本申請(qǐng)要求2014年6月19日提交的臨時(shí)申請(qǐng)USSN 62/014,245的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，通過援引將其全部并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明提供用于控制哺乳動(dòng)物中肝吸蟲的殺寄生物的吲哚衍生物以及包含吲哚衍生物活性劑的口服、局部或可注射的獸用組合物。本文提供這些化合物和組合物抗擊肝吸蟲的用途，以及用于治療哺乳動(dòng)物中寄生物感染和侵染的方法。

發(fā)明背景

動(dòng)物比如哺乳動(dòng)物(包括人類)經(jīng)常易被寄生物感染和侵染。這些寄生物可以是外寄生物(比如昆蟲)和內(nèi)寄生物(比如線蟲和其他蠕蟲)。生產(chǎn)動(dòng)物比如牛、豬、綿羊和山羊能夠感染一種或多種吸蟲。本文特別關(guān)注的是肝片吸蟲(Fasciola hepatica)(即，肝吸蟲或肝片吸蟲)。

肝吸蟲是特別的問題，因?yàn)樗鼈儾焕赜绊憚?dòng)物或人類的健康并且能夠造成家養(yǎng)牲畜群體的顯著經(jīng)濟(jì)損失。據(jù)估計(jì)，肝片吸蟲在全世界威脅至少2.5億只綿羊和3.5億只牛。而且，綿羊和牛以外的家畜可以充當(dāng)中間宿主。肝吸蟲能夠?qū)е赂文撃[(liver condemnation)、繼發(fā)感染、減少的奶和肉產(chǎn)量、流產(chǎn)和生育問題。

在上世紀(jì)，已經(jīng)引入了肝吸蟲的數(shù)類防治措施。第一，在20世紀(jì)20年代對(duì)反芻動(dòng)物引入鹵化烴(例如CCl₄；四氯化碳)。鹵化烴的成功有限并且不再使用的主要原因是它們的不良作用和可變的功效。第二，鹵化酚類在20世紀(jì)50年代后期施用(例如毒菌酚和硫氯酚亞砜)，隨后施用類似的鹵化水楊酰苯胺(例如羥氯扎胺、溴沙尼特)。第四，苯并咪唑氨基甲酸酯類(例如阿苯達(dá)唑、魯苯達(dá)唑)被發(fā)現(xiàn)具有對(duì)線蟲和成熟肝片吸蟲的寬驅(qū)蠕蟲譜。另一種苯并咪唑-氯化的甲硫基苯并咪唑衍生物三氯苯達(dá)唑-對(duì)肝片吸蟲具有高成功率。第五，二苯胺基化合物在20世紀(jì)60年代引入，由于毒性副作用而令人無(wú)法忍受。最終，苯磺酰胺類(例如氯舒隆)在20世紀(jì)70年代得以研究。該類試劑的廣泛修飾的實(shí)例表現(xiàn)出對(duì)成熟和未成熟的肝片吸蟲的高功效。在這六類驅(qū)蠕蟲劑中，苯并咪唑類可能是由于高功效而最廣泛使用的。

確實(shí)，三氯苯達(dá)唑是對(duì)成熟和未成熟的肝吸蟲的目前所選的藥物。然而，并不令人驚訝地報(bào)告了寄生物抗性的增加。例如，Mottier等人報(bào)告抗性肝片吸蟲(Sligo)的群體可以使用改變的內(nèi)流/流出機(jī)制以選擇性地降低三氯苯達(dá)唑和三氯苯達(dá)唑亞砜但不是阿苯達(dá)唑的量。參見Mottier et al.,J.Parasitol.,92(6),2006,pp.1355-1360。McConville等人報(bào)告幼體三氯苯達(dá)唑-抗性的肝片吸蟲經(jīng)由微管蛋白-非依賴性的機(jī)制比較易受化合物α(即，5-氯-2-甲硫基-6-(1-萘基氧基)-1H-苯并咪唑)影響。參見McConville et al.,Parasitol.Res.,(2007)100:365-377。進(jìn)一步，Keiser等人報(bào)告了蒿甲醚和OZ78在三氯苯達(dá)唑-抗性肝片吸蟲中的測(cè)試，盡管濃度較高。對(duì)三氯苯達(dá)唑抗性的簡(jiǎn)要綜述參見Brennan et al.,Experimental and Molecular Pathology,82,(2007)pp.104-109。

然而，文獻(xiàn)中幾乎沒有公開吲哚類作為吸蟲的治療劑。得曲恩特屬于稱為螺吲哚類(spiroindoles)的種類，與大環(huán)內(nèi)酯組合用于抗擊綿羊線蟲類(例如胃腸和呼吸道寄生物)產(chǎn)生更大功效，但是關(guān)于得曲恩特抗擊吸蟲的有效性目前沒有可獲得的任何數(shù)據(jù)。

已經(jīng)證實(shí)其它吲哚化合物對(duì)于肝片吸蟲有作用。吲哚胺類比如血清素(5-羥色胺)對(duì)于吸蟲的節(jié)律活性具有刺激性作用，所述吸蟲的節(jié)律活性被也具有吲哚結(jié)構(gòu)的其它化合物(例如，溴麥角酸二乙胺和育亨賓；Mansour,Brit.J.Pharmacol.(1957),12,406.)所拮抗。

WO 2007/051619公開了作為殺蟲劑的芳基吲哚衍生物。‘619申請(qǐng)推測(cè)其公開的芳基吲哚衍生物能夠有效地抗擊吸蟲比如肝片吸蟲，但是僅提供了抗擊犬蜱(dog tick)、貓櫛頭蚤(cat flea)和某些胃腸線蟲類的證據(jù)。

WO 2012/125662公開了用作ccr2(即，2型趨化因子受體)拮抗劑的吲哚衍生物。‘662申請(qǐng)進(jìn)一步推測(cè)其公開的化合物可以有效地抗擊吸蟲，但是沒有提供任何這方面的證據(jù)。

類似地，WO 2012/059232公開了咔唑和咔啉衍生物，以及其制備方法和治療應(yīng)用。據(jù)報(bào)告所述化合物用于抗擊增殖性疾病和寄生蟲病。該作者提供了公開的一些化合物抑制微管蛋白聚合，可能應(yīng)用于抗擊增殖性疾病的證據(jù)，但是沒有提供抗擊吸蟲的活性的任何證據(jù)。

對(duì)三氯苯達(dá)唑的抗性和有效替代物的缺少引起本領(lǐng)域?qū)τ谔鎿Q物的迫切需求，所述替換物顯示出低副作用并且不會(huì)污染作為食品來(lái)源的動(dòng)物。最佳的組合物應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步是有效的、具有快速起效的活性、具有長(zhǎng)活性持續(xù)時(shí)間，和對(duì)動(dòng)物接受者和它們的人類擁有者是安全的。

援引加入

任意前述申請(qǐng)和其中或在其申請(qǐng)過程期間引用的全部文獻(xiàn)("申請(qǐng)所引文獻(xiàn)")和申請(qǐng)所引文獻(xiàn)引用的或參考的全部文獻(xiàn)，和本文引用的或參考的全部文獻(xiàn)("本文所引文獻(xiàn)")，和本文所引文獻(xiàn)引用的或參考的全部文獻(xiàn)，以及本文或通過援引并入本文的任意文獻(xiàn)中提及的任意產(chǎn)品的任意生產(chǎn)商的指南、說(shuō)明書、產(chǎn)品說(shuō)明書和產(chǎn)品說(shuō)明頁(yè)，在此處通過援引并入本文并且可以用于本發(fā)明的實(shí)施中。

本申請(qǐng)中引用或指定任意文獻(xiàn)并非承認(rèn)這樣的文獻(xiàn)是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。

發(fā)明簡(jiǎn)述

本發(fā)明涉及用于治療蠕蟲侵染的化合物，包含驅(qū)蠕蟲有效量的本文描述的式(I)的吲哚化合物的組合物和它們防治哺乳動(dòng)物(包括人類)中的寄生物的用途。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物顯示出乎意料的功效和起效速度。

本發(fā)明涵蓋口服的、局部的或可注射的吲哚組合物的用途或獸醫(yī)用途，所述組合物包含驅(qū)蠕蟲有效量的式(I)的吲哚化合物，用于治療或預(yù)防動(dòng)物(野生或馴養(yǎng)的)的寄生物吸蟲感染和侵染，所述動(dòng)物包括牲畜和伴侶動(dòng)物比如貓、狗、馬、綿羊、山羊、豬和牛，其目的是從這些宿主驅(qū)除這樣的動(dòng)物所遭遇的肝吸蟲。組合物還可以適用于人類。

本發(fā)明還提供治療蠕蟲侵染的方法，包括向需要其的動(dòng)物給藥驅(qū)蠕蟲有效量的一種或多種式(I)的化合物。令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與本領(lǐng)域已知的組合物相比，本發(fā)明組合物和本文描述的制劑顯示出對(duì)肝片吸蟲的優(yōu)越的功效。

本發(fā)明并不刻意尋求涵蓋任何在先已知的產(chǎn)品、制備產(chǎn)品的過程或使用產(chǎn)品的方法，因此申請(qǐng)人保留權(quán)利并在此公開對(duì)任何在先已知的產(chǎn)品、過程或方法的排除。進(jìn)一步注意到，本發(fā)明預(yù)期在本發(fā)明范圍內(nèi)不涵蓋不符合USPTO(35U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC第83條)書面描述和實(shí)施要求的任意產(chǎn)品、方法或產(chǎn)品的制備或使用產(chǎn)品的方法，從而申請(qǐng)人保留權(quán)利并在此處公開對(duì)于任意上述產(chǎn)品、制備產(chǎn)品的方法或使用產(chǎn)品的方法的放棄。本發(fā)明及其實(shí)施方式通過下文詳細(xì)說(shuō)明公開。

附圖簡(jiǎn)述

圖1A顯示多種濃度的三氯苯達(dá)唑?qū)τ诟挝x運(yùn)動(dòng)性的影響。

圖1B顯示多種濃度的三氯苯達(dá)唑亞砜對(duì)于肝吸蟲運(yùn)動(dòng)性的影響。

圖1D顯示多種濃度的化合物332對(duì)于肝吸蟲運(yùn)動(dòng)性的影響。

圖1E顯示多種濃度的化合物336對(duì)于肝吸蟲運(yùn)動(dòng)性的影響。

圖1F顯示多種濃度的化合物351對(duì)于肝吸蟲運(yùn)動(dòng)性的影響。

詳細(xì)說(shuō)明

在本公開內(nèi)容和權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)比如"包括"、"包含"、"含有"和"具有"等可以具有美國(guó)專利法中賦予它們的含義，并且能夠指"包括"、"涵蓋"等；"基本上由……組成"或"基本上由……構(gòu)成"也具有美國(guó)專利法中賦予它們的含義，并且該術(shù)語(yǔ)是開放式的，允許存在所述特征以外的特征，只要所列舉的基本的或新的特征不因所列舉的額外特征的存在而變化，但排除現(xiàn)有技術(shù)實(shí)施方案。

注意到，在本公開內(nèi)容和權(quán)利要求和/或段落中，本發(fā)明的化合物預(yù)期包括其全部立體異構(gòu)體和結(jié)晶形式(其包括水合形式、多晶型和具有至多15％重量結(jié)晶結(jié)構(gòu)的無(wú)定形形式)。

定義

除非另有規(guī)定，否則本文使用的術(shù)語(yǔ)將具有本領(lǐng)域中它們的常規(guī)含義。式(I)的變量定義中提及的有機(jī)部分是如術(shù)語(yǔ)鹵素那樣用于單獨(dú)組成員的單獨(dú)列表的集合術(shù)語(yǔ)。前綴C_n-C_m在每種情況下指基團(tuán)中碳原子的可能個(gè)數(shù)。

術(shù)語(yǔ)"動(dòng)物"在本文中用于包括全部哺乳動(dòng)物以及包括全部脊椎動(dòng)物。動(dòng)物包括但不限于貓、狗、牛、母牛、鹿、山羊、馬、美洲駝、豬、綿羊和牦牛。其還包括全部發(fā)育階段的個(gè)體動(dòng)物，包括胚胎和胎兒階段。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物可以是人類動(dòng)物。

術(shù)語(yǔ)"烷基"指飽和的直鏈烴、支鏈烴、環(huán)烴、伯烴、仲烴或叔烴，包括具有1至20個(gè)原子的那些。在某些實(shí)施方案中，烷基將包括C₁-C₁₂、C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆或C₁-C₄烷基基團(tuán)。C₁-C₁₀烷基的實(shí)例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基及其異構(gòu)體。C₁-C₄-烷基指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。

烷基所涵蓋的環(huán)狀烷基或"環(huán)烷基"包括具有3至10個(gè)碳原子的那些，其具有單個(gè)或多個(gè)稠環(huán)。在某些實(shí)施方案中，環(huán)烷基基團(tuán)包括C₄-C₇或C₃-C₄環(huán)狀烷基。環(huán)烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。

本文描述的烷基可以是未取代的或被選自下述基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)部分取代：烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羰基、?；?、酰氧基、氨基、烷基或二烷基氨基、酰胺基、芳氨基、烷氧基、芳基氧基、硝基、腈基、疊氮基、巰基、亞氨基、硫酸、硫酸鹽、磺?；?、烷硫基(sulfanyl)、亞硫?；?、氨磺?；?sulfamoyl)、酯、膦基(phosphonyl)、氧磷基(phosphinyl)、磷?；?phosphoryl)、膦、硫酯、硫醚、鹵酸、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸、磷酸鹽、膦酸鹽、或其他任何不抑制本發(fā)明化合物生物活性的未受保護(hù)的或根據(jù)需要保護(hù)的如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可行的官能團(tuán)，例如，在Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Third Edition,1999中教導(dǎo)的，通過援引并入本文。

多個(gè)術(shù)語(yǔ)，包括術(shù)語(yǔ)"烷基"比如"烷基環(huán)烷基"、"環(huán)烷基烷基"、"烷基氨基"或"二烷基氨基"應(yīng)理解為包括連接至其它官能團(tuán)的如上定義的烷基，其中所述基團(tuán)通過上述所列的基團(tuán)連接至化合物，如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的。

術(shù)語(yǔ)"烯基"指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈和支鏈碳鏈。在某些實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)可以包括C₂-C₂₀烯基。在其它實(shí)施方案中，烯基包括C₂-C₁₂、C₂-C₁₀、C₂-C₈、C₂-C₆或C₂-C₄烯基。在烯基的一個(gè)實(shí)施方案中，雙鍵的數(shù)量為1-3，在烯基的另一個(gè)實(shí)施方案中，雙鍵的數(shù)量為1或2。還預(yù)期碳-碳雙鍵和碳數(shù)的其它范圍，取決于烯基部分在分子上的位置。"C₂-C₁₀-可以在鏈中包括超過一個(gè)雙鍵。實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。

炔基指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈和支鏈碳鏈。在炔基的一個(gè)實(shí)施方案中，三鍵的數(shù)量為1-3；在烯基的另一個(gè)實(shí)施方案中，雙鍵的數(shù)量為1或2。在某些實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包括C₂-C₂₀炔基基團(tuán)。在其他實(shí)施方式案中，炔基基團(tuán)可以包括C₂-C₁₂、C₂-C₁₀、C₂-C₈、C₂-C₆或C₂-C₄炔基基團(tuán)。還預(yù)期碳碳三鍵和碳數(shù)量的其他范圍，取決于分子上烯基部分的位置。例如，如本文使用的術(shù)語(yǔ)"C₂-C₁₀炔基"指具有2至10個(gè)碳原子并含至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的不飽和烴，比如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正-丁-1-炔-1-基、正-丁-1-炔-3-基、正-丁-1-炔-4-基、正-丁-2-炔-1-基、正-戊-1-炔-1-基、正-戊-1-炔-3-基、正-戊-1-炔-4-基、正-戊-1-炔-5-基、正-戊-2-炔-1-基、正-戊-2-炔-4-基、正-戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正-己-1-炔-1-基、正-己-1-炔-3-基、正-己-1-炔-4-基、正-己-1-炔-5-基、正-己-1-炔-6-基、正-己-2-炔-1-基、正-己-2-炔-4-基、正-己-2-炔-5-基、正-己-2-炔-6-基、正-己-3-炔-1-基、正-己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。

術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基"指如本文定義的烷基，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。例如C₁-C₄-鹵代烷基包括，但不限于氯甲基、溴乙基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。

術(shù)語(yǔ)"鹵代烯基"指如本文定義的烯基基團(tuán)，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。

術(shù)語(yǔ)"鹵代炔基"指如本文定義的炔基基團(tuán)，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。

"烷氧基"指烷基-O-，其中烷基如上所定義的。類似地，術(shù)語(yǔ)"烯氧基"、"炔氧基"、"鹵代烷氧基"、"鹵代烯氧基"、"鹵代炔氧基"、"環(huán)烷氧基"、"環(huán)烯基氧基"、"鹵代環(huán)烷氧基"和"鹵代環(huán)烯基氧基"分別指基團(tuán)烯基-O-、炔基-O-、鹵代烷基-O-、鹵代烯基-O-、鹵代炔基-O-、環(huán)烷基-O-、環(huán)烯基-O-、鹵代環(huán)烷基-O-和鹵代環(huán)烯基-O-，其中烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代環(huán)烷基和鹵代環(huán)烯基為如上定義的。C₁-C₆-烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、C₂H₅-CH₂O-、(CH₃)₂CHO-、正-丁氧基、C₂H₅-CH(CH₃)O-、(CH₃)₂CH-CH₂O-,、(CH₃)₃CO-、正-戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正-己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。

術(shù)語(yǔ)"烷硫基"是指烷基-S-，其中烷基為如上定義的。類似地，術(shù)語(yǔ)"鹵代烷硫基"、"環(huán)烷硫基"等指鹵代烷基-S-和環(huán)烷基-S-，其中鹵代烷基和環(huán)烷基為如上定義的。

術(shù)語(yǔ)"烷基亞磺?；?指烷基-S(O)-，其中烷基為如上定義的。類似地，術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基亞磺酰基"指鹵代烷基-S(O)-，其中鹵代烷基為如上定義的。

術(shù)語(yǔ)"烷基磺?；?指烷基-S(O)₂-，其中烷基為如上定義的。類似地，術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基磺?；?指鹵代烷基-S(O)₂-，其中鹵代烷基為如上定義的。

術(shù)語(yǔ)烷基氨基和二烷基氨基指烷基-NH-和(烷基)₂N-，其中烷基為如上定義的。類似地，術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基氨基"指鹵代烷基-NH-，其中鹵代烷基為如上定義的。

術(shù)語(yǔ)"烷基羰基"、"烷氧基羰基"、"烷基氨基羰基"和"二烷基氨基羰基"指烷基-C(O)-、烷氧基-C(O)-、烷基氨基-C(O)-和二烷基氨基-C(O)-，其中烷基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基為如上定義的。類似地，術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基羰基"、"鹵代烷氧羰基"、"鹵代烷基氨基羰基"，和"二鹵代烷基氨基羰基"指基團(tuán)鹵代烷基-C(O)-、鹵代烷氧基-C(O)-、鹵代烷基氨基-C(O)-和二鹵代烷基氨基-C(O)-，其中鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基氨基和二鹵代烷基氨基為如上定義的。

"芳基"指具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)的6至14個(gè)碳原子的一價(jià)芳族碳環(huán)基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，芳基基團(tuán)包括C₆-C₁₀芳基基團(tuán)。芳基基團(tuán)包括，但不限于苯基、聯(lián)苯基、萘基、四氫萘基、苯基環(huán)丙基和茚滿基。芳基可以是未取代的或被選自下述的一個(gè)或多個(gè)部分取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵代烷氧基、鹵代烯氧基、鹵代炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯基氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烯基氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、環(huán)烷硫基、鹵代環(huán)烷硫基、烷基亞磺?；⑾┗鶃喕酋；?、炔基-亞磺?；?、鹵代烷基亞磺?；Ⅺu代烯基亞磺?；?、鹵代炔基亞磺?；?、烷基磺?；⑾┗酋；?、炔基磺酰基、鹵代烷基-磺?；?、鹵代烯基磺酰基、鹵代炔基磺?；?、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)-氨基、二(炔基)氨基或三烷基甲硅烷基。芳基基團(tuán)可以經(jīng)由醚鍵連接其它部分。

術(shù)語(yǔ)"芳烷基"指通過二價(jià)亞烷基橋(-CH₂-)_n鍵合至母體化合物的芳基基團(tuán)，其中n為1-12并且其中"芳基"為如上定義的。

"雜芳基"指1至15個(gè)碳原子，比如1至10個(gè)碳原子的一價(jià)芳族基團(tuán)，其具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)內(nèi)的氧、氮和硫雜原子，例如1至4個(gè)雜原子，或1至3個(gè)雜原子。氮和硫雜原子可以任選被氧化。這樣的雜芳基基團(tuán)能夠具有單環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠環(huán)，條件是連接點(diǎn)是通過雜芳基環(huán)原子。雜芳基可以包括吡啶基、磺胺吡啶基(piridazinyl)、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基苯并呋喃基和苯并噻吩基。雜芳基環(huán)可以是未取代的或被對(duì)上述芳基所述的一個(gè)或多個(gè)部分取代。雜芳基基團(tuán)可以經(jīng)由醚鍵連接至其它部分。

"雜環(huán)基"、"雜環(huán)的(heterocyclic)"或"雜環(huán)(heterocyclo)"指完全飽和或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，例如3至7元單環(huán)或4至7元單環(huán)；7至11元雙環(huán)，或10至15元三環(huán)的環(huán)系，其具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)內(nèi)氧、硫或氮雜原子，比如1至4個(gè)或1至3個(gè)雜原子。氮和硫雜原子可以任選地被氧化而氮雜原子可以任選地被季銨化。雜環(huán)基團(tuán)可以連接到環(huán)或環(huán)系的任意雜原子或碳原子，并且可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)對(duì)上述芳基基團(tuán)所述的部分取代。

示例性的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括，但不限于吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜卓基、氮雜卓基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1,3-二氧戊環(huán)和四氫-1,1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等。

示例性的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括，但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(比如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、四氫喹啉基等。

示例性的三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。

鹵素指原子氟、氯、溴和碘。"鹵代"的命名(例如，如在術(shù)語(yǔ)鹵代烷基中示例的)指單取代至全鹵代取代的全部取代度(例如，對(duì)于甲基則是指氯甲基(-CH₂Cl)，二氯甲基(-CHCl₂)，三氯甲基(-CCl₃))。

立體異構(gòu)體和多晶型形式

本領(lǐng)域技術(shù)人將會(huì)了解本發(fā)明的組合物內(nèi)的某些化合物可能存在并以旋光的和外消旋體形式分離。具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的化合物，包括在硫原子上的，可能以單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在。例如，在本領(lǐng)域中熟知的亞砜化合物可能是旋光的并可能以單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體混合物存在。另外，本發(fā)明的組合物內(nèi)的化合物可以包括一個(gè)或多個(gè)手性中心，這引起旋光異構(gòu)體的理論數(shù)量。當(dāng)本發(fā)明的組合物內(nèi)的化合物包括"n"個(gè)手性中心時(shí)，該化合物可能包括至多2ⁿ個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明涵蓋每個(gè)化合物特別的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以及具有在此描述的有用性質(zhì)的本發(fā)明化合物的不同的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。旋光形式可以由，例如，通過選擇性結(jié)晶技術(shù)、從旋光前體合成、手性合成、使用手性固定相進(jìn)行色譜分離或酶法拆分使外消旋形式分解制備。

本發(fā)明的組合物內(nèi)的化合物也可能存在于不同固體形式中，比如不同晶體形式或非晶形固體形式中。本發(fā)明涵蓋有本發(fā)明化合物的不同晶體形式和非晶形形式。

另外，本發(fā)明的組合物內(nèi)的化合物可能以水合物或溶劑合物存在，其中確定的化學(xué)量水或溶劑與分子以晶體形式結(jié)合。本發(fā)明的組合物可以包括所述活性劑的水合物和溶劑化物。

鹽

在可行的情況下，在本發(fā)明范圍內(nèi)還預(yù)期本文提供的本發(fā)明化合物的酸鹽或堿鹽。

術(shù)語(yǔ)"酸"預(yù)期全部藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸。無(wú)機(jī)酸包括礦物酸，比如氫鹵酸比如氫溴酸和鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸。有機(jī)酸包括全部藥學(xué)上可接受的脂族、脂環(huán)族和芳族的羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。在酸的一種實(shí)施方案中，所述酸是直鏈或支化的、飽和的或不飽和的C₁-C₂₀脂族羧酸，其任選地被鹵素或羥基取代，或者C₆-C₁₂芳族羧酸。這樣的酸的實(shí)例是碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、異丙酸、戊酸、α-羥基酸比如羥基乙酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲烷磺酸和水楊酸。二羧酸的實(shí)例包括草酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸和馬來(lái)酸。三羧酸的實(shí)例為檸檬酸。脂肪酸包括具有4至24個(gè)碳原子的全部藥學(xué)上可接受的飽和的或不飽和的脂族或芳族羧酸。實(shí)例包括丁酸、異丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸和乳糖酸。

術(shù)語(yǔ)"堿"預(yù)期全部藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。與這樣的堿形成的鹽包括例如堿金屬和堿土金屬鹽，包括但不限于如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣鹽。與有機(jī)堿形成的鹽包括一般烴胺鹽和雜環(huán)胺鹽，包括例如銨鹽(NH4⁺)、烷基銨鹽和二烷基銨鹽，和環(huán)狀胺的鹽比如嗎啉鹽和哌啶鹽。

術(shù)語(yǔ)"衍生物"預(yù)期化合物得自或密切相關(guān)于另一種物質(zhì)或化合物。衍生物預(yù)期可以以一個(gè)或多個(gè)步驟制備自另一種類似結(jié)構(gòu)化合物的化合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)下式(I)的新的口服的、局部的或可注射的獸醫(yī)學(xué)化合物。

其中∶

R₁為(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₅)-烯基、(C₂-C₅)-炔基或SF₅，各自獨(dú)立地為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；R₂為H、鹵素、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-鹵代烷基或SF₅；R₃為鹵素、SF₅、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₅)-烯基或(C₂-C₅)-炔基、(C₁-C₆)-烷氧基、如上定義的芳基、如上定義的雜芳基、如上定義的雜環(huán)基、芳基醚、雜芳基醚、芳基硫醚、雜芳基硫醚、磺?；蓟⒒酋Ｑ趸蓟?、硫基芳基或(C₃-C₆)-環(huán)烷基，其中最后九個(gè)取代基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代：鹵素、(C₁-C₃)-鹵代烷基、(C₁-C₃)-鹵代烷氧基、羧基或SF₅；R₄為H、鹵素、SF₅、(C₁-C₆)-烷基或(C₁-C₆)-鹵代烷基；R₅為H、鹵素、SF₅、(C₁-C₆)-烷基或(C₁-C₆)-鹵代烷基；且R₆為H、鹵素、SF₅、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₅)-烯基或(C₂-C₅)-炔基，其中(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₅)-烯基或(C₂-C₅)-炔基各自獨(dú)立地為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物定義R₁為被氟取代的(C₁-C₄)-烷基或定義為SF₅。在仍然另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物定義R₂為氯。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物定義R₃為單鹵代或二鹵代取代的苯基醚。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物定義R₃為二鹵代或三鹵代取代的苯基。在仍然另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物定義R₃為氯、溴或氟。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物定義R₄為氯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物定義R₅為氫。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物為5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物為6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物為6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物為6-氯-2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物為6-氯-5-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明是用于治療蠕蟲侵染的組合物，其包含上文定義的驅(qū)蠕蟲有效量的式(I)化合物和可藥用載體。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括式(I)和與之組合的大環(huán)內(nèi)酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，大環(huán)內(nèi)酯為阿維菌素(avermectin)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，大環(huán)內(nèi)酯為依維菌素(ivermectin)。

在仍然另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括式(I)和與之組合的維拉帕米。維拉帕米和大環(huán)內(nèi)酯比如阿維菌素類(avermectins)可以與式(I)的化合物組合提供滅除三氯苯達(dá)唑抗性肝吸蟲的協(xié)同作用。協(xié)同作用發(fā)生的原因被認(rèn)為是通過維拉帕米或阿維菌素對(duì)P-糖蛋白藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明是用于治療蠕蟲侵染的方法，包括向需要其的動(dòng)物給藥驅(qū)蠕蟲有效量的上文定義的化合物。蠕蟲是例如吸蟲，且可以特別地是肝片吸蟲。

試驗(yàn)方法和結(jié)果

如下體外測(cè)試代表性的式(I)的化合物抗擊肝片吸蟲。成熟肝片吸蟲(吸蟲)收集自得自當(dāng)?shù)赝涝讏?chǎng)的感染牛肝(Basel,Switzerland)。將蠕蟲用0.9％(w/v)NaCl快速洗滌，置于6孔或12孔板中(Costar)。各孔中的培養(yǎng)基含有在37℃的RPMI 1640(Gibco)，其補(bǔ)充有抗生素(50μg/ml鏈霉素和50IU/ml青霉素；Gibco)和80μg/ml氯高鐵血紅素溶液。如下制備氯高鐵血紅素溶液：將5mg氯高鐵血紅素溶于1ml的0.1M NaOH水溶液，加入3.95ml的PBS(pH＝7.4)和0.05ml的1M HCl以調(diào)節(jié)pH至7.1-7.4(Keiser and Morson,2008)。將培養(yǎng)物保持于37℃在5％CO₂氣氛下。為了監(jiān)測(cè)試驗(yàn)化合物的體外時(shí)間效應(yīng)，在50或100μg/ml每種試驗(yàn)化合物存在下培養(yǎng)3只吸蟲72小時(shí)。在24、48和72小時(shí)，使用解剖顯微鏡檢查蠕蟲。對(duì)于成熟蠕蟲，使用的存活等級(jí)范圍是3(普通運(yùn)動(dòng))至0(死亡；使用顯微鏡觀察2分鐘無(wú)運(yùn)動(dòng))。在更低的濃度(20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml、2.5μg/ml、1.25μg/mL和0.625μg/mL)下進(jìn)一步評(píng)價(jià)在50μg/ml的濃度下顯示活性的試驗(yàn)化合物。

表1列出本發(fā)明的代表性的式(I)的化合物及其對(duì)肝片吸蟲的有效體外濃度。在肝片吸蟲的成熟階段，如上所述進(jìn)行全部化合物的體外測(cè)試。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)指每個(gè)濃度下具有至少3只蠕蟲的至少2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。

表1.

進(jìn)一步的測(cè)試應(yīng)用吸蟲運(yùn)動(dòng)性測(cè)定。在基于數(shù)字圖像的運(yùn)動(dòng)性測(cè)定中，基于蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)性期間蠕蟲長(zhǎng)度的變化率(μm/min)，篩選化合物332、336和351對(duì)肝吸蟲新出囊幼體(NEJs)的活性。將新切出的蠕蟲立即置于藥物在RPMI中的溶液(最終濃度10μM-1nM)中18小時(shí)的時(shí)間，未處理對(duì)照和溶媒對(duì)照以及匹配濃度的三氯苯達(dá)唑/三氯苯達(dá)唑亞砜(即TCBZ/TCBZ-SO)并列進(jìn)行。每個(gè)處理組由15-20個(gè)NEJs組成?；衔?32(圖1D)、336(圖1E)和351(圖1F)顯示比TCBZ(圖1A)或TCBZ-SO(圖1B；兩者單獨(dú)在10μM下都有效)更有效地抑制運(yùn)動(dòng)性?；衔?32和351在1μM下完全消除了(abolished)運(yùn)動(dòng)性，而化合物336在100nM下顯著地影響運(yùn)動(dòng)性。參見圖1。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表五分鐘記錄期間個(gè)體蠕蟲的平均長(zhǎng)度變化(um/min)。水平線代表數(shù)據(jù)組平均值。****,p<0.0001；***,p<0.001；**,p<0.01；*,p<0.05。

另外的獸醫(yī)/藥物活性成分可以與本發(fā)明的組合物用于口服、局部或可注射的用途。在某些實(shí)施方案中，另外的活性劑可以包括但不限于殺螨劑、驅(qū)蠕蟲劑、抗寄生物劑和殺昆蟲劑。抗寄生物劑能夠包括殺外寄生物劑和殺內(nèi)寄生物劑。

可能包括在本發(fā)明組合物中的獸醫(yī)學(xué)藥學(xué)試劑是本領(lǐng)域熟知的((參見，例如，'Plumb'Veterinary Drug Handbook,5^th Edition,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,9^th Edition,(January 2005))且包括但不限于阿卡波糖、馬來(lái)酸乙酰丙嗪、對(duì)乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺鈉、乙酸、醋羥胺酸、乙酰半胱氨酸、阿維A、阿昔洛韋、阿苯達(dá)唑、硫酸沙丁胺醇、阿芬太尼、別嘌呤醇、阿普唑侖、烯丙孕素、金剛烷胺、硫酸阿米卡星、氨基己酸、胺戊酰胺硫酸氫鹽、氨茶堿/茶堿、胺碘酮、阿米替林、苯磺酸氨氯地平、氯化銨、鉬酸銨、阿莫西林、克拉維酸鉀、兩性霉素B去氧膽酸鹽、基于脂的兩性霉素B(amphotericin B lipid-based)、氨芐西林、安普羅銨、抗酸劑(口服)、抗蛇毒血清、阿撲嗎啡(apomorphione)、硫酸安普霉素、抗壞血酸、天冬酰胺酶、阿司匹林(aspiring)、阿替洛爾、阿替美唑、阿曲庫(kù)銨苯磺酸鹽、硫酸阿托品、金諾芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥(barbituates)、貝那普利、倍他米松、氯貝膽堿、比沙可啶、次水楊酸鉍、硫酸博來(lái)霉素、十一烯酸勃地酮、溴化物、甲磺酸溴隱亭、布地奈德(budenoside)、丁丙諾啡、丁螺環(huán)酮、白消安、酒石酸布托啡諾、卡麥角林、鮭降鈣素、骨化三醇、鈣鹽、卡托普利、卡茚西林鈉(carbenicillin indanyl sodium)、卡比馬唑、卡鉑、肉堿、卡洛芬、卡維地洛、頭孢羥氨芐、頭孢唑林鈉、頭孢克肟、氯舒隆(chlorsulon)、頭孢哌酮鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢替坦二鈉、頭孢西丁鈉、頭孢泊肟酯、頭孢他啶、頭孢噻呋鈉、頭孢噻呋、頭孢曲松鈉(ceftiaxone sodium)、頭孢氨芐、頭孢菌素、頭孢匹林、碳(活性炭)、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮卓、氯氮卓+/-克利溴銨、氯噻嗪、馬來(lái)酸氯苯吡胺、氯丙嗪、氯磺丙脲、金霉素、絨毛膜促性腺激素(HCG)、鉻、西咪替丁、環(huán)丙沙星、西沙比利、順鉑、檸檬酸鹽、克拉霉素、富馬酸氯馬斯汀、克倫特羅、克林霉素、氯法齊明、氯米帕明、氯硝西泮(claonazepam)、可樂定、氯前列烯醇鈉、二鉀氯氮卓、氯舒隆(clorsulon)、氯唑西林、磷酸可待因、秋水仙堿、促皮質(zhì)素(ACTH)、二十四肽促皮質(zhì)素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素、賽庚啶、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、更生霉素/放線霉素D、達(dá)肝素鈉、達(dá)那唑、丹曲林鈉、氯苯砜、地考喹酯、甲磺酸去鐵胺、地拉考昔、醋酸地洛瑞林(deslorelin acetate)、醋酸去氨加壓素、新戊酸去氧皮質(zhì)酮、地托咪定、地塞米松、右泛醇、右丙亞胺(dexraazoxane)、葡聚糖、地西泮、二氮嗪(口服)、雙氯非那胺、雙氯芬酸鈉、雙氯西林、枸櫞酸乙胺嗪、己烯雌酚(DES)、二氟沙星、地高辛、二氫速甾醇(DHT)、地爾硫卓、茶苯海明、二巰丙醇/BAL、二甲亞砜、地諾前列素氨基丁三醇、二苯基羥基胺、磷酸丙吡胺、多巴酚丁胺、多庫(kù)酯鈉/DSS、甲磺酸多拉司瓊、多潘立酮、多巴胺、多拉克汀、多沙普侖、多塞平、多柔比星、多環(huán)西素、依地酸鈣鈉、鈣EDTA、依酚氯銨、依那普利/依那普利拉、依諾肝素鈉、恩氟沙星、硫酸麻黃堿、腎上腺素、依泊汀(epoetin)/紅細(xì)胞生成素、依立諾克丁、依西太爾、紅霉素、艾司洛爾、雌二醇環(huán)戊丙酸酯、依他尼酸/依他尼酸鈉、乙醇(醇)、依替膦酸鈉、依托度酸、依托咪酯、安樂死試劑w/戊巴比妥、法莫替丁、脂肪酸(必需/ω)、非爾氨酯、芬太尼、硫酸亞鐵、非格司亭、非那雄胺、氟蟲腈、氟苯尼考、氟康唑、氟胞嘧啶、醋酸氟氫可的松、氟馬西尼、氟米松、氟尼辛葡甲胺、氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、丙酸氟替卡松、馬來(lái)酸氟戊肟胺(fluvoxamine maleate)、甲吡唑(4-MP)、呋喃唑酮、呋塞米、加巴噴丁、吉西他濱、硫酸慶大霉素、格列美脲、格列吡嗪、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素試劑、葡糖胺/硫酸軟骨素、谷氨酰胺、格列本脲、丙三醇(口服)、格隆溴銨、戈那瑞林(gonadorelin)、灰黃霉素(grisseofulvin)、愈創(chuàng)甘油醚、氟烷、谷他血紅蛋白(hemoglobin glutamer)-200肝素、羥乙基淀粉、玻璃酸鈉、肼苯噠嗪(hydrazaline)、氫氯噻嗪、重酒石酸二氫可待因酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、羥基脲、羥嗪、異環(huán)磷酰胺、吡蟲啉、二丙酸雙咪苯脲(imidocarb dipropinate)、亞胺硫霉素-西司他汀鈉、丙咪嗪、氨力農(nóng)乳酸酯、胰島素、干擾素α-2a(人重組體)、碘化物(碘化鈉/碘化鉀)、吐根(糖漿劑)、碘泊酸鈉、右旋糖酐鐵、異氟醚、異丙腎上腺素、異維A酸、異克舒林、伊曲康唑、伊維菌素、高嶺土/果膠、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、乳果糖、亮丙瑞林、左旋咪唑、左乙拉西坦、左甲狀腺素鈉、利多卡因、林可霉素、三碘甲狀腺氨酸鈉、賴諾普利、洛莫司汀(CCNU)、氯酚奴隆、賴氨酸、鎂、甘露醇、馬波沙星、氮芥、美克洛嗪、甲氯芬那酸、美托咪定、中鏈甘油三酯、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美拉索明、褪黑激素、美洛昔康、美法侖、哌替啶、巰嘌呤、美羅培南、二甲雙胍、美沙酮、醋甲唑胺、烏洛托品扁桃酸鹽/馬尿酸鹽、甲巰咪唑、甲巰氨酸、美索巴莫、美索比妥鈉、甲氨蝶呤、甲氧氟烷、亞甲藍(lán)、哌醋甲酯、甲潑尼龍、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑(metronidaxole)、美西律、米勃酮、咪達(dá)唑侖米爾貝肟(midazolam milbemycin oxime)、礦物油、米諾環(huán)素、米索前列醇、米托坦、米托蒽醌、硫酸嗎啡、莫昔克丁、納洛酮、癸酸諾龍(mandrolone decanoate)、萘普生、麻醉性(麻醉劑)激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛藥、硫酸新霉素、新斯的明、煙酰胺、硝唑尼特、尼藤吡藍(lán)、呋喃妥因、硝酸甘油、硝普鈉、尼扎替丁、新生霉素鈉、制霉菌素、奧曲肽醋酸鹽、奧柳氮鈉、奧美拉唑(omeprozole)、昂丹司瓊、阿片止瀉劑(opiate antidiarrheals)、奧比沙星、苯唑西林鈉、奧沙西泮、奧昔布寧氯化物、羥嗎啡酮、土霉素(oxytretracycline)、催產(chǎn)素、帕米磷酸二鈉、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮庫(kù)溴銨、硫酸巴龍霉素、帕羅西汀(parozetine)、青霉胺、一般信息青霉素、青霉素G、青霉素V鉀、噴他佐辛、戊巴比妥鈉、木聚硫鈉、己酮可可堿、甲磺酸培高麗特、苯巴比妥、酚芐明、保泰松(pheylbutazone)、去甲腎上腺素、苯丙醇胺、苯妥英鈉、信息素、非腸道磷酸鹽、植物甲苯醌/維生素K-1、匹莫苯、哌嗪、吡利霉素、吡羅昔康、多硫酸化氨基葡糖胺聚糖、泊那珠利、氯化鉀、氯解磷定、哌唑嗪、波尼松龍/波尼松、撲米酮、普魯卡因胺、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、溴丙胺太林、痤瘡丙酸桿菌注射劑、丙泊酚、普萘洛爾、硫酸魚精蛋白、假麻黃堿、車前子親水膠漿、溴吡斯的明、馬來(lái)酸吡拉明、乙胺嘧啶、奎納克林、奎尼丁、雷尼替丁、利福平、s-腺蛋氨酸(SAMe)、鹽類/高滲性瀉劑、司拉克丁、司立吉林/1-德普尼林、曲舍林、司維拉姆、七氟烷、水飛薊素/奶薊、碳酸氫鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、葡萄糖酸銻鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉(sodum thiosulfate)、垂體生長(zhǎng)激素、索他洛爾、大觀霉素、螺內(nèi)酯、司坦唑醇、鏈激酶、鏈脲菌素、二巰琥珀酸、氯化琥珀酰膽堿、硫糖鋁、枸櫞酸舒芬太尼、磺胺氯噠嗪、磺胺嘧啶/甲氧芐啶(trimethroprim)、磺胺甲基異噁唑/甲氧芐啶、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimentoxine)、磺胺地托辛/奧美普林、柳氮磺胺吡啶、?；撬?、替泊沙林(tepoxaline)、特比萘芬(terbinafline)、硫酸特布他林、睪酮、四環(huán)素、硫胂胺鈉、硫胺素、巰鳥嘌呤、硫噴妥鈉、塞替派、促甲狀腺素、硫姆林、替卡西林二鈉(ticarcilin disodium)、替來(lái)他明/唑拉西泮、替米考星(tilmocsin)、硫普羅寧、硫酸托普霉素、妥卡尼、妥拉唑?qū)?、托芬那?telfenamic acid)、托吡酯、曲馬朵、曲安奈德(trimcinolone acetonide)、曲恩汀、曲洛司坦、異丁嗪酒石酸w(trimepraxine tartrate)/潑尼松龍、曲吡那敏、泰洛星、熊去氧膽酸(urdosiol)、丙戊酸、釩、萬(wàn)古霉素、加壓素、維庫(kù)溴銨、維拉帕米、硫酸長(zhǎng)春堿、硫酸長(zhǎng)春新堿、維生素E/硒、華法林鈉、賽拉嗪、育亨賓、扎魯斯特、齊多夫定(AZT)、乙酸鋅/硫酸鋅、唑尼沙胺和其混合物。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，充當(dāng)殺螨劑、驅(qū)蠕蟲劑和/或殺蟲劑的一種或多種大環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺可以加入到本發(fā)明的組合物中。

大環(huán)內(nèi)酯包括但不限于，阿維菌素類比如阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、依馬菌素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替待克丁、雷皮菌素(lepimectin)、司拉克丁、ML-1,694,554、和米爾貝霉素類比如米爾螨素(milbemectin)、米爾貝霉素D、莫昔克丁和奈馬克丁。也包括所述阿維菌素類和米爾貝霉素類的5-氧代和5-肟衍生物。

大環(huán)內(nèi)酯化合物是現(xiàn)有技術(shù)中已知并可以容易的市售取得或通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的合成技術(shù)獲得。參考了廣泛使用的技術(shù)和商業(yè)文獻(xiàn)。對(duì)于阿維菌素類、伊維菌素和阿巴克丁，可以參考例如著作"Ivermectin and Abamectin",1989,by M.H.Fischer and H.Mrozik,William C.Campbell,published by Springer Verlag.,或et al.(1981),"Avermectins Structure Determination",J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。對(duì)于多拉克汀，可以參考"Veterinary Parasitology",vol.49,No.1,July 1993,5-15。對(duì)于米爾倍霉素類，可以參考，尤其是Davies H.G.et al.,1986,"Avermectins and Milbemycins",Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.et al.,1983,Synthesis of Milbemycins from Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,U.S.Patent No.4,134,973和EP 0 677 054。

大環(huán)內(nèi)酯是天然產(chǎn)物或是其半合成衍生物。阿維菌素和米爾倍霉素的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，例如，通過共用一個(gè)復(fù)雜的16-元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)。天然產(chǎn)物阿維菌素在U.S.專利No.4,310,519中公開，22,23-二氫阿維菌素化合物在U.S.專利No.4,199,569中公開。U.S.專利No.4,468,390,5,824,653,EP 0 007 812A1,U.K.專利說(shuō)明書1 390 336,EP 0 002 916,尤其是新西蘭專利No.237 086也有提及。天然形成的米爾倍霉素描述于U.S.專利No.3,950,360以及許多引用自"The Merck Index"12^th ed.,S.Budavari,Ed.,Merck&Co.,Inc.Whitehouse Station,New Jersey(1996)的參考文獻(xiàn)。拉替待克丁描述在"International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)",WHO Drug Information,vol.17,no.4,pp.263-286,(2003)中。這些種類的化合物的半合成衍生物是現(xiàn)有技術(shù)已知的并描述于，例如，在U.S.專利Nos.5,077,308、4,859,657、4,963,582、4,855,317、4,871,719、4,874,749、4,427,663、4,310,519、4,199,569、5,055,596、4,973,711、4,978,677、4,920,148和EP 0 667 054。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括組合物，所述組合物包含吲哚化合物與維拉帕米的組合。據(jù)信維拉帕米是膜蛋白質(zhì)P-糖蛋白的抑制劑，所述膜蛋白質(zhì)已經(jīng)顯示從三氯苯達(dá)唑抗性的肝片吸蟲流出三氯苯達(dá)唑。抑制該流出機(jī)制能夠使得苯并咪唑衍生物在寄生物中蓄積至毒性水平。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括組合物，該組合物包含吲哚化合物與一類稱為昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑(IGRs)的殺螨劑或殺蟲劑的組合。屬于該類的化合物是從業(yè)者熟知的并且涵蓋寬范圍的不同化學(xué)類別。這些化合物全都通過干擾蟲害的發(fā)育或生長(zhǎng)起作用。昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑描述于，例如，在U.S.專利Nos.3,748,356、3,818,047、4,225,598、4,798,837、4,751,225、EP 0 179 022或U.K.2 140 010和U.S.Patent Nos.6,096,329和6,685,954(整體通過援引并入本文)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，IGR是擬態(tài)保幼激素化合物。保幼激素?cái)M態(tài)的實(shí)施例包括印楝素，苯蟲醚(diofenolan)，苯醚威，烯蟲乙酯，烯蟲炔酯，烯蟲酯，蚊蠅醚，四氫印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘代-3-吡啶基甲氧基)噠嗪-3(2H)-酮。適于使用的IGR的實(shí)例包括但不限于烯蟲酯、吡丙醚、烯蟲乙酯、滅蠅胺、啶蜱脲、虱螨脲、氟酰脲、擬除蟲菊酯、1-(2,6-二氟苯甲?；?-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲和氟酰脲。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括式(I)的吲哚化合物與烯蟲酯的組合和可藥用載體。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，IGR化合物是殼多糖合成抑制劑。殼多糖合成抑制劑包括抑太保(chlorofluazuron)、環(huán)丙馬秦、二氟苯隆、氟左隆、氟環(huán)脲、氟蟲脲、氟鈴脲、氯酚奴隆、蟲酰肼、氟苯脲、殺鈴脲(triflumoron)、1-(2,6-二氟苯?；?-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲,1-(2,6-二氟-苯甲?；?-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包括式(I)的吲哚化合物與甲脒活性劑的組合，所述甲脒活性劑包括但不限于雙甲脒(amitraz)。

在本發(fā)明的仍然另一個(gè)實(shí)施方案中，殺成蟲劑殺昆蟲劑和殺螨劑也可以加入到本發(fā)明的組合物中。這些包括除蟲菊酯(其包括瓜菊酯I、瓜菊酯II、茉莉?qū)嶪、茉莉?qū)嶪I、除蟲菊酯I、除蟲菊酯II和其混合物)和除蟲菊素(包括撲滅西林(permethrin)、溴氰菊酯、氟氯氰菊酯、氟氯苯菊酯、氯氰菊酯和α氯氰菊酯)和氨基甲酸酯(其包括但不限于，苯菌靈、氯滅殺威、胺甲萘、蟲螨威、滅蟲威(meththiocarb)、速滅威、蜱虱威、甲基鄰異丙氧基氨基甲酸苯酯、涕滅威、丁酮威、殺線威、抗蟲威和久效威)。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包括一種或多種抗線蟲劑，其包括但不限于在苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氫嘧啶和有機(jī)磷類的化合物中的活性劑。在一些實(shí)施方案中，苯并咪唑包括但不限于噻苯達(dá)唑、坎苯達(dá)唑、帕苯達(dá)唑、奧苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、氟苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、阿苯達(dá)唑、環(huán)苯達(dá)唑、非班太爾、硫芬酯(thiophanate)及它的o,o-二甲基類似物也可能包括在組合物中。

在其它實(shí)施方案中，組合物可以包括咪唑并噻唑化合物，其包括但不限于四咪唑、左旋咪唑和布他咪唑。在仍然其它實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可以包括四氫嘧啶活性劑，其包括但不限于噻嘧啶、奧克太爾和莫侖太爾。合適的有機(jī)磷活性劑包括，但不限于庫(kù)馬磷、三氯磷酸酯、哈洛克酮、萘肽磷和敵敵畏、庚烯磷、速滅磷、久效磷、TEPP和司替羅磷。

在其它實(shí)施方案中，組合物可以包括抗線蟲化合物吩噻嗪、作為中性化合物的哌嗪及其各種鹽形式、乙胺嗪、酚類比如二碘硝基酚、砷劑比如砷酰胺、乙醇胺比如芐酚寧、氯苯磺酸噻苯氧銨和甲氧乙吡啶；花青染料，包括吡維氯胺、恩波吡維銨和碘二噻寧；異硫氰酸酯，包括雙硫氰苯、舒拉明鈉、酞己炔酯和各種自然產(chǎn)物，包括但不限于潮霉素B、α-山道年和紅藻氨酸。

在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包括其他抗吸蟲劑。合適的抗吸蟲劑包括，但不限于竹桃霉素比如竹桃霉素D和mirasan；吡喹酮、氯硝西泮和它的3-甲基衍生物、奧替普拉、硫恩酮、海恩酮、奧沙尼喹、硝硫氰胺、尼立達(dá)唑、硝羥碘芐腈、各種現(xiàn)有技術(shù)中已知的雙酚化合物(包括六氯酚、硫氯酚、硫雙二氯酚亞砜和雙氯硝基酚)；各種水楊苯胺化合物，包括三溴沙侖、羥氯扎胺、氯碘沙尼、雷復(fù)尼特、溴替尼特、溴沙尼特和氯生太爾，三氯苯達(dá)唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯哌嗪和依米丁。

抗絳蟲化合物也可能有利地用于本發(fā)明的組合物中，其包括但不限于各種鹽形式的檳榔堿、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龍霉素和巴龍霉素II。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可以包括由土壤放線菌屬刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)生產(chǎn)的多殺菌素活性劑(參見例如Salgado V.L.and Sparks T.C.,"The Spinosyns:Chemistry,Biochemistry,Mode of Action,and Resistance,"in Comprehensive Molecular Insect Science,vol.6,pp.137-173,2005)或半合成多殺菌素活性劑。多殺菌素(spinosyns)通常被稱為因子或組分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、0、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，并且任一種這些組分或其組合可以用在本發(fā)明的組合物中。多殺菌素化合物可以是稠合12元大環(huán)內(nèi)酯、中性糖(鼠李糖)和氨基糖(forosamine)的5,6,5-三環(huán)環(huán)系統(tǒng)。本發(fā)明的組合物中可以使用的這些及其它天然多殺菌素化合物(包括由須糖多孢菌(Saccharopolyspora pagona)產(chǎn)生的21-丁烯基多殺菌素)可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)經(jīng)由發(fā)酵產(chǎn)生。本發(fā)明的組合物中可以使用的其它多殺菌素化合物公開在美國(guó)專利Nos.5,496,931；5,670,364；5,591,606；5,571,901；5,202,242；5,767,253；5,840,861；5,670,486；5,631,155和6,001,981，其全文通過援引并入本文中。所述多殺菌素化合物可以包括，但不限于多殺菌素A、多殺菌素D、spinosad、乙基多殺菌素(spinetoram)或其組合。Spinosad是多殺菌素A和多殺菌素D的組合，乙基多殺菌素是3’-乙氧基-5,6-二氫多殺菌素J和3’-乙氧基多殺菌素L的組合。

在仍然其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包括對(duì)抗節(jié)肢動(dòng)物寄生物有效的其他活性劑。合適的活性劑包括，但不限于溴烯殺、氯丹、DDT、硫丹、林丹、甲氧氯、毒殺芬、溴硫磷、溴硫磷-乙基、卡波硫磷、毒蟲畏、毒死蜱、巴毒磷、賽滅磷、敵匹硫磷、dichlorenthion、diemthoate、敵噁磷、乙硫磷、氨磺磷、殺螟松、倍硫磷、福司吡酯、碘硫磷、馬拉硫磷、三溴磷、伏殺磷、亞胺硫磷、肟硫磷、胺丙畏、皮繩磷、司替羅磷、丙烯除蟲菊、功夫菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰菊酯、撲滅西林、苯氧司林、除蟲菊酯、芐呋菊酯、苯甲酸芐酯、二硫化碳、克羅米通、二氟苯隆、二苯胺、雙硫侖、硫氰醋酸異龍腦酯、烯蟲酯、舒非侖、pirenonylbutoxide、魚藤酮、醋酸三苯錫、氫氧化三苯錫、避蚊胺、避蚊酯和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氫-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氫-4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。

可以與本發(fā)明的化合物結(jié)合以形成組合物的抗寄生物劑可以是生物學(xué)上活性的肽或蛋白質(zhì)，其包括但不限于縮肽，其作用于神經(jīng)肌肉接點(diǎn)，通過刺激屬于胰泌素受體的突觸前受體，導(dǎo)致寄生物癱瘓或死亡。在縮肽的一個(gè)實(shí)施方案中，縮肽是依嗎德賽(emodepside)(參見Willson et al.,Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1):79-86)。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，芳基吡唑化合物比如苯基芳基吡唑可以包括在本發(fā)明的獸醫(yī)組合物中。芳基吡唑化合物是本領(lǐng)域已知的，且適于與本發(fā)明的軟可咀嚼組合物中的異噁唑啉化合物組合。這樣的芳基吡唑化合物包括但不限于在美國(guó)專利Nos.6,001,384；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,174,540；6,685,954、6,998,131和7,759,381(全部通過援引并入本文)中描述的那些。一種特別優(yōu)選的芳基吡唑活性劑是氟蟲腈。

能夠與本發(fā)明化合物結(jié)合以形成組合物的殺蟲劑能夠是取代的吡啶基甲基衍生物化合物，比如吡蟲啉。該類試劑為上述的和描述在例如U.S.專利號(hào)4,742,060或EP 0 892 060中。從業(yè)者的技術(shù)水平將足以確定何種單獨(dú)的化合物可用于本發(fā)明的制劑以治療特定的昆蟲感染。

在一些實(shí)施方案中，可以與本發(fā)明的組合物結(jié)合的殺蟲劑是縮氨基脲，比如氰氟蟲腙。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以方便地包括現(xiàn)有技術(shù)中已知的一種或多種異噁唑啉化合物。這些活性劑描述在WO 2007/079162、WO 2007/075459和US 2009/0133319、WO 2007/070606和US 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216和US 2007/0066617和WO 2008/122375中，全部整體通過援引并入本文。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一種已知?dú)Ⅱ齽?、?qū)蠕蟲劑、抗寄生物劑和殺蟲劑)可以加入到本發(fā)明的組合物中。這些化合物用于治療或預(yù)防人類和動(dòng)物中的感染，例如，描述在U.S.專利No.5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786中，其全部整體通過援引并入本文。所述組合物可以包括一種或多種本領(lǐng)域的已知的結(jié)袍酸衍生物，包括全部立體異構(gòu)體，比如在上述引用的文獻(xiàn)中描述的那些。

在另一個(gè)實(shí)施方式中，氨基乙腈類(AAD)化合物的驅(qū)蠕蟲化合物比如莫奈太爾(ZOLVIX)等，可以加入到本發(fā)明的組合物中。這些化合物描述于，例如WO 2004/024704；Sager et al.,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky et al.,Nature vol.452,13March 2008,176-181中。本發(fā)明的組合物也可以包括芳基唑-2-基氰基乙氨基化合物，比如描述于Soll et al.的US專利No.2008/0312272中的那些，其通過援引并入本文，和這些化合物的硫代酰胺衍生物，如描述于2009年10月20日提交的U.S.專利申請(qǐng)No.12/582,486中的，其也通過援引并入本文。

本發(fā)明的組合物也可以與副梅花狀青霉酰胺(paraherquamide)化合物和這些化合物的衍生物結(jié)合，包括德奎太爾(參見Ostlind et al.,Research in Veterinary Science,1990,48,260-61；和Ostlind et al.,Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。副梅花狀青霉酰胺族化合物是包括具有對(duì)抗某些寄生物的活性的螺庚因(spirodioxepino)吲哚核的已知類型化合物(參見Tet.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380,and J.Antibiotics 1991,44,492)。另外，與馬可氟汀族化合物結(jié)構(gòu)上相關(guān)的，比如馬可氟汀A-C，也是已知的且可以與本發(fā)明的制劑結(jié)合(參見J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)?？梢哉业疥P(guān)于副梅花狀青霉酰胺衍生物的進(jìn)一步參考文獻(xiàn)，例如，在WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、U.S.專利5,703,078和U.S.專利5,750,695中，全部整體通過援引并入本文。

劑型可以含有約0.5mg至約5g的各活性劑的組合。在劑型的一個(gè)實(shí)施方案中，活性物的量以約1mg至約500mg活性劑，通常約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg或約1000mg的活性劑的量存在。

治療方法

在另一個(gè)方面，本發(fā)明是用于治療蠕蟲侵染的方法，包括向需要其的動(dòng)物給藥驅(qū)蠕蟲有效量的根據(jù)式(I)的化合物。在一種實(shí)施方案中，蠕蟲是吸蟲。在另一個(gè)實(shí)施方案中，蠕蟲是肝片吸蟲(Fasciola hepatica)。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于治療或預(yù)防家畜中的寄生物侵染或感染的方法，其包括向動(dòng)物給藥包含有效量的至少一種吲哚活性劑的口服、局部或可注射的組合物。本發(fā)明的組合物和方法有效地對(duì)抗動(dòng)物和人類的內(nèi)寄生物，尤其是吸蟲。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療和預(yù)防動(dòng)物(野生或馴養(yǎng))的寄生物感染和侵襲的方法，所述動(dòng)物包括牲畜和伴侶動(dòng)物比如貓、狗、馬、綿羊、山羊、豬和牛，目的是從這些宿主驅(qū)除這樣的動(dòng)物所遭遇的肝吸蟲。

"治療"(treating或treat或treatment)指將本發(fā)明的組合物施用或給藥至患有寄生物侵染的動(dòng)物，用于根除侵染正在處理的動(dòng)物的寄生物或減少該寄生物的數(shù)目。應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明的組合物可以用于預(yù)防這樣的寄生物侵染。

另外的活性劑

根據(jù)上面詳述的全部實(shí)施方式和方面，可以使用另外的獸醫(yī)學(xué)/藥物活性成分。

通常，組合物中包括的另外的活性劑的量是約0.1μg至約1000mg。更通常地，另外的活性劑可以以約10μg至約500mg、約1mg至約300mg、約10mg至約200mg或約10mg至約100mg的量包括。

在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，另外的活性劑可以包括在組合物中以遞送約5μg/kg至約50mg/kg動(dòng)物體重的劑量。在其它實(shí)施方案中，另外的活性劑可以以足以遞送約0.01mg/kg至約30mg/kg、約0.1mg/kg至約20mg/kg、或約0.1mg/kg至約10mg/kg動(dòng)物體重的劑量的量存在。在其它實(shí)施方案中，另外的活性劑可以以約5μg/kg至約200μg/kg或約0.1mg/kg至約1mg/kg動(dòng)物體重的劑量存在。在本發(fā)明的仍然另一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性劑以約0.5mg/kg至約50mg/kg的劑量包括。

任選地，可以將芳香劑加入任意本發(fā)明組合物中。用于本發(fā)明的芳香劑包括但不限于：

(i)羧酸酯，比如乙酸辛酯、乙酸異戊酯、乙酸異丙酯和乙酸異丁酯；

(ii)芳香油比如薰衣草油。

本發(fā)明的組合物通過如下方面制備：混合合適量的活性劑，藥學(xué)上可接受的、可藥用載體或稀釋劑和任選地結(jié)晶抑制劑、抗氧劑、防腐劑、成膜劑等，以形成本發(fā)明組合物。在某些實(shí)施方案中，組合物能夠如下獲得：按照上述制備這些形式的方法，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般制劑文獻(xiàn)中制備這些形式的描述，例如Remington-The Science and Practice of Pharmacy(21^st Edition)(2005),Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(11^th Edition)(2005)和Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(8^th Edition)，Allen et al.著,Lippincott Williams&Wilkins,(2005)。

本發(fā)明的制劑可以含有其它惰性成分，比如抗氧劑、防腐劑或pH穩(wěn)定劑。這些化合物是制劑領(lǐng)域所熟知的?？寡鮿┍热绂辽?、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉、正沒食子酸丙酯，BHA(丁基化的羥基茴香醚)、BHT(丁基化的羥基甲苯)一硫代甘油等，可以加入本發(fā)明的制劑中。抗氧劑通常以基于制劑總重量約0.01至約2.0％、比如約0.05％至約1.0％的量加入到制劑中。

防腐劑，比如尼泊金酯類(尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯)以范圍是約0.01％至約2.0％或約0.05％至約1.0％的量合適地用于制劑中。其它防腐劑包括苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、芐醇、溴硝丙二醇、羥苯丁酯、溴化十六烷基三甲銨、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、尼泊金乙酯、咪脲、尼泊金甲酯、酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、乙酸苯基汞、硼酸苯基汞、硝酸苯基汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞等。這些化合物的范圍包括約0.01％至約5％。

還預(yù)期穩(wěn)定化制劑pH的化合物。再次，這樣的化合物及如何使用這些化合物是本領(lǐng)域從業(yè)者所熟知的。緩沖體系包括例如選自下述的系統(tǒng)：乙酸/乙酸鹽、蘋果酸/蘋果酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、酒石酸/酒石酸鹽、乳酸/乳酸鹽、磷酸/磷酸鹽、甘氨酸/甘氨酸鹽、tris、谷氨酸/谷氨酸鹽或碳酸鈉。

本發(fā)明的組合物以殺寄生物有效量給藥，所述有效量適合于以所希望的程度防治目標(biāo)寄生物，如下所述。在本發(fā)明的各個(gè)方面中，本發(fā)明的化合物和組合物能夠針對(duì)單獨(dú)蟲害或其組合進(jìn)行施用。

本發(fā)明的組合物可以連續(xù)地給藥，用于治療或預(yù)防寄生物感染或侵襲。以這種方式，本發(fā)明的組合物將有效量的活性化合物遞送至需要其的動(dòng)物以防治靶標(biāo)寄生物。"有效量"指足以根除正在侵染動(dòng)物的寄生物或降低其數(shù)量的本發(fā)明組合物的量。

在某些實(shí)施方案中，有效量的活性劑獲得對(duì)抗靶標(biāo)寄生物的至少70％的功效。在其它實(shí)施方案中，有效量的活性劑獲得對(duì)抗靶標(biāo)蟲害的至少80％或至少90％的功效。在其它實(shí)施方案中，有效量的活性劑將獲得對(duì)抗靶標(biāo)寄生物的至少95％、至少98％或100％的功效。

通常，在1至5天的時(shí)期，作為單劑量或以分開劑量給予約0.001至約100mg/kg體重的劑量是令人滿意的，但是可能會(huì)有更高或更低劑量范圍的情況，其也屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全可以為特定的宿主和寄生物確定特定的給藥方案。

可以提供較高的量，用于在動(dòng)物體內(nèi)或體表的極大延長(zhǎng)的釋放。在另一個(gè)治療實(shí)施方案中，用于小體型動(dòng)物的活性劑的量是大于約0.01mg/kg；而在用于治療小體型動(dòng)物的另一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑的量是約0.01至約20mg/kg動(dòng)物體重。

根據(jù)本發(fā)明的溶液可以用任意本身已知的設(shè)備施用，例如使用撒藥槍或容量瓶、移液管、注射器、滾抹器、滴管、膠囊、箔材包、小瓶、擰尖式容器和其它單劑量和多劑量容器。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供用于治療或預(yù)防動(dòng)物中的寄生物侵染的試劑盒，其包括至少一種異噁唑啉活性劑與可藥用載體和用于局部施用組合物的分配裝置。分配裝置可以是移液管、注射器、滾抹器、滴管、膠囊、箔材包、小瓶、擰尖式容器和其它單劑量和多劑量容器，其包括在可藥用載體或稀釋劑中的有效劑量的每種活性劑。

本發(fā)明的一個(gè)重要方面是，提供包含本發(fā)明的局部組合物的多次使用的容器，自其可以給藥長(zhǎng)效局部制劑的精確單次給藥的等分試樣。制劑必須在重復(fù)暴露于外部環(huán)境特別是氧和水的情況下保持穩(wěn)定。該實(shí)施方案采用本發(fā)明的很長(zhǎng)效制劑可以是特別有用的，其需要向動(dòng)物不頻繁地給藥，比如每3-6個(gè)月1次或相似頻率。某些溶劑比如醚(包括DMI(二甲基異山梨醇)等)產(chǎn)生過氧化物，然后其產(chǎn)生可以進(jìn)一步降解為酸的酮和醛。酸的存在可以有助于酸性水解敏感分子的降解。因此，對(duì)于多劑量容器施用，制劑穩(wěn)定性是特別重要的，其中在多次打開和關(guān)閉期間制劑能夠暴露于氧和水。重要地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些抗氧劑比如BHT和BHA的使用有效地抑制活性劑在醚溶劑中降解。例如，本發(fā)明的吲哚化合物在DMI中的12％(w/v)溶液，在50℃下于透明玻璃容器中的11周加速穩(wěn)定性研究過程的測(cè)定中，沒有顯示任何顯著變化。

實(shí)施例

本發(fā)明通過下述非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述，其進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，但其并不期望(也不應(yīng)當(dāng)理解為)限制本發(fā)明的范圍。

化合物編號(hào)332(即，5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

向500mL圓底燒瓶中放置4-溴-2-甲基苯胺(10g,53.75mmol,1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(150mL)、2,2,2-三氟乙酸三氟乙酰酯(13.6g,64.75mmol,1.20當(dāng)量)。在30℃下，攪拌得到的溶液1小時(shí)。在真空下，濃縮得到的混合物。這得到15g(89％)呈白色固體的N-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。

接著，向50mL圓底燒瓶中放置N-(4-溴-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(100mg,0.35mmol,1.00當(dāng)量)、CCl₄(3mL)、NBS(63mg,0.35mmol,1.00當(dāng)量)。將得到的溶液在100瓦白熾燈泡和紅外燈泡下加熱回流6小時(shí)。在真空下濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于具有PE/EA(石油醚/乙酸乙酯，8:1)的硅膠柱上。這得到了80mg(56％)呈白色固體的N-[4-溴-2-(溴甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.62(m,2H),4.44(s,3H)。

接著，向100mL圓底燒瓶中放置N-[4-溴-2-(溴甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(600mg,1.66mmol,1.00當(dāng)量)、tol(10mL)、PPh₃(437mg,1.67mmol,1.00當(dāng)量)。在70℃下，攪拌得到的溶液3小時(shí)。通過過濾收集固體。這得到了600mg(52％)呈白色固體的[[5-溴-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。

接著，向50mL圓底燒瓶中放置[[5-溴-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(400mg,0.64mmol,1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、TEA(三乙胺，324mg,3.20mmol,5.00當(dāng)量)。在130℃下，攪拌得到的溶液2小時(shí)。然后，通過加入10ml的水淬滅反應(yīng)。將得到的溶液用3×10mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。用3×20mL的鹽水洗滌得到的混合物。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物，并在真空下濃縮。這得到了300mg呈褐色油狀物的(粗)5-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。

最后，向用惰性氣體氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL的圓底燒瓶中放置5-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.38mmol,1.00當(dāng)量)、dixone(5mL)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(169mg,0.75mmol,1.99當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(43mg,0.04mmol,0.10當(dāng)量)、K₃PO₄(240mg,1.13mmol,2.99當(dāng)量)、水(0.5mL)。在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。然后，通過加入10ml的水淬滅反應(yīng)。將得到的溶液用3×10mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×10mL的鹽水洗滌。在真空下濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于具有PE/EA(10:1)的TLC板上。這得到了26.6mg(17％)呈淺黃色油狀物的5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]^-362；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.53-7.68(m,3H),7.47(d,J＝6.0Hz,1H),6.95(s,1H)。

化合物編號(hào)334(即，6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

首先，向250mL的圓底燒瓶中放置4-溴-1-甲基-2-硝基苯(5g,23.14mmol,1.00當(dāng)量)、乙酸乙酯(100mL)、SnCl₂.H₂O(20g)。在30℃下，將得到的溶液攪拌過夜。用氫氧化鈉(5mol/L)調(diào)節(jié)該溶液的pH值至10。將得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×50mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。這得到了4g(93％)呈褐色油狀物的5-溴-2-甲基苯胺。

接著，向100mL圓底燒瓶中放置5-溴-2-甲基苯胺(2g,10.75mmol,1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(40mL)、2,2,2-三氟乙酸三氟乙?；?2.7g,12.86mmol,1.20當(dāng)量)。在0℃下，攪拌得到的溶液1小時(shí)。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了2.3g(76％)呈淡褐色固體的N-(5-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。

接著，向100-mL圓底燒瓶中放置N-(5-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(500mg,1.77mmol,1.00當(dāng)量)、CCl₄(10mL)、NBS(315mg,1.77mmol,1.00當(dāng)量)。在100瓦白熾燈泡下，將得到的溶液加熱回流4小時(shí)。過濾出固體。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了600mg(粗)呈淺黃色固體的N-[5-溴-2-(溴甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。

接著，向100-mL圓底燒瓶中放置N-[5-溴-2-(溴甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(600mg,1.66mmol,1.00當(dāng)量),tol(10mL)、PPh₃(435mg,1.66mmol,1.00當(dāng)量)。在70℃下，攪拌得到的溶液4小時(shí)。通過過濾收集固體，并用EA 10ml*2洗滌。這得到了700mg(64％)呈白色固體的[[4-溴-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。

接著，向50mL圓底燒瓶中放置[[4-溴-2-(三氟乙酰氨基)苯基]-甲基]三苯基溴化磷鎓(350mg,0.56mmol,1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、TEA(567mg,5.60mmol,9.98當(dāng)量)。在120℃下，攪拌得到的溶液2小時(shí)。然后，通過加入10ml的水淬滅該反應(yīng)。用3×10mL的乙酸乙酯萃取得到的溶液，并合并有機(jī)層。將得到的溶液用3×20mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。這得到了120mg(73％)呈褐色油狀物的6-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。

最后，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置6-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.30mmol,1.00當(dāng)量)、二噁烷(5mL)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(135mg,0.60mmol,1.99當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(34.9mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)、K₃PO₄(192mg,0.90mmol,2.99當(dāng)量)、水(0.5mL)。在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。然后，通過加入10ml的水淬滅反應(yīng)。將得到的溶液用3×10mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×10mL的鹽水洗滌。在真空下濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于具有PE/EA(10/1)的TLC板上。這得到了113mg(92％)呈黃色油狀物的6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]^-362；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.84(s,1H),7.63-7.77(m,3H),7.55(s,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(s,1H)。

化合物編號(hào)336(即，6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

首先，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?00mL 3-頸圓底燒瓶中放置二氯甲烷(400mL)、4-溴-5-氯-2-甲基苯胺(25g,113.38mmol,1.00當(dāng)量)。接著，在水/冰浴中，在0℃下，滴加TFAA(三氟乙酸酐，27.4g，130.46mmol，1.15當(dāng)量)，同時(shí)攪拌。使得到的溶液反應(yīng)，同時(shí)在室溫下再攪拌1小時(shí)。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了30g(84％)呈白色固體的N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?00mL圓底燒瓶中放置CCl₄(300mL)、N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(15g,47.39mmol,1.00當(dāng)量)、NBS(8g,44.95mmol,0.95當(dāng)量)。在80℃用紅外燈且由光引發(fā)，攪拌得到的溶液4小時(shí)。重復(fù)該反應(yīng)1次。然后，將反應(yīng)混合物冷卻。過濾出固體，并用足量的CCl₄洗滌。在真空下濃縮濾液。這得到了40g(粗)呈褐色固體的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?L頸圓底燒瓶中放置甲苯(800mL)、N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(40g,101.16mmol,1.00當(dāng)量)、PPh₃(29.5g,112.47mmol,1.20當(dāng)量)。在油浴中，于80℃下攪拌得到的溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻。通過過濾收集固體，并用足量的EA洗滌。然后，將固體在紅外燈下干燥。這得到了45g(68％)呈白色固體的[[5-溴-4-氯-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。

接著，向1L圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲酰胺(600mL)、[[5-溴-4-氯-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(45g,68.42mmol,1.00當(dāng)量)、TEA(34g,336.00mmol,5.00當(dāng)量)。在油浴中，于120℃下攪拌得到的溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻。將該反應(yīng)混合物傾倒入1.5L的水/冰中。將得到的溶液用3×700mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×600mL的鹽水洗滌。在真空下濃縮有機(jī)相。將殘余物應(yīng)用于具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠柱上。這得到了17g(83％)呈白色固體的5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。

最后，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?50mL 3-頸圓底燒瓶中放置dixone(120mL)、水(20mL)、5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(6g,20.10mmol,1.00當(dāng)量)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(9g,40.11mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO₄(12.7g,59.83mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(1.85g,1.60mmol,0.08當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。重復(fù)該反應(yīng)1次。將該反應(yīng)混合物冷卻。將得到的溶液用300mL的乙酸乙酯稀釋。將得到的混合物用3×80mL的鹽水洗滌。在真空下濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于有二氯甲烷的硅膠柱上。這得到了11.0g(69％)呈白色固體的6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。LC-MS-PH-MRL-209-336-0:(ES,m/z):396[M-H]^-H-NMR-PH-MRL-209-336-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.65(s,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.62～7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.14(s,1H).

化合物編號(hào)337(即，6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-1H-吲哚)是如下制備的。

首先，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?00mL 3-頸圓底燒瓶中放置甲醇/DCM(150/100mL)、2-氨基-4-氯苯甲酸(10g，58.28mmol，1.00當(dāng)量)。接著，在0℃下，滴加TMSCHN₂(30.7mL,1.05當(dāng)量)，同時(shí)攪拌。在室溫下，攪拌得到的溶液過夜。在真空下，濃縮得到的混合物。將得到的混合物用1×20mL的正己烷洗滌。這得到了10.1g(93％)呈黃色固體的2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯。

接著，向250mL 3頸圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲酰胺(200mL)、2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(8g，43.10mmol，1.00當(dāng)量)、NBS(7.7g,1.00當(dāng)量)。在室溫下，攪拌得到的溶液1小時(shí)。將得到的溶液用600mL的冰/水稀釋。將得到的溶液用3×200mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×150mL的鹽水洗滌。在真空下濃縮得到的有機(jī)相。將固體用4mL/20mL的乙醚/己烷洗滌。在烘箱中，在減壓下干燥固體。這得到了8.0g(70％)呈粉紅色固體的2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?50mL 3-頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(200mL)。然后分，分批加入LiAlH₄(1.26g,37.14mmol,1.10當(dāng)量)。在-78℃下，向其中滴加2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(8g,30.25mmol,1.00當(dāng)量)，同時(shí)攪拌。在室溫下，攪拌得到的溶液1小時(shí)。然后，通過加入200mL的水淬滅反應(yīng)。將得到的溶液用3×150mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×100mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。這得到了7g(98％)呈淺黃色固體的(2-氨基-5-溴-4-氯苯基)甲醇。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL 3頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(30mL)、(2-氨基-5-溴-4-氯苯基)甲醇(1.27g,5.37mmol,1.00當(dāng)量)、TEA(1.35g,13.34mmol,2.50當(dāng)量)。接著，在0℃下，滴加乙酰氯(880mg，11.21mmol，2.10當(dāng)量)，同時(shí)攪拌。在室溫下，攪拌得到的溶液0.5小時(shí)。然后，制備該反應(yīng)混合物用于下一步。

接著，將10％LiOH/H₂O(10mL)加入到步驟4的反應(yīng)混合物中。在室溫下，攪拌得到的溶液0.5小時(shí)。將得到的溶液用30mL的水稀釋，并用3×20mL的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×15mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。這得到了1.3g(83％)呈白色固體的N-[4-溴-5-氯-2-(羥甲基)苯基]乙酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL 3頸圓底燒瓶中放置二氯甲烷(30g,353.23mmol,75.68當(dāng)量)、N-[4-溴-5-氯-2-(羥基甲基)苯基]乙酰胺(1.3g,4.67mmol,1.00當(dāng)量)。接著，在5℃下，滴加三溴磷烷(490mg，1.81mmol，0.40當(dāng)量)，同時(shí)攪拌。在5℃下，攪拌得到的溶液0.5小時(shí)。溫度自然升高至室溫。將得到的溶液用50mL的DCM稀釋。然后，通過加入1mL的水淬滅反應(yīng)。將得到的混合物用3×10mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。這得到了1.3g(63％)呈白色固體的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]乙酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置甲苯(30mL)、N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]乙酰胺(1.3g,3.81mmol,1.00當(dāng)量)、三苯基磷烷(1.1g,4.19mmol,1.10當(dāng)量)。在油浴中，在70℃下，攪拌得到的溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過過濾收集固體，并用足量的EtOAc洗滌。在烘箱中，在減壓下干燥固體。這得到了1.0g(44％)呈白色固體的[(5-溴-4-氯-2-乙酰氨基苯基)甲基]三苯基溴化磷鎓。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置甲苯(30mL)、[(5-溴-4-氯-2-乙酰氨基苯基)甲基]三苯基溴化磷鎓(1.0g,1.66mmol,1.00當(dāng)量)。在油浴中，在120℃下，攪拌該反應(yīng)混合物，然后分兩批加入(叔丁氧基)鉀(740mg，6.59mmol，4.00當(dāng)量)1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。在真空下，濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/石油醚(1:25-1:10)的硅膠柱上。這得到了100mg(25％)呈白色固體的5-溴-6-氯-2-甲基-1H-吲哚。

最后，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?00mL圓底燒瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、5-溴-6-氯-2-甲基-1H-吲哚(100mg,0.41mmol,1.00當(dāng)量)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(184mg,0.82mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO₄(260mg,1.22mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(47mg,0.04mmol,0.10當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，攪拌得到的溶液3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將得到的溶液用40mL的乙酸乙酯稀釋。將得到的混合物用3×10mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。通過薄層色譜純化殘余物，用乙酸乙酯/PE(1:5)展開。這得到了22.9mg(16％)呈黃白色固體的6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-1H-吲哚。(ES,m/z):342[M-H]^-

H-NMR-PH-MRL-209-337-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ11.23(s,1H),7.97～8.00(m,1H),7.78(dd,J＝1.2,8.1Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.35(s,1H),6.18～6.19(m,1H),2.40(s,3H)。

化合物編號(hào)338(即，6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-乙基-1H-吲哚)是如下制備的。

首先，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?00mL 3頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(50mL)、(2-氨基-5-溴-4-氯苯基)甲醇(2g,8.46mmol,1.00當(dāng)量)、TEA(1.88g,18.58mmol,2.20當(dāng)量)。接著，在5℃下，滴加丙酰氯(1.64g,17.73mmol,2.00當(dāng)量)，同時(shí)攪拌。在室溫下，攪拌得到的溶液0.5小時(shí)。然后，制備該反應(yīng)混合物用于下一步。

接著，將15％LiOH/H₂O(40mL)加入到步驟1的反應(yīng)混合物中。在室溫下，攪拌得到的溶液0.5小時(shí)。將得到的溶液用100mL的水稀釋，用3×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×80mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。這得到了2.5g(99％)呈淺黃色固體的N-[4-溴-5-氯-2-(羥甲基)苯基]-丙酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?00mL 3頸圓底燒瓶中放置二氯甲烷(40mL)、N-[4-溴-5-氯-2-(羥甲基)苯基]丙酰胺(1.6g,5.47mmol,1.00當(dāng)量)。接著，在5℃下，滴加PBr₃(570mg,2.11mmol,0.40當(dāng)量)，同時(shí)攪拌。在5℃下，攪拌得到的溶液0.5小時(shí)。將得到的溶液用50mL的DCM稀釋。然后，通過加入1mL的水淬滅反應(yīng)。將得到的混合物用3×20mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。這得到了1.4g(72％)呈淺黃色固體的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]丙酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置甲苯(30mL)、N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]丙酰胺(1.4g,3.94mmol,1.00當(dāng)量)、三苯基磷烷(1.13g,4.31mmol,1.10當(dāng)量)。在油浴中，在70℃下攪拌得到的溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過過濾收集固體，并用足量的EtOAc洗滌固體。在烘箱中，在減壓下干燥固體。這得到了1.05g(43％)呈白色固體的[(5-溴-4-氯-2-丙酰胺基苯基)甲基]三苯基-溴化磷鎓。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置甲苯(20mL)、[(5-溴-4-氯-2-丙酰胺基苯基)甲基]三苯基溴化磷鎓(950mg,1.54mmol,1.00當(dāng)量)。在120℃下，攪拌該反應(yīng)混合物，然后分兩批加入(叔丁氧基)鉀(689mg，6.14mmol，4.00當(dāng)量)1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/石油醚(1:25-1:15)的硅膠柱上。這得到了90mg(23％)呈淺黃色固體的5-溴-6-氯-2-乙基-1H-吲哚。

最后，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、5-溴-6-氯-2-乙基-1H-吲哚(70mg,0.27mmol,1.00當(dāng)量)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(122mg,0.54mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO₄(172mg,0.81mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，攪拌得到的溶液3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻。將得到的溶液用40mL的乙酸乙酯稀釋。將得到的混合物用3×10mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物，并在真空下濃縮。將殘余物溶于5mL的甲醇中。通過Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物。這得到了10.8mg(11％)呈淡褐色固體的6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-乙基-1H-吲哚。(ES,m/z):356[M-H]^-

H-NMR-PH-MRL-209-338-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ11.25(s,1H),8.00(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.37(s,1H),6.21(s,1H),2.72～2.77(m,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物編號(hào)339(即，6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-丙基-1H-吲哚)是如下制備的。

首先，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?00mL 3頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(60mL)、(2-氨基-5-溴-4-氯苯基)甲醇(1.84g,7.78mmol,1.00當(dāng)量)、TEA(1.74g,17.20mmol,2.20當(dāng)量)。接著，在5℃下，滴加丁酰氯(1.73g,16.24mmol,2.10當(dāng)量)，同時(shí)攪拌。在室溫下，攪拌得到的溶液0.5小時(shí)。然后，制備該反應(yīng)混合物用于下一步。

接著，將10％LiOH/H₂O(40mL)加入到步驟1的反應(yīng)混合物中。在室溫下，攪拌得到的溶液0.5小時(shí)。將得到的溶液用100mL的水稀釋。將得到的溶液用3×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×80mL的鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。這得到了2.6g(91％)呈淺黃色固體的N-[4-溴-5-氯-2-(羥甲基)苯基]丁酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?00mL 3頸圓底燒瓶中放置二氯甲烷(40mL)、N-[4-溴-5-氯-2-(羥甲基)苯基]丁酰胺(1.5g,4.89mmol,1.00當(dāng)量)。接著，在5℃下，滴加PBr₃(520mg，1.92mmol，0.40當(dāng)量)，同時(shí)攪拌。在5℃下，攪拌得到的溶液0.5小時(shí)。將得到的溶液用50mL的DCM稀釋。然后，通過加入1mL的水淬滅反應(yīng)。將得到的混合物用3×20mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物，并在真空下濃縮。這得到了1.3g(72％)呈白色固體的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]丁酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置甲苯(30mL)、N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]丁酰胺(1g,2.71mmol,1.00當(dāng)量)、三苯基磷烷(780mg,2.97mmol,1.10當(dāng)量)。在油浴中，于70℃下攪拌得到的溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過過濾收集固體，并用足量的EtOAc洗滌固體。這得到了1.14g(67％)呈白色固體的[[5-溴-2-丁酰氨基-4-氯苯基)甲基]三苯基溴化磷鎓。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置甲苯(20mL)、[(5-溴-2-丁酰氨基-4-氯苯基)甲基]-三苯基溴化磷鎓(1.1g,1.74mmol,1.00當(dāng)量)，在油浴中，在120℃下攪拌反應(yīng)混合物，然后分兩批加入(叔-丁氧基)鉀(780mg，6.95mmol，4.00當(dāng)量)1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻。在真空下濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/石油醚(1:25-1:20)的硅膠柱上。這得到了100mg(21％)呈白色固體的5-溴-6-氯-2-丙基-1H-吲哚。

最后，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、5-溴-6-氯-2-丙基-1H-吲哚(70mg,0.26mmol,1.00當(dāng)量)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-硼酸(115mg,0.51mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO₄(163mg,0.77mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(30mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，攪拌得到的溶液3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將得到的溶液用40mL的乙酸乙酯稀釋。將得到的混合物用3×10mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥該有機(jī)相，并在真空下濃縮。將殘余物溶于5mL的甲醇中。通過Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物。這得到了16mg(17％)呈無(wú)色油狀物的6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]-2-丙基-1H-吲哚。(ES,m/z):370[M-H]^-

H-NMR-PH-MRL-209-339-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ11.23(s,1H),7.98(s,1H),7.78～7.80(m,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.37(s,1H),6.22(s,1H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),1.68～1.75(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物編號(hào)340(即，6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(五氟乙基)-1H-吲哚)是如下制備的。

接著，向100mL 3頸圓底燒瓶中放置4-溴-5-氯-2-甲基苯胺(600mg,2.72mmol,1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(18mL)、2,2,3,3,3-五氟丙酸五氟丙?；?846mg,2.73mmol,1.00當(dāng)量)。在水/冰浴中，在0℃下，攪拌得到的溶液30分鐘。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了740mg(74％)呈淡褐色固體的N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺。

接著，向100mL圓底燒瓶中放置N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(400mg,1.09mmol,1.00當(dāng)量)、CCl₄(10mL)、NBS(195.1mg,1.10mmol,1.00當(dāng)量)。在100w白熾燈泡下，將得到的溶液回流2小時(shí)。過濾出固體。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了480mg(99％)呈黃色固體的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺。

接著，向100mL圓底燒瓶中放置N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(470mg,1.06mmol,1.00當(dāng)量)、甲苯(10mL)、PPh₃(334.4mg,1.27mmol,1.20當(dāng)量)。在油浴中，在70℃下，攪拌得到的溶液2小時(shí)。在真空下，濃縮得到的混合物。這得到了620mg(83％)呈黃色固體的[[5-溴-4-氯-2-(五氟丙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。

接著，向100ml圓底燒瓶中放置[[5-溴-4-氯-2-(五氟丙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(450mg,0.64mmol,1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、TEA(321mg,3.17mmol,5.00當(dāng)量)。在油浴中，在120℃下，攪拌得到的溶液2小時(shí)。將得到的溶液用20mL的H₂O稀釋。將得到的溶液用3×20mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的溶液用3×20mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。這得到了160mg(72％)呈褐色油狀物的5-溴-6-氯-2-(五氟乙基)-1H-吲哚。

最后，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(五氟乙基)-1H-吲哚(100mg,0.29mmol,1.00當(dāng)量)、diexene(6mL)、水(1mL)、K₃PO₄(183.3mg,0.86mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(33.3mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(130mg,0.58mmol,2.00當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。在真空下，濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅膠柱上。這得到了33mg(26％)呈白色固體的6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(五氟乙基)-1H-吲哚(ES,m/z)：[M-H]^-446；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ:8.50(s,1H),7.77(s,1H),7.71-7.57(m,3H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(s,1H)。

化合物編號(hào)341(即，6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(七氟丙基)-1H-吲哚)是如下制備的。

首先，向50mL 3頸圓底燒瓶中放置4-溴-5-氯-2-甲基環(huán)己烷-1-胺(500mg，2.21mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(10mL)、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酸七氟丁?；?931.8mg,2.27mmol,1.00當(dāng)量)。在水/冰浴中，在0℃下，攪拌得到的溶液30分鐘。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了640mg(70％)呈褐色固體的N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酰胺。

接著，向50mL圓底燒瓶中放置N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酰胺(400mg,0.96mmol,1.00當(dāng)量)、CCl₄(10mL)、NBS(172mg,0.97mmol,1.00當(dāng)量)。在100w白熾燈泡下，將得到的溶液回流2小時(shí)。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了520mg(粗)呈褐色固體的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酰胺。

接著，向50mL圓底燒瓶中放置N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酰胺(300mg,0.61mmol,1.00當(dāng)量)、甲苯(6mL)、(6mL)、PPh₃(219.07mg,0.84mmol,1.20當(dāng)量)。在油浴中，于75℃下攪拌得到的溶液2小時(shí)。通過過濾收集固體。將濾餅用3×5mL的EA洗滌。這得到了400mg(87％)呈粉紅色固體的[[5-溴-4-氯-2-(七氟丁酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。

接著，向50mL圓底燒瓶中放置[[5-溴-4-氯-2-(七氟丁酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(250mg,0.33mmol,1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(8mL)、TEA(166.6mg,1.65mmol,5.00當(dāng)量)。在120℃下，攪拌得到的溶液2小時(shí)。然后，將得到的溶液用10mL的H₂O稀釋。將得到的溶液用3×15mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×15mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物，并在真空下濃縮。這得到了120mg(91％)呈褐色油狀物的5-溴-6-氯-2-(七氟丙基)-1H-吲哚。

最后，向50mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(七氟丙基)-1H-吲哚(100mg,0.25mmol,1.00當(dāng)量)、diexene(6mL)、水(1mL)、K₃PO₄(160.2mg,0.75mmol,3.00當(dāng)量)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(113.4mg,0.51mmol,2.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(29.1mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。在真空下，濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅膠柱上。這得到了29.1mg(23％)呈白色固體的6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(七氟丙基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]^-496；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ:8.49(s,,1H),7.77(s,1H),7.63-7.57(m,3H),7.45-7.43(m,1H),6.99(s,1H)。

化合物編號(hào)342(即，6-氯-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

向50mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00當(dāng)量)在二噁烷/H₂O(1.8:0.3mL)中的溶液、[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硼酸(120mg,0.53mmol,2.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(31mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)、K₃PO₄(171mg,3.00當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，在N₂保護(hù)下攪拌得到的溶液過夜。在真空下，濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/己烷(1:10)的硅膠柱上。這得到了26.2mg(25％)呈白色固體的6-氯-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]^-396。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:8.44(s,1H),7.76-7.77(m,1H),7.54-7.60(m,3H),7.28(s,1H),6.90-6.93(m,1H)。

化合物編號(hào)343(即，6-氯-5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00當(dāng)量)、(4-氯苯基)硼酸(84mg,0.54mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO₄(170mg,0.80mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(31mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。將反應(yīng)混合物冷卻。將得到的溶液用50mL的乙酸乙酯稀釋。將得到的混合物用3×20mL的鹽水洗滌。在真空下濃縮得到的混合物。通過制備型TLC(EtOAc:PE＝1:20)純化殘余物。這得到了14.1mg(16％)呈白色固體的6-氯-5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):328[M-H]^-

H-NMR-PH-MRL-209-343-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.55(s,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.51～7.54(m,2H),7.44～7.47(m,2H),7.10(s,1H).

化合物編號(hào)344(即，6-氯-5-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00當(dāng)量)、(4-氟苯基)硼酸(75mg,0.54mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO₄(170mg,0.80mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(31mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。將反應(yīng)混合物冷卻。將得到的溶液用50mL的乙酸乙酯稀釋。將得到的混合物用3×20mL的鹽水洗滌。在真空下濃縮有機(jī)相。通過制備型TLC(EtOAc:PE＝1:20)純化殘余物。這得到了41.5mg(49％)呈白色固體的6-氯-5-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):312[M-H]^-

H-NMR-PH-MRL-209-344-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.51(s,1H),7.70(s,1H),7.64(s,1H),7.45～7.49(m,2H),7.29(t,J＝9.0Hz,2H),7.09(s,1H)。

化合物編號(hào)345(即，6-氯-2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚)是如下制備的。

向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00當(dāng)量)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(101mg,0.53mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO4(170mg,0.80mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(31mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。將得到的溶液用50mL的乙酸乙酯稀釋。將得到的混合物用3×20mL的鹽水洗滌。在真空下濃縮得到的混合物。通過制備型TLC(EtOAc:PE＝1:20)純化殘余物。這得到了67mg(69％)呈白色固體的6-氯-2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚。(ES,m/z):362[M-H]^-

H-NMR-PH-MRL-209-345-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.59(s,1H),7.81～7.84(m,2H),7.77(s,1H),7.66～7.69(m,3H),7.12(s,1H)。

化合物編號(hào)346(即，6-氯-5-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

向50mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00當(dāng)量)在二噁烷/H₂O(1.8:0.3mL)中的溶液、(2-氯苯基)硼酸(84mg,0.54mmol,2.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(31mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)、K₃PO₄(171mg,3.00當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。在真空下，濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/己烷(1:10)的硅膠柱上。這得到了20mg(23％)呈無(wú)色油狀物的6-氯-5-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]^-328.¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:8.45(s,1H),7.59-7.60(m,2H),7.53-7.49(s,1H),7.30-7.40(m,3H),6.96(s,1H)。

化合物編號(hào)347(即，6-氯-5-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

向50mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00當(dāng)量)在二噁烷/H₂O(1.8:0.3mL)中的溶液、(3-氯苯基)硼酸(84mg,0.54mmol,2.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(31mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)、K₃PO₄(171mg,3.00當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，在N₂保護(hù)下攪拌得到的溶液過夜。在烘箱中，在減壓下干燥固體。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/己烷(1:10)的硅膠柱上。這得到了12.6mg(14％)呈淡褐色固體的6-氯-5-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]^-328.¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:8.44(s,1H),7.56-7.61(m,2H),7.44(s,1H),7.35(s,3H),6.92(s,1H)。

化合物編號(hào)348(即，6-氯-5-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

向50mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00當(dāng)量)在二噁烷/H₂O(1.8:0.3mL)中的溶液、(3,4-二氯苯基)硼酸(102mg,0.53mmol,2.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(31mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)、K₃PO₄(171mg,3.00當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，在N₂保護(hù)下攪拌得到的溶液過夜。在真空下，濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/己烷(1:10)的硅膠柱上。這得到了38.7mg(40％)呈白色固體的6-氯-5-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]^-362.¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:8.42(s,1H),7.49-7.60(m,4H),7.28-7.31(m,1H),6.93(s,1H)。

化合物編號(hào)349(即，6-氯-5-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

向50mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00當(dāng)量)在二噁烷/H₂O(1.8:0.3mL)中的溶液、(吡啶-4-基)硼酸(66mg,0.54mmol,2.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(31mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)、K₃PO₄(171mg,0.81mmol,3.00當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，在N₂保護(hù)下攪拌得到的溶液過夜。在真空下，濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/己烷(1:10)的硅膠柱上。這得到了24.2mg(30％)呈白色固體的6-氯-5-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]^-295.¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:12.62(s,1H),8.64-8.66(m,2H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.48-7.50(m,2H),7.12(s,1H)。

化合物編號(hào)350(即，6-氯-5-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚是如下制備的。

首先，向80mL圓底燒瓶中放置1,2-二氯-4-甲基-5-硝基苯(1g,4.9mmol,1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、碳酸鉀(2g，14.5mmol，3.00當(dāng)量)、4-氯酚(0.62g，4.8mmol，1.00當(dāng)量)。在油浴中，在120℃下，攪拌得到的溶液2小時(shí)。將得到的溶液用20mL的H₂O稀釋。將得到的溶液用3×20mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×20mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。這得到了1.2g(78％)呈黑色固體的1-氯-2-(4-氯苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯。

接著，向100mL圓底燒瓶中放置甲醇(40mL)、拉尼鎳(200mg)、1-氯-2-(4-氯苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯(1.1g,3.69mmol,1.00當(dāng)量)。將燒瓶抽空，并用氫氣吹掃三次。在氫氣氛下，攪拌該混合物1小時(shí)。過濾出固體。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了800mg(81％)呈黑色固體的5-氯-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基苯胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?00mL 3頸圓底燒瓶中放置二氯甲烷(40mL)、5-氯-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基苯胺(800mg,2.98mmol,1.00當(dāng)量)。接著，在0℃下，滴加TFAA(752mg,3.58mmol,1.20當(dāng)量)，同時(shí)攪拌。在室溫下，攪拌得到的溶液1小時(shí)。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了600mg(55％)呈紅色固體的N-[5-氯-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置四氯甲烷(20mL)、N-[5-氯-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(600mg,1.65mmol,1.00當(dāng)量)、亞硼烷基(硫烷基)胺(boranylidene(sulfanyl)amine)(288mg，4.89mmol，0.98當(dāng)量)。在80℃用紅外燈且由光引發(fā)下，攪拌得到的溶液3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻。過濾出固體，并用足量的CCl₄洗滌。然后，在真空下濃縮濾液。這得到了500mg(粗)呈褐色固體的N-[2-(溴甲基)-5-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置甲苯(30mL)、N-[2-(溴甲基)-5-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(500mg,1.13mmol,1.00當(dāng)量)、三苯基磷烷(354mg,1.35mmol,1.20當(dāng)量)。在油浴中，在80℃下攪拌得到的溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻。過濾出固體，并用足量的EtOAc洗滌固體。在紅外燈下干燥固體。這得到了400mg(50％)呈白色固體的N-[2-[(溴三苯基-^[5]-膦基)甲基]-5-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。

最后，向40mL圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、[[4-氯-5-(4-氯苯氧基)-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(150mg,0.21mmol,1.00當(dāng)量)、TEA(107mg,1.06mmol,5.00當(dāng)量)。在油浴中，在120℃下，攪拌得到的溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻。將得到的溶液傾倒入50mL的水/冰中。將得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×15mL的鹽水洗滌。在真空下濃縮得到的混合物。通過制備型TLC(EtOAc:PE＝1:20)純化殘余物。這得到了41mg(56％)呈白色固體的6-氯-5-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):344[M-H]^-

H-NMR-PH-MRL-209-350-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.56(s,1H),7.69(s,1H),7.57(s,1H),7.36～7.41(m,2H),7.05(s,1H),6.88～6.93(m,2H)。

化合物編號(hào)351(即，6-氯-5-(2-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

首先，向100mL圓底燒瓶中放置1,2-二氯-4-甲基-5-硝基苯(1g,4.85mmol,1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(20g，273.64mmol，56.38當(dāng)量)、碳酸鉀(2g，14.47mmol，3.00當(dāng)量)、2-氯酚(621mg，4.83mmol，1.00當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，攪拌得到的溶液1小時(shí)。將得到的溶液用20mL的H₂O稀釋。將得到的溶液用3×20mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×20mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥該混合物，并在真空下濃縮。這得到了1.24g(91％)呈褐色固體的1-氯-2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-硝基苯。

接著，向100mL圓底燒瓶中放置甲醇(30mL)、拉尼鎳(200mg，20％W/W當(dāng)量)、1-氯-2-(2-氯苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯(1g,3.35mmol,1.00當(dāng)量)、氫氣(g，足量)。在室溫下，攪拌該得到的溶液1小時(shí)。過濾出固體。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了700mg(78％)呈褐色固體的5-氯-4-(2-氯苯氧基)-2-甲基苯胺。

接著，向100mL 3頸圓底燒瓶中放置二氯甲烷(30mL)、5-氯-4-(2-氯苯氧基)-2-甲基苯胺(700mg,2.61mmol,1.00當(dāng)量)。隨后，在0℃下，滴加TFAA(658mg,3.13mmol,1.20當(dāng)量)，同時(shí)攪拌。在室溫下，攪拌得到的溶液1小時(shí)。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了700mg(74％)呈褐色固體的N-[5-氯-4-(2-氯苯氧基)-2-甲基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置四氯甲烷(30mL)、NBS(335mg,1.88mmol,0.98當(dāng)量)、N-[5-氯-4-(2-氯苯氧基)-2-甲基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(700mg,1.92mmol,1.00當(dāng)量)。在80℃用紅外燈且由光引發(fā)，攪拌得到的溶液4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾出固體，并用足量的CCl₄洗滌。在真空下濃縮濾液。這得到了500mg(粗)呈淺褐色固體的N-[2-(溴甲基)-5-氯-4-(2-氯苯氧基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。產(chǎn)物直接用于下一步，而無(wú)需進(jìn)一步純化。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置甲苯(30mL)、N-[2-(溴甲基)-5-氯-4-(2-氯苯氧基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(500mg,1.13mmol,1.00當(dāng)量)、三苯基磷烷(603mg,2.30mmol,1.20當(dāng)量)。在油浴中，于80℃下攪拌得到的溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過過濾收集固體。在烘箱中，在減壓下干燥固體。這得到了320mg(40％)呈白色固體的[[4-氯-5-(2-氯苯氧基)-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。

最后，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、[[4-氯-5-(2-氯苯氧基)-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(150mg,0.21mmol,1.00當(dāng)量)、TEA(107mg,1.06mmol,5.00當(dāng)量)。在油浴中，于120℃下攪拌得到的溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將得到的溶液用1×50mL的H₂O稀釋。將得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×15mL的鹽水洗滌。在真空下濃縮得到的有機(jī)相。通過prep HPLC純化殘余物。這得到了51mg(69％)呈淺褐色固體的6-氯-5-(2-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):344[M-H]^-

H-NMR-PH-MRL-209-351-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.51(brs,1H),7.70(s,1H),7.59(dd,J＝1.5,9.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.28(dt,J＝3.0,9.0Hz,1H),7.14(dt,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.78(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H)。

化合物編號(hào)352(即，6-氯-2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲哚)是如下制備的。

首先，向100mL圓底燒瓶中放置1,2-二氯-4-甲基-5-硝基苯(1g,4.85mmol,1.00當(dāng)量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、碳酸鉀(2g，14.47mmol，3.00當(dāng)量)、4-(三氟甲基)苯酚(786mg,4.85mmol,1.00當(dāng)量)。在油浴中，在100℃下，攪拌得到的溶液2小時(shí)。將得到的溶液用20mL的H₂O稀釋。將得到的溶液用3×20mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×20mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。這得到了1.2g(78％)呈褐色固體的1-氯-4-甲基-5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯。

接著，向100mL圓底燒瓶中放置甲醇(30mL)、拉尼鎳(200mg)、1-氯-4-甲基-5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯(1.1g,3.32mmol,1.00當(dāng)量)。抽空燒瓶，并用氫氣吹掃三次。在室溫下，在氫氣氣氛下，攪拌該混合物1小時(shí)。過濾出固體。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了800mg(80％)呈褐色固體的5-氯-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?00mL 3頸圓底燒瓶中放置二氯甲烷(30mL)、5-氯-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(800mg,2.65mmol,1.00當(dāng)量)。隨后，在0℃下，滴加TFAA(670mg,3.19mmol,1.20當(dāng)量)，同時(shí)攪拌。在室溫下，攪拌得到的溶液1小時(shí)。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了800mg(76％)呈褐色固體的N-[5-氯-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置四氯甲烷(30mL)、N-[5-氯-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(800mg,2.01mmol,1.00當(dāng)量)、NBS(430mg,7.30mmol,0.98當(dāng)量)。在80℃用紅外燈且由光引發(fā)，攪拌得到的溶液2天。將反應(yīng)混合物冷卻。過濾出固體，并用足量的CCl₄洗滌。在真空下濃縮濾液。這得到了600mg(粗)呈淺褐色固體的N-[2-(溴甲基)-5-氯-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置甲苯(30mL)、N-[2-(溴甲基)-5-氯-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(600mg,1.26mmol,1.00當(dāng)量)、三苯基磷烷(628mg,2.39mmol,1.20當(dāng)量)。在油浴中，在80℃下攪拌得到的溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過過濾收集固體，并用EtOAc洗滌。在紅外燈下干燥固體。這得到了700mg(75％)呈白色固體的[[4-氯-2-(三氟乙酰氨基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。

最后，向40mL圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、[[4-氯-2-(三氟乙酰氨基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(150mg,0.20mmol,1.00當(dāng)量)、TEA(102mg,1.01mmol,5.00當(dāng)量)。在油浴中，在120℃下，攪拌得到的溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將得到的溶液傾倒入50mL的水/冰中。將得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。在減壓下除去溶劑。通過制備型TLC(EtOAc:PE＝20:1)純化殘余物。這得到了30.8mg(40％)呈白色固體的6-氯-2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲哚。(ES,m/z):378[M-H]^-

H-NMR-PH-MRL-209-352-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.63(s,1H),7.69～7.73(m,4H),7.02～7.08(m,3H)。

化合物編號(hào)354(即，6-氯-5-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚鹽酸化物)是如下制備的

首先，將4-溴-5-氯-2-甲基苯胺(5g,22.68mmol,1.00當(dāng)量)、TFAA(5.5g,26.19mmol,1.50當(dāng)量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液放入100mL圓底燒瓶中。在室溫下，攪拌得到的溶液4小時(shí)。在真空下濃縮得到的混合物。這得到了7.9g(粗)呈褐色固體的N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。

接著，將N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(7.9g,24.96mmol,1.00當(dāng)量)在CCl₄(100mL)中的溶液、NBS(4.38g,24.61mmol,0.98當(dāng)量)放入250mL圓底燒瓶中。在60℃下，攪拌得到的溶液為了3小時(shí)。在真空下，濃縮得到的混合物。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠柱上。這得到了10g(粗)呈褐色固體的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。

接著，將N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(11g,27.82mmol,1.00當(dāng)量)、PPh₃(8.1g,30.88mmol,1.10當(dāng)量)在Tol(100mL)中的溶液放入250mL圓底燒瓶中。在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。在真空下，濃縮得到的混合物，并用MeOH沖洗。這得到了9.2(50％)呈黃色固體的[[5-溴-4-氯-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。

接著，將[[5-溴-4-氯-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(9.2g,13.99mmol,1.00當(dāng)量)、三乙胺(7.1g,70.17mmol,5.00當(dāng)量)在N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液放入250mL圓底燒瓶中。在室溫下，攪拌得到的溶液5小時(shí)。然后，通過加入50mL的水淬滅反應(yīng)。將得到的溶液用3×100mL的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層并在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅膠柱上。這得到了4.8g(粗)的呈黃色固體的5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。

最后，將5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.34mmol,1.00當(dāng)量)、K₃PO₄(214.33mg,1.01mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(39mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)、(吡啶-4-基)硼酸(82.23mg,0.67mmol,2.00當(dāng)量)在二噁烷/H₂O(6ml/1ml)中的溶液放入用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中。在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。通過Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物。這得到了31mg(28％)呈黃白色固體的6-氯-5-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽。(ES,m/z):[M+H]⁺333；¹H NMR(300MHz,DMSO):12.89-12.84(m,1H),8.92(d,J＝6.6Hz,2H),8.18-8.04(m,2H),7.96(d,J＝4.2Hz,1H),7.78(d,J＝3.3Hz,1H),7.20(s,1H)。

化合物編號(hào)355(即，3-氯-4-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯基腈)是如下制備的。

向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?00mL圓底燒瓶中放置二噁烷(60mL)、5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(3g,10.05mmol,1.00當(dāng)量)、Pin₂B₂(5.1g,2.00當(dāng)量)、乙酸鉀(2.95g,30.06mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(dppf)Cl₂(500mg,0.68mmol,0.07當(dāng)量)。在油浴中，在80℃下，攪拌得到的溶液過夜。將反應(yīng)混合物冷卻。將得到的溶液用50mL的H₂O稀釋。將得到的溶液用3×50mL的乙酸乙酯萃取，并合并有機(jī)層。將得到的混合物用3×30mL的鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:15)的硅膠柱上。這得到了2.5g(72％)呈白色固體的6-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置二噁烷(5mL)、水(1mL)、6-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.29mmol,1.00當(dāng)量)、4-溴-3-氯芐腈(62.6mg,0.29mmol,1.00當(dāng)量)、(phosphoperoxy)鉀；二鉀(184mg,0.866mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(21mg,0.10當(dāng)量)。在油浴中，在80℃下，攪拌得到的溶液過夜。將反應(yīng)混合物冷卻。通過Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)物。這得到了23.9mg(23％)呈黃白色固體的3-氯-4-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]芐腈。(ES,m/z):353[M-H]^-；(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.64(brs,1H),8.20(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.69(s,2H),7.63-7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(s,1H)。

化合物編號(hào)356(即，6-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

向40mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.34mmol,1.00當(dāng)量)在二噁烷/H₂O(7mL)中的溶液、(2-氯-4-氟苯基)硼酸(117.3mg,0.67mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO₄(214mg,1.01mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(39mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)。在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。通過Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物。這得到了41mg(35％)呈褐色油狀物的6-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]^-346；¹H NMR(300MHz,DMSO):12.57(brs,1H),7.65(s,2H),7.60-7.56(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.09(s,1H)。

化合物編號(hào)357(即，6-氯-5-(2,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.34mmol,1.00當(dāng)量)在二噁烷/H₂O(6mL/1mL)中的溶液、(2,4-二氯苯基)硼酸(128mg,0.67mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO₄(212mg,1.00mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(39mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)。在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。在真空下濃縮得到的混合物。通過Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物。這得到了15.3mg(13％)呈褐色油狀物的6-氯-5-(2,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]^-362；¹H NMR(300MHz,DMSO):12.59(br s,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(s,2H),7.54-7.51(m,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H)。

化合物編號(hào)358(即，2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酸)是如下制備的。

向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(200mg,0.67mmol,1.00當(dāng)量)在二噁烷、H₂O(14mL)中的溶液、2-(二羥基硼烷基)苯甲酸(223mg,1.34mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO₄(427mg,2.01mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(78mg,0.07mmol,0.10當(dāng)量)。在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。通過Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物。這得到了10.2mg(4％)呈白色固體的2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酸。(ES,m/z):[M-H]^-338；¹H NMR(300MHz,DMSO):12.43(br s,1H),7.96-7.91(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.56-7.49(m,3H),7.31-7.29(m,1H),7.06(s,1H)。

化合物編號(hào)359(即，2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]芐腈)是如下制備的。

向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.34mmol,1.00當(dāng)量)在二噁烷、H₂O(7mL)/中的溶液、(2-氰基苯基)硼酸(99mg,0.67mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO₄(214mg,1.01mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(39mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)。在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。在真空下濃縮得到的混合物。通過Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物。這得到了17.4mg(16％)呈淺黃色固體的2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]芐腈。(ES,m/z):[M-H]^-319；¹H NMR(300MHz,DMSO):12.66(br s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(s,1H)。

化合物編號(hào)360(即，([2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯基]甲基)二甲胺)是如下制備的。

向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.34mmol,1.00當(dāng)量)在二噁烷、H₂O(7mL)中的溶液、2-[(二甲基氨基)甲基]苯基硼酸(121mg,0.68mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO₄(214mg,1.01mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(39mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)。在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。在真空下濃縮得到的混合物。通過Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物。這得到了15.4mg(13％)呈白色固體的([2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯基]甲基)二甲胺。(ES,m/z):[M+H]⁺353；¹H NMR(300MHz,DMSO):12.63(s,1H),9.66-9.59(m,1H),7.80-7.69(m,3H),7.60-7.51(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.10(s,1H),4.34-4.28(m,1H),3.95-3.90(m,1H),2.73-2.64(m,3H),2.51-2.46(m,3H)。

化合物編號(hào)360-0A(即，([2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯基]甲基)二甲胺鹽酸鹽)是如下制備的。

向50mL圓底燒瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.34mmol,1.00當(dāng)量)在二噁烷、H₂O(7mL)中的溶液、2-[(二甲基氨基)甲基]苯基硼酸(121mg,0.68mmol,2.00當(dāng)量)、K₃PO₄(214mg,1.01mmol,3.00當(dāng)量)、Pd(PPh₃)₄(39mg,0.03mmol,0.10當(dāng)量)。在100℃下，攪拌得到的溶液過夜。在真空下，濃縮得到的混合物。通過Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物。然后，將濃HCl(aq,1mL)加入到得到的溶液中，并凍干該溶液。這得到了15.4mg(12％)呈黃色固體的([2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯基]甲基)二甲胺鹽酸鹽。(ES,m/z):[M+H]⁺353；¹H NMR(300MHz,DMSO):12.77(br s,1H),10.45(br s,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.58-7.52(m,2H),7.39-7.24(m,1H)。7.19-7.10(m,1H),4.31-4.21(m,1H),3.94-3.88(m,1H),2.62(d,J＝4.5Hz,3H),2.46(d,J＝4.5Hz,3H)。

化合物編號(hào)361(即，6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制備的。

向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、4-溴-3-氯吡啶(111mg，0.58mmol，1.00當(dāng)量)、6-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(200mg,0.58mmol,1.00當(dāng)量)、碳酸鈉(122mg，1.14mmol，2.00當(dāng)量)、四(三苯基磷烷)鈀(66mg，0.06mmol，0.10當(dāng)量)。在油浴中，在80℃下，攪拌得到的溶液過夜。將反應(yīng)混合物冷卻。通過Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物。這得到了28.4mg(15％)呈白色固體的6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):329[M-H]^-；(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.66(brs,1H),8.77(s,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.3Hz,2H),7.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.13(s,1H)。

化合物編號(hào)361-0A(即，6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽)是如下制備的。

向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(25mg,0.08mmol,1.00當(dāng)量)和10ml的水、1ml HCl。將合并的水層通過冷凍干燥來(lái)干燥。這得到了25.2mg(91％)呈白色固體的6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽。(ES,m/z):329[M-HCl-H]^-；(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.80(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),7.72(d,J＝3.6Hz,2H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(s,1H)。

化合物編號(hào)362(即，6-氯-5-(吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚；三氟乙酸)是如下制備的。

首先，向100mL 3頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(50mL)、6-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(2.5g,7.23mmol,1.00當(dāng)量)，然后加入15％NaOH調(diào)節(jié)pH＝9，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘，然后加入過氧化氫(8.2g,241.07mmol,10.00當(dāng)量)。在室溫下，攪拌得到的溶液2小時(shí)。將得到的溶液用100mL的乙酸乙酯稀釋。將得到的混合物用3×30mL的鹽水洗滌。將該混合物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用于有乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:20)的硅膠柱上。這得到了600mg(35％)呈黃色固體的6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-醇。

接著，向用惰性氣氛氮?dú)獯祾卟⒈３值?0mL圓底燒瓶中放置二噁烷(10mL)、6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-醇(230mg,0.98mmol,1.00當(dāng)量)、(吡啶-4-基)硼酸(180mg,1.46mmol,1.50當(dāng)量)、(乙酰氧基)乙酸銅(53mg,0.29mmol,0.30當(dāng)量)、吡啶(231mg,2.92mmol,3.00當(dāng)量)。在油浴中，在80℃下，攪拌得到的溶液過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，并過濾固體。通過Prep-HPLC純化粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)物。這得到了15.8mg(4％)呈黃色固體的6-氯-5-(吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚；三氟乙酸。(ES,m/z):313[MS-CF₃COOH+H]⁺；(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.97(s,1H),10.44(s,1H),9.31(d,J＝5.4Hz,2H),8.87(t,J＝7.8Hz,1H),8.41(t,J＝7.8Hz,2H),8.90(s,1H),6.91(s,1H)。

化合物編號(hào)362-0A(即，6-氯-5-(吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽)是如下制備的。

向50mL圓底燒瓶中放置6-氯-5-(吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(15mg,0.05mmol,1.00當(dāng)量)、10ml水和1ml HCl。將合并的水層通過凍干來(lái)干燥。這得到了16.7mg呈灰色固體的6-氯-5-(吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽。(ES,m/z):313[Ms+H]⁺；(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ13.08(s,1H)；10.44(s,1H),9.32(d,J＝2.4Hz,2H),8.87(t,J＝8.7Hz,1H),8.41-8.36(m,2H),7.91(s,1H),6.90(s,1H)。

因此，已經(jīng)詳細(xì)描述本發(fā)明的多種實(shí)施方案，應(yīng)當(dāng)理解由以上段落限定的本發(fā)明不限于在以上描述中的具體細(xì)節(jié)，因?yàn)樵诓槐畴x本發(fā)明的精神或范圍下，其許多明顯的變化是可能的。