含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮類似物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，更具體地說涉及4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮類似化 合物，及其制備方法和它們在抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹唑啉是一種重要的含氮雜環(huán)母體。在喹唑啉-4(3H)_酮的C5或C6位進行修飾，所 得的衍生物表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，例如雷替曲塞(Raltitrexed，RTX) [Cunningham，D.; Zalcberg,J,；Maroun,J,；James,R.；Clarke,S.；Maughan,T.S.；Vincent,M.；Schulz ,J.； Baron,M.G.；Facchini,T.Efficacy,tolerability and management raltitrexed monotheraphy in patients advanced colorectal cancer-areview of phase II/III trials.Eur.J.Cancer.2002,38，478_486]和AG337[Webber，S.E.;Bleckman，T.M.;Attard， J.；Deal,J.G.；Kathardekar,V.；ffelsh,K.M.；ffebber,S；Janson,C.A.；Matthews,D.A.； Smithjff.ff.；Freer,S.T.；Jordan,S.R.；Bacquet,R.J.；Howland,E.F.；Booth,C.L.；ffard, R.ff.；Hermann,S.M.；ffhite,J.；Morse,C.A.；Hilliard,J.A.；Bartlett,J.A.Design of thymidylate synthase inhibitors using protein crystal structures the synthesis and biological evaluation of a novel class of 5-substituted quinazolinones.J.Med. Chem. 1993,36(6)，733-746]，它們通過抑制胸昔酸合成酶 (Thymidylate synthetase，TS)而發(fā)揮抗腫瘤作用。
[0004] 研究表明，在喹唑啉-4(3H)_酮的C2位連接不同的基團，所得衍生物可通過不同的 機制發(fā)揮抗腫瘤活性[Rhee，H.K. ;Yoo, J.H. ;Lee，E. ;Kwon，Y. J. ;Seo，H.R. ;Lee，Y.S.; Choo,H.Y.P.Synthesisand cytotoxicity of 2-phenylquinazolin_4(3H)-0ne derivatives .Eur.J.Med.Chem. 2011，36，3900_3908]。例如，Hour等合成的化合物對微管蛋 白的聚合具有明顯的抑制作用，IC5〇值為1. ΙμΜ;其對人卵巢癌1A9和人結(jié)腸癌HCT-8細胞系 也都顯示出較好的抗增殖活性』05〇值分別為0.09和0.068/!^[!10虹，1. <1.;!1仙耶，1.<1.; Kuo,S.C.；Xia,Y.；Bastow,K.；Nakanishi,Y.6-Alkylamin0-and 2,3-dihydr0-3'-methoxy-2-pheny1-4-quinazolinones and related compounds : their synthesis， cytotoxicity,and inhibition of tubulin polymerization.J.Med.Chem.2000,43, 4479-4487]。
[0006] 又如，Ispinesib是一種特異性的紡錘體驅(qū)動蛋白（kinesin spindle protein， KSP)抑制劑，可抑制紡錘體的組裝，阻止進一步有絲分裂，從而起到抗腫瘤作用，目前已進 入二期臨床試驗階段[Lad，L. ;Luo，L. ;Carson，J.D. ;Wood，K.W. ;Hartman，J.J. ;Copeland， R.A. ；Sakowicz,R.Mechanism of inhibition of human KSP by ispinesib. Biochemistry2008,47(11),3576-3585. Jennifer,J.；Knox,S.T.；Synold, J.J.；Biagi,P.R.C.N.E.L.Phase II and pharmacokinetic study of SB-715992 , in patients with metastatic hepatocellular carcinoma:a study of the national cancer institute of Canada clinical trials group. Invest.New.Drugs .2008,26, 265-272]。
[0008] 另一方面，查耳酮(chalcone，1，3-二苯基-2-丙稀-1-酮)廣泛存在于天然植物中， 是合成黃酮類化合物的重要前體，其本身也具有良好的抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗瘧疾等生物 活性[Singh，P. ;Anand，A. ;Kumar，V.Recent developments in biological activities of chalcones:A mini 代￥16界上11!'.<1.]^(1.〇16111.2014,85,758-777]。查耳酮由八、8兩個苯 環(huán)通過α，β-不飽和羰基體系連接構(gòu)成，文獻中通常將與羰基相連的苯環(huán)稱為A環(huán)，而與碳-碳雙鍵相連的稱為B環(huán)[Ivanova，Y. ;Momekov，G. ;Petrov，0· ;Karaivanova，M. ;Kalcheva， V. Cytotoxic mannichbases of 6-(3-aryl-2-propenoyl)-2(3H)-benzoxazolones.Eur.J.Med.Chem.2007,42,1382-1387.Lawrence,N.J.；Patterson,R.P.； 0oi,L.L.；Cook,D.；Ducki,S.Effects ofα-substitutions on structure and biological activity of anticancer chaleones .Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16, 5844-5848]〇
[0010]研究者通過在A、B環(huán)上引入不同的取代基，或者將A、B環(huán)替換成芳雜環(huán)，合成了大 量具有良好生物活性的查耳酮類似物。例如，Kamal等在A環(huán)上引入芳雜環(huán)，合成了一系列查 耳酮衍生物并測試了其抗腫瘤活性。結(jié)果表明，此系列化合物中a對人乳腺癌MCF-7、人結(jié)腸 癌HT-29和HCT-116細胞系的抗增殖活性最好，其GI 5Q值分別為0.31、0.66、0.33μΜ。他們還測 試了 ΙΟμΜ和30μΜ濃度下，化合物b-d對MCF-7細胞周期的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當濃度為ΙΟμΜ時， 化合物b-d將MCF-7細胞阻滯在G2/M期；而當濃度為30μΜ時，將MCF-7細胞阻滯在G0/G1期 [Kamal,A.；Ramakrishna,G.；Raju,P.；Viswanath,A.；Ramaiah,M.J.；Balakishan,G.；Pal-Bhadra,M.Synthesis and anti-cancer activity of chalcone linked imidazolones.Bioorg.Med.Chem.Lett·2010，20(16),4865-4869]〇
[0012] a ： R = 3,4,5~tr iMeO ； R1 = phenyl
[0013] b ：R = 4-〇H-3-〇Me ；R1 = phenyl
[0014] c ：R = 4-〇H-3-〇Me ；R1 = 4-methoxy phen
[0015] d：R = 4-〇H-3-〇Me ；R1 = 4-chioro phenyl
[0016] Wang等分別以連有取代基的苯并吡喃和吲哚環(huán)作為A、B環(huán)，合成了如下結(jié)構(gòu)的查 耳酮類似物，并測試了其對人肝癌HepG2、人前列腺癌PC-3和多藥耐藥型HCT-8細胞系等10 種腫瘤細胞的體外抗增殖活性，其IC5Q值均在1.8μΜ以下，其中對HepG2細胞系的IC5Q值可達 0.22μΜ。該化合物將HepG2細胞阻滯在G2/M期，并能有效抑制微管蛋白的聚合[Wang，G. C.; Li,C.Y.；He,L.；Lei,K.；Wang,F.；Pu,Y.Z.；Yang,Z.；Cao,D.；Ma,L.；Chen,J.Y.；Sang,Y.； Liang,X.L.；Xiang,M.L.；Peng,A.H.；ffei,Y.Q.；Chen,L.J.Design,synthesis and biological evaluation of a series of pyrano chalcone derivatives containing indole moiety as novel anti-tubulin agents.Bioorg.Med.Chem.2014,22(7),2060-2079]〇
[0018] 本課題組曾將2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基分別作為A或B環(huán)，合成了如下結(jié)構(gòu)的查 耳酮的類似物，其對人結(jié)腸癌HCT-116和人乳腺癌MCF-7細胞具有抗增殖作用[曹勝利，許興 智，廖薊，丁盼盼，馬麗，張晶晶，唐雪，含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查耳酮類似物及其 制備方法和用途，專利申請?zhí)朇N201510146525.0]。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]本發(fā)明人將2-甲?；?、2-乙?；?4-氧代喹唑啉分別與苯乙酮或苯甲醛類化合物 反應，合成了新型的查耳酮類似物，該化合物具有抗腫瘤活性。
[0021 ]本發(fā)明的目的是提供一種含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮類似物。
[0022] 本發(fā)明的另一個目的是提供上述含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮類似物的制備方 法。
[0023] 本發(fā)明的另一個目的是提供包含上述4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮類似物的藥用 組合物。
[0024] 本發(fā)明的另一個目的是提供包含上述含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮類似物在制 備抗癌藥物中的用途。
[0025] 具體地說，本發(fā)明提供了一種含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮類似物，如通式（I) 所示：
[0027] 其中，式（I)中Ar1和Ar2中的一個為4-氧代喹唑啉-2-基，即：
[0029] Ar1和Ar2中的另一個為未取代的芳烴基或取代的芳烴基、或者雜環(huán)基；
[0030]這里，所述未取代的芳烴基為苯基，所述取代的芳烴基為取代的苯基;所述取代的 苯基是指苯環(huán)被一個或兩個以上的C1-4烷基、任意個鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧 羰酰基、羥基、鹵素(例如氟、氯、溴、或碘）、氨基、硝基或氰基所取代，而且在苯環(huán)上取代的 位置沒有限定，或者苯環(huán)上相鄰的兩個碳和與其相連的雜原子、亞烷基一起形成5元或6元 雜環(huán)，其中雜原子為氮或氧且雜原子個數(shù)為2個。更優(yōu)選地，所述取代的苯基選自2-甲基苯 基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氨基苯 基、4_羥基苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_漠代苯基、4_氣代苯基、4_氣代苯基、3，4_二氣 代苯基、2，4_二氣代苯基、2，4_二氣代苯基、4_二氣甲基苯基、4_羥基_3_甲氧基苯基、2，4_ 二甲氧基苯基、2,5_二甲氧基苯基、3,4_二甲氧基苯基、3,5_二甲氧基苯基、2,4,6_三甲氧 基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、或3，4-亞乙基二氧苯基。
[0031 ] 所述雜環(huán)基選自噻吩基、呋喃基、或吡啶基，更優(yōu)選地為噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡 啶-2-基、吡啶-3-基、或吡啶-4-基。
[0032]作為一種優(yōu)選地實施方案，本發(fā)明提供的式（I)，其中Ar2為4-氧代喹唑啉-2-基， 即為下列式(II)化合物：
[0034] 其中，式(II)中Ar1為未取代的芳烴基或取代的芳烴基；
[0035] 這里，所述未取代的芳烴基為苯基，所述取代的芳烴基為取代的苯基;所述取代的 苯基是指苯環(huán)被一個或兩個以上的C1-4烷基、任意個鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧 羰?；⒘u基、鹵素(例如氟、氯、溴、或碘）、氨基、硝基或氰基所取代，而且在苯環(huán)上取代的 位置沒有限定，或者苯環(huán)上相鄰的兩個碳和與其相連的雜原子、亞烷基一起形成5元或6元 雜環(huán)，其中雜原子為氮或氧且雜原子個數(shù)為2個。更優(yōu)選地，所述取代的苯基選自2-甲基苯 基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氨基苯 基、4_羥基苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_漠代苯基、4_氣代苯基、4_氣代苯基、3，4_二氣 代苯基、2，4_二氣代苯基、2，4_二氣代苯基、4_二氣甲基苯基、4_羥基_3_甲氧基苯基、2，4_ 二甲氧基苯基、2,5_二甲氧基苯基、3,4_二甲氧基苯基、3,5_二甲氧基苯基、2,4,6_三甲氧 基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、或3，4-亞乙基二氧苯基。
[0036]作為一種優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供的式（I )，其中Ar1為4-氧代喹唑啉-2-基， 即為本發(fā)明提供的式(I)為下列式(III)化合物；
[0038] 其中，式（III)中Ar2為未取代的芳烴基或取代的芳烴基、或者雜環(huán)基；
[0039] 這里，所述未取代的芳烴基為苯基，所述取代的芳烴基為取代的苯基;所述取代的 苯基是指苯環(huán)被一個或兩個以上的C1-4烷基、任意個鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧 羰酰基、羥基、鹵素(例如氟、氯、溴、或碘）、氨基、硝基或氰基所取代，而且在苯環(huán)上取代的 位置沒有限定，或者苯環(huán)上相鄰的兩個碳和與其相連的雜原子、亞烷基一起形成5元或6元 雜環(huán)，其中雜原子為氮或氧且雜原子個數(shù)為2個。更優(yōu)選地，所述取代的苯基選自2-甲基苯 基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氨基苯 基、4_羥基苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_漠代苯基、4_氣代苯基、4_氣代苯基、3，4_二氣 代苯基、2，4_二氣代苯基、2，4_二氣代苯基、4_二氣甲基苯基、4_羥基_3_甲氧基苯基、2，4_ 二甲氧基苯基、2,5_二甲氧基苯基、3,4_二甲氧基苯基、3,5_二甲氧基苯基、2,4,6_三甲氧 基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、或3，4-亞乙基二氧苯基。
[0040] 所述雜環(huán)基選自噻吩基、呋喃基、或吡啶基，更優(yōu)選地為噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡 啶-2-基、吡啶-3-基、或吡啶-4-基。
[0041] 在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供的一種上述通式(I)化合物，其選自下列 化合物：
[0042] (E)-2-(3-苯基-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物1)
[0043] (E)-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3_氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物2)
[0044] (E)-2-(3-(3-甲氧基苯基)-3_氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物3)
[0045] (E)-2-(3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物4)
[0046]