發(fā)明背景

麥草畏是通常用于處理例如玉米、小麥或草地的選擇性除草劑。它在它們發(fā)芽之前和之后殺死闊葉雜草。俗名麥草畏是指化合物3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸。預(yù)期對于麥草畏的全球需求將顯著增加。

麥草畏通常以工業(yè)規(guī)模使用Kolbe-Schmitt條件下的羧化、甲基化和隨后的皂化/酸化由2,5-二氯苯酚生產(chǎn)。2,5-二氯苯酚又可由1,4-二氯苯或1,2,4-三氯苯得到。借助1,2,4-三氯苯的合成路線遭受該化合物的有限可得到性以及幾種在2,5-二氯苯酚合成中形成的副產(chǎn)物的形成。借助1,4-二氯苯的合成路線包括硝化、至2,5-二氯苯胺的還原、重氮化和隨后的重氮鹽至2,5-二氯苯酚的轉(zhuǎn)化。然而，由于重氮鹽的反應(yīng)性，在稍后步驟中也形成幾種副產(chǎn)物，使得其收率不希望地低。此外，在該步驟中以工業(yè)規(guī)模產(chǎn)生大量廢料。

用于由2,5-二鹵代苯胺得到2,5-二鹵代苯酚如2,5-二氯苯酚的現(xiàn)有技術(shù)方法通常通過在酸的水溶液中加熱重氮鹽而分批進行。示例性反應(yīng)條件例如描述于DE 25 09 407中。在常規(guī)方法中，通常不將重氮鹽加熱到高于140℃的溫度。得到的收率為約70％。

據(jù)此，在本領(lǐng)域中存在對用于得到2,5-二鹵素取代的苯酚如2,5-二氯苯酚的改善方法的需要。特別地，在本領(lǐng)域存在對以更好收率提供2,5-二鹵素取代的苯酚的方法的特別需要。此外，存在對這種提供提高收率的可以工業(yè)規(guī)模有利地進行的方法的需要。此外，該方法應(yīng)優(yōu)選允許減少廢料和/或再循環(huán)施用的材料。

本發(fā)明的目的是滿足上述需要。特別地，本發(fā)明的一個目的是提供用于得到2,5-二鹵素取代的苯酚如2,5-二氯苯酚的改善方法。本發(fā)明方法可以工業(yè)規(guī)模進行。此外，在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明方法產(chǎn)生較少廢料，并允許再循環(huán)至少部分包含于該方法中的化學(xué)品或材料。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的目的是提供用于以良好收率以工業(yè)規(guī)模提供2,5-二氯苯酚和最終地麥草畏的方法。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及一種用于使化合物反應(yīng)的方法，其包括在約140℃至約250℃的溫度下在其中無機酸水溶液具有至少約60％濃度的無機酸水溶液存在下使式(IV)化合物反應(yīng)以得到式(V)化合物的步驟，

其中Hal獨立地選自Cl或Br，且X-為一價陰離子，

其中Hal如上所定義。

本發(fā)明方法可提供增加收率的2,5-二鹵代苯酚。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過在強酸性介質(zhì)中在較高溫度下使式(IV)的2,5-二鹵代重氮鹽水解以得到式(V)的2,5-二鹵代苯酚可得到更高的收率。

此外，在一些優(yōu)選實施方案中，利用水蒸汽蒸餾將得到的式(V)產(chǎn)物從反應(yīng)體系中連續(xù)取出。通過將產(chǎn)物從反應(yīng)混合物連續(xù)取出，形成更少的副產(chǎn)物(例如不可溶性樹脂)，并且因此可進一步提高收率。本發(fā)明的發(fā)明人進一步發(fā)現(xiàn)水蒸汽蒸餾可有利地用于將2,5-二鹵代苯酚從反應(yīng)體系中取出。

上述方法中施用的無機酸例如選自H₂SO₄、HCl、HBr和H₃PO₄。在一個更優(yōu)選的實施方案中，無機酸為H₂SO₄。在這些情況下，例如從反應(yīng)完成后使酸再循環(huán)的角度出發(fā)，有利的是先前的重氮化步驟也使用H₂SO₄作為酸而進行。因此，在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及一種如上所定義的方法，其中X^-為HSO₄^-，并且H₂SO₄在重氮鹽水解步驟中用作無機酸。在又一優(yōu)選實施方案中，重氮鹽水解步驟中的H₂SO₄濃度為至少約65％，更優(yōu)選至少約70％。在另一優(yōu)選實施方案中，重氮鹽水解步驟中的H₂SO₄濃度為約60％至約85％，更優(yōu)選約70％至約75％。最優(yōu)選重氮鹽水解步驟中的H₂SO₄濃度為約72％。在將重氮鹽水解產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中連續(xù)取出的情況下，優(yōu)選H₂SO₄的濃度大于約70％，例如約72％至約75％。

在再一優(yōu)選實施方案中，本申請涉及一種如上所定義的方法，其中將H₂SO₄用作無機酸，并且其中使H₂SO₄至少部分再循環(huán)。該程序容許減少廢料并因此為更經(jīng)濟的方法。

如上所述，重氮鹽水解步驟在更高的溫度下，即在約140℃至約250℃的溫度下進行。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)進行該步驟的溫度越高(即在約140℃以上)時，特別是當(dāng)將所得反應(yīng)產(chǎn)物以合適方式從反應(yīng)體系中連續(xù)取出時，重氮鹽水解步驟中得到的收率越好。因此，在一個優(yōu)選實施方案中，上述方法在至少約150℃，更優(yōu)選至少約160℃，還更優(yōu)選約170℃的溫度下進行。在另一優(yōu)選實施方案中，重氮鹽水解步驟在約150℃至約190℃，更優(yōu)選約170℃至約180℃的溫度下進行。

根據(jù)本發(fā)明，式(IV)重氮鹽可以任何合適的方式得到。通常式(IV)化合物通過使式(III)化合物重氮化而提供，

其中Hal如上所定義。

在本領(lǐng)域中熟知適合用于由式(III)的2,5-二鹵素取代的苯胺得到式(IV)化合物的反應(yīng)條件。通常使式(III)化合物溶解在包含無機酸如H₂SO₄或HCl的水性介質(zhì)中，并且加入重氮化試劑。合適的重氮化試劑包括但不限于堿金屬亞硝酸鹽如NaNO₂、亞硝酸(HNO₂)或NOHSO₄。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，使式(III)化合物重氮化以得到式(IV)化合物的步驟在H₂SO₄中進行。在又一優(yōu)選實施方案中，在重氮化步驟中作為酸使用的H₂SO₄具有至少約40％的濃度。

在本發(fā)明的一些實施方案中，重氮化在高濃度條件下進行。因此，在優(yōu)選實施方案中，H₂SO₄與式(III)化合物的摩爾比為約6:1或更低，優(yōu)選約5:1或更低，例如使用約4:1至約3:1。

此外，根據(jù)本發(fā)明使用的優(yōu)選重氮化試劑為NOHSO₄。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用NOHSO₄作為重氮化試劑的一個具體優(yōu)點是提供式(IV)化合物的步驟可連續(xù)進行。通?；谑?III)的2,5-二鹵代苯胺的摩爾量使用約0.95摩爾當(dāng)量至約1.2摩爾當(dāng)量的NOHSO₄。在一個優(yōu)選實施方案中，每1摩爾當(dāng)量的式(III)的2,5-二鹵代苯胺，使用約0.96摩爾當(dāng)量至約1.0摩爾當(dāng)量的NOHSO₄，更優(yōu)選約0.98摩爾當(dāng)量的NOHSO₄。NOHSO₄可作為水溶液，例如具有約20％至約60％，優(yōu)選30％至約50％，如35％至45％濃度的水溶液提供。

在另一實施方案中，NOSO₄通過將NO_x氣體供入優(yōu)選具有至少約60％濃度的硫酸而提供。以該方式，可得到已包含重氮化試劑并且在后續(xù)反應(yīng)步驟中適合作為本發(fā)明反應(yīng)介質(zhì)的濃硫酸。在一個有利的實施方案中，NO_x氣體料流取自包含廢氣的氮氧化物。因此，可用于化學(xué)反應(yīng)設(shè)備的NO_x廢氣可適合用于避免產(chǎn)生有害廢料。在一個優(yōu)選實施方案中，該NO_x氣體為摩爾比為約1:1的NO和NO₂的混合物。

用于進行重氮化步驟的溫度可廣泛變化。例如，該反應(yīng)可在低溫，例如約-5℃或約0℃下，或者在提高的溫度，例如高達約80℃下進行。在一個優(yōu)選實施方案中，使式(III)化合物重氮化以得到式(IV)重氮鹽的步驟在約45℃至約65℃，優(yōu)選約50℃至約60℃的溫度下進行。

在一個優(yōu)選實施方案中，將在本發(fā)明方法中產(chǎn)生的式(V)的2,5-二鹵代苯酚從反應(yīng)體系中連續(xù)取出。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)連續(xù)取出得到的式(V)產(chǎn)物時，可顯著提高重氮鹽水解步驟中得到的收率。本發(fā)明的發(fā)明人進一步發(fā)現(xiàn)，蒸汽蒸餾是用于從反應(yīng)體系中取出式(V)化合物的合適并有利的方法。以該方式，可連續(xù)進行所述方法。另一優(yōu)點是可再循環(huán)用于蒸汽蒸餾的水，使得在所述方法中產(chǎn)生更少的廢料。因此，在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供一種如上所定義的方法，其中將至少部分用于蒸汽蒸餾的水在封閉式水環(huán)路中再循環(huán)。

本發(fā)明優(yōu)選實施方案中用于得到式(IV)重氮鹽的式(III)化合物可以本領(lǐng)域中已知的各方式提供。通常，式(III)化合物通過使式(II)化合物還原而得到

其中Hal如上所定義。示例性反應(yīng)條件包括例如在提高的溫度如約200℃至約300℃下在各金屬催化劑如氯化亞鐵存在下氫化。

在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中使用的式(II)化合物可以本領(lǐng)域中已知的各方式得到。通常，式(II)化合物通過使式(I)化合物硝化而得到

其中Hal如上所定義。該反應(yīng)通常在濃無機酸如與濃硝酸混合的H₂SO₄中進行。

在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，將上述式(V)化合物進一步轉(zhuǎn)化成其他有用的中間體和/或最終產(chǎn)物。在一個優(yōu)選實施方案中，使式(V)化合物反應(yīng)以得到式(VI)化合物

其中Hal如上所定義，并且R¹為堿金屬。

上述由式(V)化合物至式(VI)化合物的反應(yīng)在本領(lǐng)域中作為“Kolbe-Schmitt反應(yīng)”已知。在Kolbe-Schmitt條件下的反應(yīng)可以良好收率以工業(yè)規(guī)模進行。例如，上述轉(zhuǎn)化為用于由2,5-二氯苯酚得到麥草畏的已知反應(yīng)順序的一部分。該步驟通常在堿金屬氫氧化物和二氧化碳存在下進行。

在一個其他優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明方法進一步包括使式(VI)化合物反應(yīng)以得到式(VII)醚的步驟

其中R²為-(C₁-C₄)烷基，R^1’為堿金屬或-(C₁-C₄)烷基，并且Hal如上所定義。該反應(yīng)步驟也在用于得到麥草畏的現(xiàn)有技術(shù)反應(yīng)順序中進行。由于麥草畏為本發(fā)明優(yōu)選終產(chǎn)物，并且麥草畏包含游離的羧酸基團，因此在這些優(yōu)選實施方案中，在所述反應(yīng)中使羧酸基團部分轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯并部分呈中和形式保留并不相關(guān)。

然而，在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，通過使式(VII)的酯(即其中R^1’為-(C₁-C₄)烷基)在堿性條件下水解而使得到的式(VII)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的經(jīng)中和的羧酸，并且隨后酸化以得到式(VIII)化合物，

其中R²和Hal如上所定義。上述反應(yīng)步驟可類似于用于以工業(yè)規(guī)模以良好產(chǎn)率由2,5-二氯苯酚得到麥草畏的現(xiàn)有技術(shù)反應(yīng)順序進行。

在本發(fā)明的尤其優(yōu)選的實施方案中，Hal為Cl。

R¹優(yōu)選選自Na或K。R¹衍生自在Kolbe-Schmitt反應(yīng)步驟期間使用的堿金屬氫氧化物，即氫氧化鈉或氫氧化鉀?？蛇M一步有利的是在如下文所述的本發(fā)明優(yōu)選實施方案中使一種堿金屬用另一堿金屬代替。在一個優(yōu)選實施方案中，在上述Kolbe-Schmitt反應(yīng)步驟中R¹為K，即KOH用于提供式(VI)化合物的步驟中。

在本發(fā)明又一優(yōu)選實施方案中，在R^1'在上述式(VII)化合物中不是堿金屬的情況下，R^1'為乙基或甲基。在這些情況下，R^1'與R²相同。根據(jù)優(yōu)選實施方案，R²也選自乙基和甲基。在一個更優(yōu)選實施方案中，R²為甲基，因此R^1'在其不是堿金屬的情況下更優(yōu)選為甲基。在R^1'為堿金屬的情況下，其可與如上所定義的R¹相同，或者優(yōu)選為不同于R¹的堿金屬，即可在不同反應(yīng)步驟中不同。例如R^1'可以是Na或可以與R²相同。

在尤其優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明方法用于得到麥草畏。在這些優(yōu)選實施方案中，式(VIII)化合物為

本發(fā)明其他優(yōu)選實施方案從以下詳述和所附權(quán)利要求中清晰。

發(fā)明詳述

在下文中，更詳細地描述本發(fā)明的示例性實施方案。

在本發(fā)明上下文中所用術(shù)語“堿金屬”是指鋰、鈉或鉀。優(yōu)選鈉和鉀。

在本發(fā)明上下文中，以百分數(shù)給出的溶液或酸，特別是水溶液或酸的濃度是指每質(zhì)量水溶液的化合物或酸的質(zhì)量。例如，具有60％濃度的硫酸(H₂SO₄)水溶液意指通過使60g H₂SO₄與40g水組合而得到的濃度。

本發(fā)明涉及一種用于使式(IV)化合物反應(yīng)以得到式(V)化合物的方法。

根據(jù)本發(fā)明，Hal獨立地選自Cl和Br。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，Hal為Cl。

式(IV)化合物中的一價陰離子X^-取決于在用于提供式(IV)重氮鹽的前述重氮化步驟中的酸。例如，在將HCl用于前述重氮化步驟中的情況下，所述一價陰離子X^-為Cl^-。此外，如果H₂SO₄作為酸用于前述重氮化步驟中，則一價陰離子X^-為HSO₄^-。

用于由式(IV)重氮鹽得到式(V)化合物的上述反應(yīng)在強酸性介質(zhì)中，即在具有至少約60％濃度的無機酸水溶液中進行。無機酸為強無機酸(mineral acid)。合適的實例包括例如H₂SO₄、HCl、HBr或H₃PO₄。

在一個優(yōu)選實施方案中，無機酸為H₂SO₄。對應(yīng)于去質(zhì)子化的H₂SO₄的陰離子，即硫酸氫根具有低親核性。因此，當(dāng)使用H₂SO₄作為酸時，可避免與高反應(yīng)性式(IV)重氮鹽的副反應(yīng)，并且可提高得到式(V)的2,5-二鹵代苯酚的收率。當(dāng)使用H₂SO₄作為無機酸時，進一步有利的是使用H₂SO₄進行得到式(IV)重氮鹽的前述重氮化步驟。在這些情況下，X^-為HSO₄^-。例如從反應(yīng)完成后使酸再循環(huán)的角度來看，有利的是在用于提供式(IV)化合物的重氮化步驟和使重氮鹽水解以提供式(V)化合物的步驟中都使用相同的無機酸。因此，在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案中，在兩個步驟中都使用H₂SO₄。

在用于使式(IV)重氮鹽水解以得到式(V)苯酚的現(xiàn)有技術(shù)方法中，通常使用稀釋的無機酸如稀釋的H₂SO₄。相反，該步驟根據(jù)本發(fā)明在具有高濃度的無機酸水溶液，即具有至少60％，更優(yōu)選至少70％濃度的無機酸水溶液如H₂SO₄中進行。在重氮鹽水解步驟中，優(yōu)選的H₂SO₄的濃度范圍包括約60％至約85％，更優(yōu)選約70％至約75％。在一個優(yōu)選實施方案中，重氮鹽水解步驟中的H₂SO₄濃度為約72％。本發(fā)明的發(fā)明者人發(fā)現(xiàn)，在使式(IV)重氮鹽水解的步驟中強酸性介質(zhì)導(dǎo)致更高的收率，特別是如果使得到的式(V)產(chǎn)物從反應(yīng)體系中連續(xù)取出的話。

由式(IV)重氮鹽得到式(V)苯酚的上述步驟在約140℃至約250℃的溫度下進行。該溫度比現(xiàn)有技術(shù)中用于使式(IV)重氮鹽水解以得到式(V)苯酚的常用溫度高。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，越高的溫度導(dǎo)致越好的收率，特別是當(dāng)使得到的苯酚從反應(yīng)體系中連續(xù)取出時。因此，在優(yōu)選實施方案中，該步驟在至少約150℃，更優(yōu)選至少約160℃，仍更優(yōu)選約170℃的溫度下進行。用于進行重氮鹽水解步驟的優(yōu)選溫度范圍包括約150℃至約190℃，更優(yōu)選約170℃至約180℃。

在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，上述反應(yīng)步驟在濃無機酸的沸點下進行。例如，該反應(yīng)可在約140℃的反應(yīng)溫度和約60％的H₂SO₄水溶液濃度至250℃的反應(yīng)溫度和約85％的H₂SO₄水溶液濃度下在大氣壓力下進行。在優(yōu)選實施方案中，該反應(yīng)在約150℃的反應(yīng)溫度和約65％的H₂SO₄水溶液濃度至190℃的反應(yīng)溫度和約75％的H₂SO₄水溶液濃度下在大氣壓力下進行。更優(yōu)選地，該反應(yīng)可在約165℃的反應(yīng)溫度和約70％的H₂SO₄水溶液濃度至180℃的反應(yīng)溫度和約73％的H₂SO₄水溶液濃度下在大氣壓力下進行。在又一優(yōu)選實施方案中，該反應(yīng)使用具有約72％濃度的H₂SO₄水溶液和約175℃的反應(yīng)溫度在大氣壓力下進行。

如上所述，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是在重氮鹽水解步驟中使得到的式(V)苯酚從反應(yīng)體系中連續(xù)取出。此外，優(yōu)選將蒸汽蒸餾用于將式(V)化合物從反應(yīng)體系中連續(xù)取出。蒸汽蒸餾為本領(lǐng)域已知可以以工業(yè)規(guī)模進行的分離技術(shù)。對于蒸汽蒸餾，使水在提高的溫度下汽化，并且將得到的水蒸氣(蒸汽)引入反應(yīng)體系中。該蒸汽優(yōu)選加熱至至少等于反應(yīng)溫度的溫度，優(yōu)選比反應(yīng)溫度更高的溫度。在本發(fā)明的一個實施方案中，將蒸汽在約140℃或更高，優(yōu)選約150℃或更高，如約160℃或更高，或約170℃或更高的溫度下注入反應(yīng)體系。在一個優(yōu)選實施方案中，將蒸汽在約175℃或更高的溫度下注入反應(yīng)體系。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，將蒸汽連續(xù)加入反應(yīng)體系以連續(xù)取出得到的式(V)產(chǎn)物。包含連續(xù)蒸汽加入的反應(yīng)可在降低的、提高的或大氣壓力下進行。在一個實施方案中，該反應(yīng)在約80kPa至約300kPa，例如約90kPa至約200kPa的壓力下進行。在一個優(yōu)選實施方案中，該反應(yīng)在大氣壓力下進行。如在本領(lǐng)域中已知，通常被稱為“大氣壓力”的壓力為約101.325kPa。然而，當(dāng)將改變的，即提高的或降低的壓力用于進行反應(yīng)時，可改變H₂SO₄的濃度和溫度，但是如上文根據(jù)優(yōu)選實施方案所述，仍在體系沸點下進行該方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知調(diào)整H₂SO₄的濃度、反應(yīng)溫度和壓力以達到在其沸點下的體系。下文舉例說明示例性實施方案。

例如，該反應(yīng)使用約75％或更高濃度的H₂SO₄水溶液，在對應(yīng)于所用具體體系的沸點的溫度，即比相應(yīng)的在大氣壓力下190℃的沸點低的溫度下，在降低的壓力，即低于約100kPa，如約80k Pa的壓力下進行。以該方式，可使用有利的高濃度H₂SO₄，可避免提供高溫的努力，并且所述方法仍在沸點下進行以通過蒸汽蒸餾改善取出產(chǎn)物的效率。

作為選擇，該反應(yīng)使用約60％或更高濃度的H₂SO₄水溶液，在對應(yīng)于體系沸點的溫度，即比相應(yīng)的大氣壓力下140℃的沸點更高的溫度下，在提高的壓力，即高于約100kPa，例如達到約300kPa的壓力下進行。以該方式，可使用更高的反應(yīng)溫度以改善反應(yīng)動力學(xué)，同時使用蒸汽蒸餾在體系沸點下可實現(xiàn)有效的產(chǎn)物取出。

在通過反應(yīng)體系之后，與式(V)化合物混合的蒸汽通過出口離開反應(yīng)體系。蒸汽與式(V)的2,5-二鹵代苯酚的混合物可冷卻以得到相分離。例如，可將混合物蒸汽和2,5-二鹵代苯酚冷卻到約50℃以得到包含液體水相和液體2,5-二鹵代苯酚相的兩相體系。該液/液兩相體系可使用本領(lǐng)域已知的方法，例如在水分離器中容易地分離。作為選擇，可將蒸汽和式(V)的2,5-二鹵代苯酚的混合物冷卻到甚至更低的溫度以得到液體水相和包含2,5-二鹵代苯酚的固體有機相。包含2,5-二鹵代苯酚的固體相和液體水相可使用本領(lǐng)域已知的方法，如過濾或離心而容易地分離，以得到式(V)的粗產(chǎn)物。如果需要，則可將式(V)粗產(chǎn)物例如使用蒸餾進一步純化。以該方式，可在連續(xù)方法中以約85％或更多，優(yōu)選約95％或更多，例如約98％或更多的收率由式(IV)重氮鹽得到2,5-二鹵代苯酚。

與式(V)產(chǎn)物分離的液體水相可使用適合用于得到剩余2,5-二鹵代苯酚的有機溶劑萃取。作為選擇，與固體式(V)產(chǎn)物分離的水相可直接再循環(huán)以用于例如在封閉式水環(huán)路中的蒸汽蒸餾。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選將分離固體式(V)產(chǎn)物后得到的水相直接用于在蒸汽蒸餾中再循環(huán)，使得該方法中產(chǎn)生的廢料顯著減少。在一個優(yōu)選實施方案中，用于蒸汽蒸餾的水相可完全(即除了殘留在粗產(chǎn)物中的水的量之外)再循環(huán)。

根據(jù)本發(fā)明，用于得到式(IV)重氮鹽的方法不受特別限制。在一個實施方案中，通過使式(III)化合物重氮化而提供式(IV)化合物，其中Hal如上所定義。

用于由式(III)的2，5-二鹵素取代的苯胺得到式(IV)化合物的反應(yīng)條件如上所述。此外，該反應(yīng)步驟在本領(lǐng)域中熟知，并且用于在得到2,5-二鹵素取代的苯酚的現(xiàn)有技術(shù)反應(yīng)順序中。

優(yōu)選使用用于重氮鹽水解步驟中的相同無機酸進行重氮化步驟。在一個實施方案中，使用H₂SO₄作為無機酸而進行重氮化步驟。在另一實施方案中，將H₂SO₄用作重氮化步驟和重氮鹽水解步驟中的無機酸。

用于提供式(IV)化合物的重氮化步驟可根據(jù)本發(fā)明分批或連續(xù)地進行。在一個優(yōu)選實施方案中，將式(IV)重氮鹽連續(xù)供入用于使重氮鹽水解以得到式(V)苯酚的反應(yīng)體系。這可例如通過連續(xù)進行重氮化步驟而完成。作為選擇，重氮鹽可分批制備，并且可供入用于使來自儲存器的重氮鹽水解的反應(yīng)體系。

在一個實施方案中，通過將式(III)的2,5-二鹵代苯胺和NOHSO₄供入包含具有約65％濃度的H₂SO₄水溶液的反應(yīng)體系而進行重氮鹽的合成。NOSO₄可例如通過將NO_x氣體供入硫酸而得到。式(III)的2,5-二鹵代苯胺可在將NO_x供入硫酸之前、期間或之后加入。重氮化反應(yīng)可在例如約50℃至約60℃的溫度下進行。將得到的式(IV)產(chǎn)物供入使如上所述用于得到苯酚的重氮鹽水解的下游反應(yīng)體系。當(dāng)將重氮鹽供入下游水解反應(yīng)體系時，從重氮化反應(yīng)體系中取出的酸可按需通過將H₂SO₄加入重氮化反應(yīng)體系而補充。

因此，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及其中在第一步中使式(III)的2,5-二鹵代苯胺重氮化以得到供入下游反應(yīng)體系中的式(IV)重氮鹽的方法，其中在第二步中使式(IV)重氮鹽水解以得到式(V)的2,5-二鹵代苯酚，其中兩個步驟都使用H₂SO₄作為無機酸而進行。在一個優(yōu)選實施方案中，所述H₂SO₄至少部分再循環(huán)。例如，基于高濃度H₂SO₄的反應(yīng)介質(zhì)可從使重氮鹽水解以得到苯酚的反應(yīng)體系中取出。從反應(yīng)體系中取出的H₂SO₄可再循環(huán)至重氮化反應(yīng)步驟或重氮鹽水解步驟中。就此而言，待再循環(huán)的H₂SO₄的濃度可按需調(diào)節(jié)?？衫缤ㄟ^加入水或通過加入濃H₂SO₄或SO₃而調(diào)整到所需濃度。此外，可任選純化待再循環(huán)的H₂SO₄。純化可例如通過真空蒸餾或用合適的有機溶劑萃取而實現(xiàn)。合適的有機萃取溶劑包括例如醚如叔丁基甲基醚，或鹵化溶劑如氯仿或二氯甲烷。在另一實施方案中，將待再循環(huán)的H₂SO₄重新使用而不純化。

在一個實施方案中，將H₂SO₄再循環(huán)至重氮化步驟中。根據(jù)在這方面的一個實施方案，任選將剩余的式(V)的2,5-二鹵代苯酚從酸中取出。這可例如通過用如上所述的合適溶劑萃取而實現(xiàn)。通常不需要將式(IV)重氮鹽或式(III)的2,5-二鹵代苯胺從酸中取出。在另一實施方案中，將酸再循環(huán)至重氮化步驟而不純化?？蓪⑺嵬ㄟ^加入水而調(diào)整到重氮化步驟中所需的濃度。以該方式，可將H₂SO₄至少部分再循環(huán)，例如可將多于50％，如約60％的H₂SO₄再循環(huán)。

用在本發(fā)明的一些實施方案中的用于得到式(III)化合物的方法不受特別限制。式(III)化合物可例如通過將其中Hal如上所定義的式(II)化合物還原而得到。

適合于該步驟的反應(yīng)條件在上文中說明，并在本領(lǐng)域中已知。事實上，該步驟用于得到2,5-二鹵代苯酚的常規(guī)反應(yīng)順序中。

此外，用在本發(fā)明的一些實施方案中的用于得到式(II)化合物的方法不受特別限制。在一些實施方案中，式(II)化合物通過使式(I)化合物硝化而得到，其中Hal如上所定義。

合適的反應(yīng)條件如上所述并且在本領(lǐng)域中已知。該步驟在本領(lǐng)域中用于得到2，5-二鹵代苯酚的常規(guī)反應(yīng)順序中。

在又一實施方案中，使式(V)化合物轉(zhuǎn)化成有價值的化學(xué)產(chǎn)物或中間體。在一個具體實施方案中，使式(V)化合物在Kolbe-Schmitt條件下經(jīng)受羧化反應(yīng)，以得到式(VI)化合物，其中Hal如上所定義并且R¹為堿金屬。

在羧化步驟中，首先使式(V)化合物通過用堿金屬氫氧化物R¹OH處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酚鹽。R¹OH可為氫氧化鈉或氫氧化鉀，例如氫氧化鉀。堿金屬氫氧化物可在具有例如50重量％濃度的水溶液中以約化學(xué)計量量使用。轉(zhuǎn)化可在合適的有機溶劑如二甲苯中進行。水可利用共沸蒸餾而從體系中取出。

隨后，使酚鹽與氣態(tài)CO₂在高壓下接觸。例如二甲苯中的酚鹽溶液可無需其他后處理而使用。該反應(yīng)提供式(VI)羧酸鹽，其通常不溶于反應(yīng)介質(zhì)如二甲苯中，但可溶于水中，因此可容易地分離。

在又一實施方案中，使式(VI)化合物烷基化以得到式(VII)化合物。

該反應(yīng)通過使式(VI)化合物與其中Z為鹵素如Cl、Br或I且R²如上所定義的式ZR²的烷基鹵反應(yīng)而實現(xiàn)。特別地，Z可為Cl或Br，例如Cl。在一個實施方案中，烷基鹵為甲基氯。該反應(yīng)可在水溶液中進行。在反應(yīng)期間，可控制pH、溫度和壓力，使得反應(yīng)在8-12的pH，約90℃至約100℃的溫度和/或約500kPa至約1050kPa的壓力下進行。通常使用過量的烷基鹵。因此，式(IV)化合物可部分酯化。在該情況下，R^1'與R²相同。

此外，如果認為適合增加式(VI)化合物的溶解性，則可使雙鹽在該反應(yīng)之前通過用不同于前面反應(yīng)步驟中所用的堿金屬氫氧化物的堿金屬氫氧化物處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的混合鹽。例如，當(dāng)氫氧化鉀用于Kolbe-Schmitt反應(yīng)步驟中時，式(VI)化合物可在烷基化步驟之前用氫氧化鈉處理以得到混合的鉀/鈉鹽。在這些情況下，R^1'可為不同于R¹的堿金屬。在其他情況下，R^1'可與R¹相同。

在又一實施方案中，將式(VII)化合物轉(zhuǎn)化成式(VIII)化合物。

在其中式(VII)化合物包含其中R^1′與R²相同的酯的情況下，所述酯可使用合適的堿在堿性條件下水解以得到相應(yīng)的羧酸鹽。例如，在此可使用堿金屬氫氧化物如NaOH。其中R^1'為堿金屬的式(VII)化合物可在水解中存在而無損害。因此，得到包含其中R^1'為堿金屬如鈉的式(VII)化合物的組合物。

然后可使式(VII)的堿金屬鹽使用合適的酸如H₂SO₄或HCl，例如HCl而在溶液中酸化，以提供式(VIII)化合物。在其中R^1'為堿金屬的式(VII)化合物在前面反應(yīng)步驟中得到的情況下，所述組合物可直接經(jīng)受酸化而無需上述水解。

盡管根據(jù)如上所述的實施方案的方法可用于提供各種終產(chǎn)物和中間體，但本發(fā)明將通過描述用于起始于1,4-二氯苯而得到麥草畏的反應(yīng)步驟的順序而說明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解在該順序中的特定反應(yīng)步驟是優(yōu)選的，而不是必需的，并且將進一步能夠使本文描述的方法在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)適用于生產(chǎn)其他化合物和中間體。

在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供用于起始于1,4-二氯苯而得到麥草畏或在本文中描述的任何其他合適的中間體的方法。在所述反應(yīng)順序的第一步中，使1，4-二氯苯經(jīng)受如上所述的硝化，以得到2，5-二氯硝基苯。

1，4-二氯苯為在如上所定義的式(I)定義之內(nèi)的化合物，其中Hal在兩種情況下均為Cl。此外，2，5-二氯硝基苯為在上式(II)的定義之內(nèi)的其相應(yīng)硝化衍生物。

在本發(fā)明最優(yōu)選反應(yīng)順序的又一反應(yīng)步驟中，使2，5-二氯硝基苯經(jīng)受如上所述的還原，以得到2，5-二氯苯胺。

2，5-二氯苯胺為本發(fā)明式(III)化合物，其中Hal在兩種情況下均為Cl。

本發(fā)明優(yōu)選反應(yīng)順序包括在重氮化試劑如NOHSO₄存在下使2，5-二氯苯胺在H₂SO₄中重氮化以得到2，5-二氯苯重氮硫酸氫鹽的又一步驟。

2，5-二氯苯重氮硫酸氫鹽為本發(fā)明式(IV)定義之內(nèi)的化合物，其中Hal在兩種情況下均為Cl并且X-為HSO₄^-。該反應(yīng)可通常如上所述而進行。

在本發(fā)明優(yōu)選反應(yīng)順序的又一反應(yīng)步驟中，使2，5-二氯苯重氮硫酸氫鹽水解，以得到2，5-二氯苯酚。

2，5-二氯苯酚為本發(fā)明式(V)化合物，其中Hal在兩種情況下均為Cl。如上所述，重氮鹽水解步驟在較高溫度下，即在約140℃至約250℃的溫度下，優(yōu)選在至少約150℃，更優(yōu)選至少約160℃，仍更優(yōu)選至少約170℃，最優(yōu)選約170℃至約180℃的溫度下進行。在又一優(yōu)選實施方案中，將2，5-二氯苯酚借助蒸汽蒸餾從反應(yīng)混合物中連續(xù)取出。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，使2，5-二氯苯酚如上所述利用KOH和CO₂在Kolbe-Schmitt條件下進一步經(jīng)受羧化，以得到3，6-二氯水楊酸的二鉀鹽。

3，6-二氯水楊酸的二鉀鹽為本發(fā)明式(VI)化合物，其中Hal在兩種情況下均為Cl并且R¹為K。

進一步優(yōu)選的是使3，6-二氯水楊酸的二鉀鹽利用甲基氯在隨后的反應(yīng)步驟中甲基化。如上所述，該轉(zhuǎn)化可包括使二鉀鹽轉(zhuǎn)化成混合鹽，以改善在水中的溶解性。在一個優(yōu)選實施方案中，將NaOH用于提供混合鹽。據(jù)此，3，6-二氯水楊酸二鉀鹽在轉(zhuǎn)化成混合鹽之后的甲基化通常提供3，6-二氯-2-甲氧基苯甲酸的鈉和/或鉀形式與3，6-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的混合物。

反應(yīng)中得到的產(chǎn)物為本發(fā)明式(VII)化合物，其中Hal在兩種情況下均為Cl，R²為甲基，且R^1′為K、Na或甲基。

隨后優(yōu)選使上述混合物如上所述通過利用NaOH在混合物中使酯化合物水解以及隨后如上所述利用HCl使所得產(chǎn)物酸化而轉(zhuǎn)化成麥草畏。

麥草畏為本發(fā)明式(VIII)化合物，其中Hal在兩種情況下均為Cl，并且R²為甲基。

上述反應(yīng)順序可以良好收率以工業(yè)規(guī)模進行。反應(yīng)順序所需的包括1,4-二氯苯的原料易于以低成本獲得。因此，在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供用于起始于易得的1,4-二氯苯以提高的收率以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)麥草畏的有利合成路線。

實施例

工作實施例1

2,5-二氯苯胺的重氮化通過在60℃下在30分鐘時間內(nèi)將145.8g 2,5-二氯苯胺(4.67摩爾)加入約739.3g具有62％濃度的H₂SO₄水溶液中以得到呈懸浮液形式的相應(yīng)的2,5-二氯苯胺硫酸氫鹽而進行。冷卻至50℃后，在1小時內(nèi)加入285.9g 40％亞硝基硫酸(0.9摩爾)。使反應(yīng)混合物再攪拌1小時。然后，將反應(yīng)混合物加熱至150-155℃，同時將得到的2,5-二氯苯酚利用蒸汽蒸餾連續(xù)取出。將水相在水分離器中與餾出物分離，并連續(xù)再循環(huán)以用于蒸汽蒸餾中。蒸汽蒸餾在不再觀察到氮氣形成后終止。得到量為127.7g的粗2,5-二氯苯酚。最終收率為81％。

工作實施例2

重氮化利用18.1g(0.112摩爾)2,5-二氯苯胺類似于實施例1而進行。然后，得到2,5-二氯苯酚的水解在回流(145-150℃)下進行，直至不再觀察到氮氣形成。隨后，將得到的2,5-二氯苯酚利用蒸汽蒸餾取出。2,5-二氯苯酚的收率為75％。

工作實施例3

2,5-二氯苯胺的重氮化通過在60℃下將40.5g 2,5-二氯苯胺(0.25摩爾)加入約200g具有60％濃度的H₂SO₄水溶液中，以得到呈懸浮液形式的相應(yīng)2,5-二氯苯胺硫酸氫鹽而進行。冷卻至50℃后，在1小時內(nèi)加入79.5g40％的亞硝基硫酸(0.25摩爾)。使反應(yīng)混合物再攪拌1小時。將所得重氮鹽用于提供2,5-二氯苯酚而不進一步分離。

將上述得到的混合物在150℃的溫度下在2小時內(nèi)加入約300g具有65％濃度的H₂SO₄。將所得2,5-二氯苯酚利用蒸汽蒸餾從反應(yīng)體系中連續(xù)取出。在此期間，使粗2,5-二氯苯酚在水分離器中與用于蒸汽蒸餾的水分離。使水再循環(huán)以用于蒸汽蒸餾。得到的2,5-二氯苯酚的收率為88％。

工作實施例4

2,5-二氯苯胺的重氮化如實施例1中所述進行，不同的是將81g 2,5-二氯苯胺(0.5摩爾)加入約301g具有65％濃度的H₂SO₄水溶液中(H₂SO₄：2,5-二氯苯胺的摩爾比約為4:1)。

將上述混合物在175℃的溫度下在4小時的時間內(nèi)加入約820g具有72％濃度的H₂SO₄中。同時，蒸汽蒸餾在封閉式水環(huán)路中進行。包含2,5-二氯苯酚和水的餾出物在50℃下冷凝，并使得到的水相分離并再循環(huán)以用于蒸汽蒸餾。得到的2,5-二氯苯酚的收率為98.8％。

工作實施例5

將NO₂和NO(約1:1)的氣態(tài)混合物供入32.5g 2,5-二氯苯胺在98.9g 98％硫酸的懸浮液中。為了模擬氮氧化物工業(yè)廢氣，NO₂和NO的混合物通過在-5℃至0℃下使銅片與60％硝酸反應(yīng)而制備。在NO_x形成之后，將混合物用一些水稀釋并加熱至回流。形成的油可借助¹H-NMR確認為是2,5-二氯苯酚。