的金合歡烯顯示于y軸的左側(cè)上。

圖C1顯示本發(fā)明方法的反應(yīng)過程，其中使用水作為溶劑，體積比率為1:1，在500rpm的攪拌器速度和11W/L的功率輸入下進(jìn)行混合。x軸顯示反應(yīng)時(shí)間，單位是分鐘。y軸顯示反應(yīng)混合物的相應(yīng)組成，這由氣相色譜分析的面積％表示，其中顯示隨著反應(yīng)過程進(jìn)行的特定單獨(dú)檢測值。

三角形符號表示金合歡烯；正方形符號表示作為目標(biāo)產(chǎn)物的(4E,8E)-2-乙?；?5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其異構(gòu)體),也稱為X；圓形符號表示金合歡基丙酮Y(及其異構(gòu)體)；星形符號表示全部產(chǎn)物。

圖C1顯示根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的時(shí)間/轉(zhuǎn)化率曲線，其中使用純水作為溶劑。在這里，反應(yīng)速率在相同的功率輸入下是與在加入乙醇或甲醇時(shí)的實(shí)驗(yàn)相當(dāng)?shù)?C1與A2和B1比較)。

令人驚奇的是，特定的溶劑組合以及同時(shí)顯著增加的功率輸入(B2)，能使得反應(yīng)速率顯著增加，這對于經(jīng)濟(jì)可行的工藝而言是必要的。

以下實(shí)施例中的符號對應(yīng)于相應(yīng)的附圖。以下路線1顯示了本發(fā)明所有實(shí)施例中的β-E-金合歡烯(Bedoukian Res.，90％的β-E-金合歡烯，總共占所有金合歡烯異構(gòu)體的>98％)與乙酰乙酸甲基酯的催化反應(yīng)。在反應(yīng)中形成的產(chǎn)物混合物包含由Y(及其異構(gòu)體)表示的金合歡基丙酮(及其異構(gòu)體)以及由X(及其異構(gòu)體)表示的(4E,8E)-2-乙?；?5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其異構(gòu)體)。X和Y的總和表示在所有附圖和實(shí)施例中的產(chǎn)物總量。

路線1:示意性地顯示由Y表示的金合歡基丙酮(及其異構(gòu)體)和由X表示的(4E,8E)-2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其異構(gòu)體)，其是通過β-E-金合歡烯與乙酸乙酸甲基酯(AME)的催化反應(yīng)形成的。

在實(shí)施例A1-C1中，將氯(1,5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚體(0.07mmol；35mg)、三(3-磺化苯基)膦三鈉水合物(1.1mmol；622mg)和碳酸鈉(0.25mmol；26.8mg)在保護(hù)氣體氣氛下放入250ml玻璃燒瓶中。金合歡烯(反-β-金合歡烯或?qū)?yīng)于表2的金合歡烯異構(gòu)體混合物，68.9mmol；14.1g)、乙酸乙酸甲基酯(170mmol；19.7g)與水(HPLC級別)和乙醇或甲醇按照表2所示的比率混合。所用的物質(zhì)如表1所示。將兩相混合物在攪拌的同時(shí)在85℃的內(nèi)部溫度下加熱24小時(shí)(500rpm,精密玻璃攪拌器，具有半月形狀和7cm直徑的Teflon攪拌器葉片；或在20000rpm下使用Ultra-Turrax；型號IKA T-25Digital)。相應(yīng)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率是通過氣相色譜分析在不同時(shí)間點(diǎn)檢測的(從分散的混合物提取樣品，并從有機(jī)相檢測轉(zhuǎn)化率)。氣相色譜參數(shù)是：分離柱：60m*0.25mm HP5,1.0μm膜厚度，檢測器：FID；載氣：氫；溫度程序：80℃，10分鐘，20℃/分鐘，250℃，30分鐘；備注：從0.0至9.0分鐘停止積分。t_R(金合歡烯)＝18.5–20分鐘，t_R(AME)＝10.5–12.2分鐘，t_R(X+異構(gòu)體)＝29.0–32.5分鐘，t_R(金合歡基丙酮Y+異構(gòu)體)＝23.2–25.2分鐘。

表1：在實(shí)施例A1-D1中所用的物質(zhì)及其生產(chǎn)者數(shù)據(jù)匯總。no d.表示無數(shù)據(jù)。

表2：在實(shí)施例A1-C1中所用的用量比率、攪拌器旋轉(zhuǎn)速度和功率輸入的列表

*所有溶劑、體積和試劑的批料尺寸提高1.5倍。

實(shí)施例D1:

β-E-金合歡烯向六氫金合歡基丙酮的轉(zhuǎn)化。

路線2:示意性地顯示通過β-E-金合歡烯與乙酸乙酸甲基酯(AME)的催化反應(yīng)形成六氫金合歡基丙酮：

將如實(shí)施例B2所述制備的反應(yīng)出料(批料尺寸16.6mmol；3.39g的β-E-金合歡烯)冷卻到室溫。出料(黃色，兩相)的有機(jī)相被分離，并且水相用甲苯(5ml)萃取。將有機(jī)相合并，并在減壓下在70℃的溫度下分離出溶劑。得到4.91g的黃色油。向其中加入水(HPLC級別，10ml)，并在20ml鋼制高壓釜中將混合物在攪拌的同時(shí)在180℃加熱3小時(shí)。壓力升高到22巴絕對壓力。隨后將高壓釜冷卻到室溫，并排空。出料用甲苯(2x6ml)萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并在減壓下分離出溶劑。得到3.54g的黃色油。所得的油與THF(無水，20ml)和Pd/C(在活性炭上的鈀(10％)，Alfa Aeser,350mg)混合。將混合物轉(zhuǎn)移到60ml鋼制高壓釜中，并注射氫氣(10巴)。將混合物在攪拌的同時(shí)在50℃下加熱18小時(shí)。然后將高壓釜冷卻到室溫并排空。反應(yīng)出料(黑色懸浮液)進(jìn)行過濾，并在減壓下分離出溶劑。這得到3.50g的六氫金合歡基丙酮，是無色的油。

實(shí)施例E1:

在以下表3和4中，顯示了對于轉(zhuǎn)子-定子攪拌體系而言，如上所述用于檢測功率輸入的參數(shù)。

表3:用于檢測所用轉(zhuǎn)子-定子攪拌體系的功率輸入的參數(shù)匯總(型號：IKA T-25Digital,Ultra-Turrax，20000rpm，用水進(jìn)行)。

表4:用于檢測轉(zhuǎn)子-定子攪拌體系的功率輸入的參數(shù)匯總

實(shí)施例E2

下面的表5顯示用于確定使用半月式攪拌器的攪拌器體系的功率輸入的參數(shù)。

表5:用于確定使用半月式攪拌器的攪拌器體系的功率輸入的參數(shù)匯總。