本發(fā)明涉及如在本文中所描述并定義的通式(i)的取代的吡唑并吡啶胺化合物，制備所述化合物的方法，用于制備所述化合物的中間體化合物，包含所述化合物的藥物組合物和組合，以及所述化合物作為單一藥劑或與其它活性成分組合用于制造用于治療或預(yù)防疾病(特別是過度增生性、血管生成性病癥、炎性疾病或與炎性疼痛相關(guān)的疾病)的藥物組合物的用途。發(fā)明背景本發(fā)明涉及抑制mknk1激酶(也稱作map激酶相互作用激酶，mnk1)和/或mknk2激酶(也稱作map激酶相互作用激酶，mnk2)的化學(xué)化合物。人mknks包括一組由兩種基因(基因符號(hào)：mknk1和mknk2)通過選擇性剪接而編碼的四種蛋白。b-型缺乏位于c-端的map激酶結(jié)合結(jié)構(gòu)域。mknk1和mknk2的催化結(jié)構(gòu)域非常類似，并且在亞結(jié)構(gòu)域vii中含有獨(dú)有的dfd(asp-phe-asp)基序，其在其它蛋白激酶中通常為dfg(asp-phe-gly)并且被認(rèn)為改變atp結(jié)合[jauch等人,structure13,1559-1568,2005以及jauch等人,emboj25,4020-4032,2006]。mknk1a結(jié)合至erk和p38map激酶并被它們活化，但不被jnk1活化。mknk2a結(jié)合至erk并僅被其活化。mknk1b在所有條件下具有低活性，并且mknk2b具有與erk或p38map激酶無關(guān)的基礎(chǔ)活性[buxadem等人,frontiersinbioscience5359-5374,2008年5月1日]。mknks已顯示磷酸化真核起始因子4e(eif4e)、異質(zhì)性核rna-結(jié)合蛋白a1(hnrnpa1)、多聚嘧啶序列結(jié)合蛋白相關(guān)剪接因子(psf)、細(xì)胞質(zhì)磷脂酶a2(cpla2)和sprouty2(hspry2)[buxadem等人,frontiersinbioscience5359-5374,2008年5月1日]。eif4e是在許多癌癥中擴(kuò)增的癌基因，并且僅被mknks蛋白磷酸化，如ko-小鼠研究中所示[konicek等人,cellcycle7:16,2466-2471,2008；ueda等人,molcellbiol24,6539-6549,2004]。eif4e具有在實(shí)現(xiàn)細(xì)胞mrnas的翻譯方面的關(guān)鍵作用。eif4e結(jié)合細(xì)胞mrnas的5’端處的7-甲基鳥苷帽，并且將它們作為eif4f復(fù)合物的一部分遞送至核糖體，所述復(fù)合物還包含eif4g和eif4a。盡管所有加帽的mrnas需要eif4e以進(jìn)行翻譯，但mrnas庫異常地依賴于升高的eif4e活性以進(jìn)行翻譯。這些所謂的“弱mrnas”通常由于它們的長且復(fù)雜的5’utr區(qū)域而被更低效率地翻譯，并且它們編碼在惡性腫瘤的所有方面都發(fā)揮重要作用的蛋白，包括vegf、fgf-2、c-myc、細(xì)胞周期素d1、生存素、bcl-2、mcl-1、mmp-9、類肝素酶等。eif4e的表達(dá)和功能在多種人類癌癥中升高，并且直接與疾病進(jìn)展相關(guān)[konicek等人,cellcycle7:16,2466-2471,2008]。mknk1和mknk2是已知在ser209處磷酸化eif4e的唯一激酶。整體翻譯速率不受eif4e磷酸化的影響，但已表明的是，eif4e磷酸化有助于最終能夠?qū)崿F(xiàn)更有效的“弱mrnas”翻譯的多核糖體形成(即在單個(gè)mrna上的多個(gè)核糖體)[buxadem等人,frontiersinbioscience5359-5374,2008年5月1日]?；蛘撸ㄟ^mknk蛋白磷酸化eif4e可以促進(jìn)eif4e從5'帽釋放，使得48s復(fù)合物可以沿“弱mrna”移動(dòng)，以便定位起始密碼子[blagdensp和willisae,natrevclinoncol.8(5):280-91,2011]。相應(yīng)地，增加的eif4e磷酸化預(yù)示了在非小細(xì)胞肺癌患者中的不良預(yù)后[yoshizawa等人,clincancerres.16(1):240-8,2010]。進(jìn)一步的數(shù)據(jù)指向mknk1在致癌方面的功能性作用，因?yàn)樵谛∈笈咛コ衫w維細(xì)胞中，組成性活性的mknk1(而非激酶失活(kinase-dead)的mknk1)的過表達(dá)加速了腫瘤形成[chrestensenc.a.等人,genescells12,1133-1140,2007]。此外，在乳腺癌中，增加的mknk蛋白的磷酸化和活性與her2的過表達(dá)相關(guān)[chrestensen,c.a.等人,j.biol.chem.282,4243-4252,2007]。在使用eμ-myc轉(zhuǎn)基因造血干細(xì)胞以便在小鼠中產(chǎn)生腫瘤的模型中，組成性活性(而非激酶失活)的mknk1也加速了腫瘤生長。當(dāng)分析攜帶s209d突變的eif4e時(shí)，得到了相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。s209d突變模擬了在mknk1磷酸化位點(diǎn)處的磷酸化。相反，eif4e的不可磷酸化形式減弱了腫瘤生長[wendelhg等人,genesdev.21(24):3232-7,2007]。阻斷eif4e磷酸化的選擇性mknk抑制劑在體外誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡并抑制了癌細(xì)胞的增殖和軟瓊脂生長。這種抑制劑還抑制了實(shí)驗(yàn)性b16黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移的長出以及皮下hct116結(jié)腸癌異種移植腫瘤的生長，而不影響體重[konicek等人,cancerres.71(5):1849-57,2011]?？偠灾?，經(jīng)由mknk蛋白活性的eif4e磷酸化可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活，并對(duì)于惡性轉(zhuǎn)化而言至關(guān)重要。mknk活性的抑制可以提供易于掌控的癌癥治療途徑。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)mknk1是外分泌胰腺分泌所需的腺泡細(xì)胞特異性激酶[cendrowskij,sánchez-arévalolobovj,sendlerm,等人gut首先在線觀看:2014年7月18日;doi:10.1136/gutjnl-2013-306068]。激酶mknk1和mknk2是erk和p38絲裂原活化蛋白激酶(mapk)途徑的重要下游靶標(biāo)，并且其活性也可以通過mapk非依賴性信號(hào)調(diào)節(jié)。mknks直接參與調(diào)節(jié)mrna翻譯，并且因此是致癌進(jìn)展和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì)。具體地，已經(jīng)顯示mapk途徑例如erk和p38通過如下在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用：介導(dǎo)控制啟動(dòng)先天免疫的細(xì)胞因子的產(chǎn)生；活化適應(yīng)性免疫；和調(diào)節(jié)對(duì)參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子的細(xì)胞應(yīng)答。此外，erk和p38對(duì)疼痛敏感性有貢獻(xiàn)，并且p38激酶抑制劑已經(jīng)顯示關(guān)于疼痛的臨床前和臨床效力[brown,heitmeyer,等人,jinflamm(lond),2008;hill,dabbagh,等人,jpharmacolexptherji,2008;gereau,等人,brainresrev,2009;cheng,dauch,等人,molpain,2010;anand,shenoy,等人,europeanjournalofpain,2011;daves,aitchison,等人,americancollegeofrheumatologyannualmeeting,2012;lin,wang,等人,currmedchem,2014]。由于mknk激酶是mapk途徑的效應(yīng)物，這些觀察表明它們可以在介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生和炎性疼痛中發(fā)揮重要作用。最近研究支持mknk激酶參與不同的炎癥過程[rowlett,chrestensen,等人,amjphysiolgastrointestliverphysiol,2008;kjellerup,kragballe,等人,experimentaldermatology,2008;melemedjian,asiedu,等人,jneurosci,2010;fortin,mayer,等人,journalofleukocytebiolog,2013]。由于不同的炎性刺激(無菌炎癥和病原體)對(duì)mknk激酶的誘導(dǎo)及其調(diào)節(jié)不同細(xì)胞因子的表達(dá)的能力，所述不同細(xì)胞因子介導(dǎo)多種病癥例如自身免疫性疾病、過敏、神經(jīng)病癥、敗血癥、心血管疾病、代謝疾病、肥胖和癌癥的發(fā)病機(jī)理。mknks代表調(diào)節(jié)炎癥的中心節(jié)點(diǎn)。[joshi等人;worldjbiolchem2014august26;5(3):321-333;joschi等人,biomolconcepts.2012april;3(2):127–139]。文獻(xiàn)[americanjournalofreproductiveimmunology68(2012)138–145]中報(bào)道了來自白介素-1家族中的細(xì)胞因子的不平衡及其在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)理中的作用以及絲裂原活化的蛋白激酶(mapks)在子宮內(nèi)膜異位癥中的可能的病理生理學(xué)作用[yoshino等人;ajri2004;52:306–311]。更最近，已經(jīng)說明了促炎性細(xì)胞因子用于評(píng)價(jià)炎癥狀態(tài)及其在子宮內(nèi)膜異位癥中的致病機(jī)制[tosti等人;reproductivesciences2015,1-7;malutan等人,centreurjimmunol2015;40(1):96-102;soohyunahn等人,biomedresearchinternational,vol.2015,articleid795976,12頁]。具有子宮內(nèi)膜異位癥的婦女具有升高水平的關(guān)鍵促炎細(xì)胞因子，即il-1β、il-6和tnf-α。同時(shí)，il-1β和il-6可以用作子宮內(nèi)膜異位癥的預(yù)測(cè)因子。現(xiàn)有技術(shù)中沒有公開用于治療或預(yù)防不同疾病的通式(i)的取代的吡唑并吡啶胺化合物。因此，上述現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)沒有描述如在本文中所描述和定義并在下文中被稱為“本發(fā)明的化合物”的如本文所定義的本發(fā)明的通式(i)的具體的取代的吡唑并吡啶胺化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或者其混合物，或它們的藥理學(xué)活性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，所述本發(fā)明的化合物具有出人意料且有利的特性，并且這構(gòu)成本發(fā)明的基礎(chǔ)。具體地，已發(fā)現(xiàn)所述本發(fā)明的化合物有效地抑制mknk-1激酶。此外，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物有效地抑制mknk2激酶。與其它mknk1和/或mknk2激酶抑制劑相反，根據(jù)本發(fā)明的吡唑并吡啶胺類化合物主要對(duì)無菌和致病性炎性反應(yīng)具有活性，并且不直接干擾細(xì)胞活力。根據(jù)本發(fā)明的吡唑并吡啶胺類化合物可以用于治療或預(yù)防不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，或伴隨有不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，具體地，其中所述不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答由mknk1和/或mknk2激酶介導(dǎo)，例如血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移的頭部和頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其它婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或它們的轉(zhuǎn)移。根據(jù)本發(fā)明的吡唑并吡啶胺類化合物可用于治療或預(yù)防本發(fā)明概述中所描述的炎性和/或免疫學(xué)性疾病。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防婦科疾病，優(yōu)選痛經(jīng)、性交痛或子宮內(nèi)膜異位、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位相關(guān)的疼痛或其它子宮內(nèi)膜異位相關(guān)的癥狀，其中所述癥狀特別是子宮內(nèi)膜異位相關(guān)的增殖、痛經(jīng)、性交痛、排尿困難或便秘。發(fā)明概述本發(fā)明涵蓋通式(i)的化合物：其中:r1代表氫原子或鹵素原子或選自以下的基團(tuán)：羥基-、氰基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-、c3-c6-環(huán)烷基-、c4-c8-環(huán)烯基-、c3-c6-環(huán)烷基氧基-、(3-至10-元雜環(huán)烷基)-、(3-至10-元雜環(huán)烷基)-o-、c5-c8-環(huán)烯基氧基-、(5-至10-元雜環(huán)烯基)-、(5-至10-元雜環(huán)烯基)-o-、-n(r5a)r5b、-sr5a和-sf5；其中所述c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、c3-c6-環(huán)烷基-、c4-c8-環(huán)烯基-、c3-c6-環(huán)烷基氧基-、(3-至10-元雜環(huán)烷基)-、(3-至10-元雜環(huán)烷基)-o-、c5-c8-環(huán)烯基氧基-、(5-至10-元雜環(huán)烯基)-和(5-至10-元雜環(huán)烯基)-o-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r2代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷基-和鹵代-c1-c6-烷氧基-；其中所述c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-和c1-c6-烷氧基-基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)r7基團(tuán)相同或不同地取代；r3代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、c4-c6-環(huán)烯基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、4-至10-元雜環(huán)烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、c4-c6-環(huán)烯基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、4-至10-元雜環(huán)烯基-、芳基-和雜芳基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；x代表鍵或選自以下的二價(jià)基團(tuán)：-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-s(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)-、-s(=o)2-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)2-、-s(=o)(=nr5a)-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-、-o-c(=o)-、-c(=s)-o-、-o-c(=s)-、-c(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-c(=o)-、-n(r5a)-c(=o)-n(r5b)-、-o-c(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-c(=o)-o-；r4代表鹵代-、羥基-、氧代-(o=)、氰基-、硝基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、鹵代-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、r6-o-、-c(=o)-r6、-c(=o)-o-r6、-o-c(=o)-r6、-n(r6a)-c(=o)-r6b、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)-c(=o)-n(r6b)r6c、-n(r6a)r6b、-n(r6a)r6d、-c(=o)-n(r6a)r6b、r6-s-、r6-s(=o)-、r6-s(=o)2-、-n(r6a)-s(=o)-r6b、-s(=o)-n(r6a)r6b、-n(r6a)-s(=o)2-r6b、-s(=o)2-n(r6a)r6b、-s(=o)=n(r6a)r6b、-n=s(=o)(r6a)r6b或-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b；r5a、r5b是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r5；r5代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r6；r6代表氫原子、c1-c6-烷基-或c3-c6-環(huán)烷基-基團(tuán)；或r6a和r6b，或r6a和r6c，或r6b和r6c可一起形成c2-c6-亞烷基基團(tuán)，其中一個(gè)亞甲基任選地可被-o-、-c(=o)-、-nh-或-n(c1-c4-烷基)-替代；r6d代表-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b；r7代表鹵代-、羥基-、氧代-(o=)、氰基-、硝基-，p代表0、1、2或3的整數(shù)；q代表0、1、2或3的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(i)的化合物的方法，包含所述化合物的藥物組合物和組合，所述化合物用于制造用于治療或預(yù)防疾病的藥物組合物的用途，以及可用于制備所述化合物的中間體化合物。發(fā)明詳述如在本文本中所提及的術(shù)語優(yōu)選具有下述含義：術(shù)語“鹵素原子”、“鹵代-”或者“鹵-”應(yīng)理解為意指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子。術(shù)語“c1-c10-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和一價(jià)烴基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或者1,2-二甲基丁基基團(tuán)，或者其異構(gòu)體。具體地，所述基團(tuán)具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子(“c1-c6-烷基”)，更具體地，所述基團(tuán)具有1、2、3或4個(gè)碳原子(“c1-c4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基基團(tuán)；甚至更具體地具有1、2或3個(gè)碳原子(“c1-c3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或者異丙基基團(tuán)。術(shù)語“c1-c10-亞烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和二價(jià)烴基團(tuán)，例如，亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基、亞正戊基、2-甲基亞丁基、亞正己基、3-甲基亞戊基或其異構(gòu)體。具體地，所述基團(tuán)是直鏈的，并且具有2、3、4或5個(gè)碳原子(“c2-c5-亞烷基”)，例如，亞乙基、亞正丙基、亞正丁基、亞正戊基，更具體地具有3或4個(gè)碳原子(“c3-c4-亞烷基”)，例如，亞正丙基或亞正丁基。術(shù)語“鹵代-c1-c6-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指直鏈或支鏈的飽和一價(jià)烴基團(tuán)，其中術(shù)語“c1-c6-烷基”在上文定義，并且其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素原子相同或不同地(即一個(gè)鹵素原子獨(dú)立于另一個(gè))替換。具體地，所述鹵素原子是f。所述鹵代-c1-c6-烷基基團(tuán)是例如-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3或者-ch2cf3。術(shù)語“c1-c6-烷氧基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指式-o-(c1-c6-烷基)的直鏈或支鏈的飽和一價(jià)烴基團(tuán)，其中術(shù)語“c1-c6-烷基-”在上文定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基或者正己氧基，或者其異構(gòu)體。術(shù)語“鹵代-c1-c6-烷氧基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指如上文定義的直鏈或支鏈的飽和一價(jià)c1-c6-烷氧基基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素原子相同或不同地替換。具體地，所述鹵素原子是f。所述鹵代-c1-c6-烷氧基基團(tuán)是例如-ocf3、-ochf2、-och2f、-ocf2cf3或者-och2cf3。術(shù)語“c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指如上文定義的直鏈或支鏈的飽和一價(jià)c1-c6-烷基基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被如上文定義的c1-c6-烷氧基基團(tuán)相同或不同地替換，例如，甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基基團(tuán)，或者其異構(gòu)體。術(shù)語“鹵代-c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指如上文定義的直鏈或支鏈的飽和一價(jià)c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基基團(tuán),其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素原子相同或不同地替換。具體地，所述鹵素原子是f。所述鹵代-c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基基團(tuán)是例如-ch2ch2ocf3、-ch2ch2ochf2、-ch2ch2och2f、-ch2ch2ocf2cf3或者-ch2ch2och2cf3。術(shù)語“c2-c10-烯基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指直鏈或支鏈的一價(jià)烴基團(tuán)，其含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵并具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子、特別是2、3、4、5或6個(gè)碳原子(“c2-c6-烯基”)、更特別是2或3個(gè)碳原子(“c2-c3-烯基”)，應(yīng)理解的是，在所述烯基基團(tuán)含有多于一個(gè)雙鍵的情況中，則所述雙鍵可以彼此分離或者共軛。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基(homoallyl)、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(e)-3-甲基戊-3-烯基、(z)-3-甲基戊-3-烯基、(e)-2-甲基戊-3-烯基、(z)-2-甲基戊-3-烯基、(e)-1-甲基戊-3-烯基、(z)-1-甲基戊-3-烯基、(e)-4-甲基戊-2-烯基、(z)-4-甲基戊-2-烯基、(e)-3-甲基戊-2-烯基、(z)-3-甲基戊-2-烯基、(e)-2-甲基戊-2-烯基、(z)-2-甲基戊-2-烯基、(e)-1-甲基戊-2-烯基、(z)-1-甲基戊-2-烯基、(e)-4-甲基戊-1-烯基、(z)-4-甲基戊-1-烯基、(e)-3-甲基戊-1-烯基、(z)-3-甲基戊-1-烯基、(e)-2-甲基戊-1-烯基、(z)-2-甲基戊-1-烯基、(e)-1-甲基戊-1-烯基、(z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(e)-3-乙基丁-2-烯基、(z)-3-乙基丁-2-烯基、(e)-2-乙基丁-2-烯基、(z)-2-乙基丁-2-烯基、(e)-1-乙基丁-2-烯基、(z)-1-乙基丁-2-烯基、(e)-3-乙基丁-1-烯基、(z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(e)-1-乙基丁-1-烯基、(z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(e)-2-丙基丙-1-烯基、(z)-2-丙基丙-1-烯基、(e)-1-丙基丙-1-烯基、(z)-1-丙基丙-1-烯基、(e)-2-異丙基丙-1-烯基、(z)-2-異丙基丙-1-烯基、(e)-1-異丙基丙-1-烯基、(z)-1-異丙基丙-1-烯基、(e)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或者甲基己二烯基基團(tuán)。具體地，所述基團(tuán)是乙烯基或者烯丙基。術(shù)語“c2-c10-炔基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指直鏈或支鏈的一價(jià)烴基團(tuán)，其含有一個(gè)或多個(gè)三鍵并且含有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子、特別是2、3、4、5或6個(gè)碳原子(“c2-c6-炔基”)、更特別是2或3個(gè)碳原子(“c2-c3-炔基”)。所述c2-c10-炔基基團(tuán)是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或者3,3-二甲基丁-1-炔基基團(tuán)。具體地，所述炔基基團(tuán)是乙烯基、丙-1-炔基或者丙-2-炔基。術(shù)語“c3-c10-環(huán)烷基”應(yīng)理解為意指含有3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的飽和一價(jià)單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)(“c3-c10-環(huán)烷基”)。所述c3-c10-環(huán)烷基基團(tuán)是例如單環(huán)烴環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基，或雙環(huán)烴環(huán)，例如全氫并環(huán)戊二烯(perhydropentalenylene)或十氫化萘環(huán)。具體地，所述環(huán)含有3、4、5或6個(gè)碳原子(“c3-c6-環(huán)烷基”)。術(shù)語“c3-c6-環(huán)烷基氧基”是指(c3-c6-環(huán)烷基)-o-基團(tuán)，其中“c3-c6-環(huán)烷基”如本文所定義。實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。術(shù)語“c4-c10-環(huán)烯基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指非芳香性、一價(jià)、單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其含有4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子和一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)共軛或不共軛的雙鍵，只要所述環(huán)烯基環(huán)的大小允許。所述c4-c10-環(huán)烯基基團(tuán)是例如單環(huán)烴環(huán)，例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或者環(huán)己烯基，或者雙環(huán)烴，例如：。術(shù)語“c5-c8-環(huán)烯基氧基”是指(c5-c8-環(huán)烯基)-o-基團(tuán)，其中“c5-c8-環(huán)烯基”如本文所定義。術(shù)語“3至10元雜環(huán)烷基”應(yīng)理解為意指飽和一價(jià)單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其含有2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子和選自-c(=o)-、-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-n(ra)-的一個(gè)或多個(gè)含雜原子的基團(tuán)，其中，ra表示氫原子、或者c1-c6-烷基-基團(tuán)；所述雜環(huán)烷基基團(tuán)可以通過碳原子中的任一個(gè)或氮原子(如果存在的話)連接至分子的其余部分。如在下文所定義的雜螺環(huán)烷基、雜雙環(huán)烷基和橋連的雜環(huán)烷基也被包括在本定義的范圍內(nèi)。術(shù)語“雜螺環(huán)烷基”應(yīng)理解為意指飽和一價(jià)雙環(huán)烴原子團(tuán)，其中所述兩個(gè)環(huán)共享一個(gè)共同的環(huán)碳原子，并且其中所述雙環(huán)烴原子團(tuán)含有2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子和選自c(=o)、o、s、s(=o)、s(=o)2、nra的一個(gè)或多個(gè)含雜原子的基團(tuán)，其中，ra代表氫原子、或者c1-c6-烷基-、或者c3-c7-環(huán)烷基-基團(tuán)；所述雜螺環(huán)烷基-基團(tuán)可以通過碳原子中的任一個(gè)或氮原子(如果存在的話)連接至分子的其余部分。所述雜螺環(huán)烷基-基團(tuán)是例如氮雜螺[2.3]己基-、氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[5.3]壬基-、氧雜氮雜螺[4.3]辛基-、氧雜氮雜螺[5.5]十一烷基-、二氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[4.3]辛基-或者氮雜螺[5.5]癸基-。術(shù)語“雜雙環(huán)烷基”應(yīng)理解為意指飽和一價(jià)雙環(huán)烴原子團(tuán)，其中所述兩個(gè)環(huán)共享兩個(gè)緊鄰的環(huán)原子，并且其中所述雙環(huán)烴原子團(tuán)含有2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子和選自c(=o)、o、s、s(=o)、s(=o)2、nra的一個(gè)或多個(gè)含雜原子的基團(tuán)，其中，ra代表氫原子、或者c1-c6-烷基-、或者c3-c7-環(huán)烷基-基團(tuán)；所述雜雙環(huán)烷基-基團(tuán)可以通過碳原子中的任一個(gè)或氮原子(如果存在的話)連接至分子的其余部分。所述雜雙環(huán)烷基-基團(tuán)是例如氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛基-、氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-、二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-、氧雜氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-、硫雜氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-或者氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基-。術(shù)語“橋連的雜環(huán)烷基”應(yīng)理解為意指飽和一價(jià)雙環(huán)烴原子團(tuán)，其中所述兩個(gè)環(huán)共享兩個(gè)不緊鄰的共同環(huán)原子，并且其中所述雙環(huán)烴原子團(tuán)含有2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子和選自c(=o)、o、s、s(=o)、s(=o)2、nra的一個(gè)或多個(gè)含雜原子的基團(tuán)，其中，ra代表氫原子、或者c1-c6-烷基-、或者c3-c7-環(huán)烷基-基團(tuán)；所述橋連的雜環(huán)烷基-基團(tuán)可以通過碳原子中的任一個(gè)或氮原子(如果存在的話)連接至分子的其余部分。所述橋連的雜環(huán)烷基-基團(tuán)是例如氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、硫雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-、硫雜氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-、氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-、二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-、氧雜氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-、硫雜氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-、氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基-、二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基-、氧雜氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基-、硫雜氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基-、氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基-、二氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基-、氧雜氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基,硫雜氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基-、氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸基-、二氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸基-、氧雜氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸基-、硫雜氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸基-或者氮雜雙環(huán)[4.2.2]癸基-。具體地，所述3至10元雜環(huán)烷基可以含有2、3、4或5個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)上述提及的含雜原子基團(tuán)(“3至6元雜環(huán)烷基”)，更具體地，所述3至10元雜環(huán)烷基可以含有4或5個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)上述提及的含雜原子基團(tuán)(“5至6元雜環(huán)烷基”)。具體地，不限于此，所述3至10元雜環(huán)烷基可以是例如4元環(huán)，例如氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基；或者5元環(huán)，例如四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基；或者6元環(huán)，例如四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或者三噻烷基；或者7元環(huán)，例如二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)環(huán)。所述3至10元雜環(huán)烷基可以是雙環(huán)的，例如不限于，5,5-元環(huán)，例如六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基環(huán)，或5,6元雙環(huán)，例如六氫吡咯并[1,2a]吡嗪-2(1h)-基環(huán)。術(shù)語“4至10元雜環(huán)烯基”應(yīng)理解為意指非芳香性、不飽和的一價(jià)單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其含有3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子和選自-c(=o)-、-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-n(ra)-的一個(gè)或多個(gè)含雜原子的基團(tuán)，其中ra代表氫原子或者c1-c6-烷基-基團(tuán)；所述雜環(huán)烯基基團(tuán)可以通過碳原子中的任一個(gè)或氮原子(如果存在的話)連接至分子的其余部分。所述雜環(huán)烯基的實(shí)例是例如4h-吡喃基、2h-吡喃基、3h-二吖丙因基(3h-diazirinyl)、2,5-二氫-1h-吡咯基、[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、4h-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基(dihydrothiophenyl)、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或者4h-[1,4]噻嗪基基團(tuán)。術(shù)語“芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指一價(jià)的芳族或者部分芳族的單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)烴環(huán)，其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子(“c6-c14-芳基”基團(tuán))，特別是具有6個(gè)碳原子的環(huán)(“c6-芳基”基團(tuán))，例如苯基基團(tuán)；或者聯(lián)苯基基團(tuán)，或者具有9個(gè)碳原子的環(huán)(“c9-芳基”基團(tuán))，例如茚滿基或者茚基基團(tuán)；或者具有10個(gè)碳原子的環(huán)(“c10-芳基”基團(tuán))，例如四氫萘基(tetralinyl)、二氫萘基或者萘基基團(tuán)；或者具有13個(gè)碳原子的環(huán)(“c13-芳基”基團(tuán))，例如芴基基團(tuán)；或者具有14個(gè)碳原子的環(huán)(“c14-芳基”基團(tuán))，例如蒽基基團(tuán)。優(yōu)選地，芳基基團(tuán)是苯基基團(tuán)。術(shù)語“雜芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指一價(jià)的單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)芳族環(huán)體系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)環(huán)原子(“5至14元雜芳基”基團(tuán))，特別是5、或6、或9、或10個(gè)原子，并且其含有至少一個(gè)雜原子，所述雜原子可以相同或不同，所述雜原子為例如氧、氮或硫，并且此外，在每種情況中其可以是苯并縮合(benzocondensed)的。具體地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫雜-4h-吡唑基等，以及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或者吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或者吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及其苯并衍生物；或者噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、氧雜蒽基或者氧雜環(huán)庚三烯基等。通常并且除非另有說明，雜芳基性的或者亞雜芳基性的原子團(tuán)包括其所有可能的異構(gòu)體形式，例如其位置異構(gòu)體。因此，對(duì)于一些說明性的非限制性實(shí)例，術(shù)語吡啶基或者亞吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亞基、吡啶-3-基、吡啶-3-亞基、吡啶-4-基和吡啶-4-亞基；或者，術(shù)語噻吩基或者亞噻吩基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亞基、噻吩-3-基和噻吩-3-亞基。如貫穿本文本、例如在“c1-c6-烷基”、“c1-c6-鹵代烷基”、“c1-c6-烷氧基”或者“c1-c6-鹵代烷氧基”的定義的上下文中所使用的術(shù)語“c1-c6”應(yīng)理解為意指具有1至6個(gè)有限數(shù)量的碳原子、即1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。還應(yīng)進(jìn)一步理解的是，所述術(shù)語“c1-c6”應(yīng)被解釋為包含于其中的任何子范圍，例如c1-c6、c2-c5、c3-c4、c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5；特別是c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5、c1-c6；更特別是c1-c4；在“c1-c6-鹵代烷基”或者“c1-c6-鹵代烷氧基”的情況下，還更特別是c1-c2。類似地，如本文所用，如貫穿本文、例如在“c2-c6-烯基”和“c2-c6-炔基”的定義的上下文中所使用的術(shù)語“c2-c6”應(yīng)理解為意指具有2至6個(gè)有限數(shù)量的碳原子、即2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)或者炔基基團(tuán)。還應(yīng)進(jìn)一步理解的是，所述術(shù)語“c2-c6”應(yīng)被解釋為包含在其中的任何子范圍，例如c2-c6、c3-c5、c3-c4、c2-c3、c2-c4、c2-c5；特別是c2-c3。進(jìn)一步，如本文所用，如貫穿本文、例如在“c3-c6-環(huán)烷基”的定義的上下文中所使用的術(shù)語“c3-c6”應(yīng)理解為意指具有3至6個(gè)有限數(shù)量的碳原子、即3、4、5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。還應(yīng)進(jìn)一步理解的是，所述術(shù)語“c3-c6”應(yīng)被解釋為包含在其中的任何子范圍，例如c3-c6、c4-c5、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c5-c6；特別是c3-c6。術(shù)語“取代的”意指在指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被來自指明的基團(tuán)中的選擇所替換，條件是不超過在當(dāng)前情況下的指定原子的正常原子價(jià)，并且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合僅在這樣的組合形成穩(wěn)定的化合物時(shí)才是允許的。術(shù)語“任選取代的”意指被指定基團(tuán)、原子團(tuán)或部分任選取代。如本文所用，例如在本發(fā)明的通式化合物的取代基的定義中，術(shù)語“一個(gè)或多個(gè)”應(yīng)被理解為意指“一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)，特別是一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)，更特別是一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，還更特別是一個(gè)或兩個(gè)”。如本文所用，術(shù)語“離去基團(tuán)”是指在化學(xué)反應(yīng)中成鍵電子隨其一起被置換為穩(wěn)定物質(zhì)的原子或者一組原子。優(yōu)選地，離去基團(tuán)選自包括下述的組：鹵素(特別是氯、溴或碘)、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-異丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三異丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。如本文所用，術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”是用于制備通式(i)的化合物的中間體中與氮連接的保護(hù)基團(tuán)。這樣的基團(tuán)，例如，通過化學(xué)修飾各個(gè)氨基，以便在隨后的化學(xué)反應(yīng)中獲得化學(xué)選擇性，來引入。氨基的保護(hù)基團(tuán)例如描述于t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,第3版，wiley1999；更具體地，所述基團(tuán)可以選自取代的磺?；鶊F(tuán)，例如甲磺?；?、甲苯磺?；?或苯基磺酰基-，?；鶊F(tuán)例如苯甲?；⒁阴；蛩臍溥拎；?，或基于氨基甲酸酯的基團(tuán)，例如叔丁氧羰基(boc)，或者可以包括硅，如例如在2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(sem)中。本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明的化合物的同位素變體被定義為這樣的變體，其中至少一個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)但具有不同于通?；蛑饕谧匀唤缰邪l(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的原子質(zhì)量的原子所替換。可以摻入本發(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分別例如2h(氘)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。本發(fā)明的化合物的某些同位素變體，例如其中摻入一種或多種放射性同位素(例如3h或者14c)的那些，在藥物和/或底物組織分布研究中是有用的。由于其容易制備和可檢測(cè)性，氚化的和碳-14(即14c)同位素是特別優(yōu)選的。進(jìn)一步，用同位素(例如氘)的取代可以提供某些由更高的代謝穩(wěn)定性導(dǎo)致的治療優(yōu)點(diǎn)，例如體內(nèi)半衰期增加或者劑量要求降低，并因此在一些情況中可以是優(yōu)選的。本發(fā)明的化合物的同位素變體通?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)程序來制備，例如通過說明性方法或者在后文的實(shí)施例中所描述的使用適合試劑的適當(dāng)同位素變體的制備來實(shí)施。在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物等的復(fù)數(shù)形式時(shí)，這也意指單一的化合物、鹽、多晶型物、異構(gòu)體、水合物、溶劑化物等?！胺€(wěn)定的化合物”或者“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指足夠地穩(wěn)健以承受由反應(yīng)混合物分離至有用程度的純度并配制成有效的治療劑的化合物。取決于期望的各種取代基的位置和性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。不對(duì)稱碳原子可以以(r)或(s)構(gòu)型存在，在單個(gè)不對(duì)稱中心的情況下產(chǎn)生外消旋混合物，且在多個(gè)不對(duì)稱中心的情況下產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體混合物。在某些情況下，由于關(guān)于給定鍵(例如鄰接指定化合物的兩個(gè)取代芳環(huán)的中心鍵)的限定旋轉(zhuǎn)，也可存在不對(duì)稱性。本發(fā)明的化合物可以含有不對(duì)稱的硫原子，例如以下結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱亞砜或氨基亞砜基團(tuán)：例如，其中*指示可以鍵合到分子的剩余部分的原子。環(huán)上的取代基也可以以順式或反式形式存在。意欲所有這樣的構(gòu)型(包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)都包括于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。優(yōu)選的化合物是產(chǎn)生更期望的生物活性的化合物。本發(fā)明的化合物的分離的、純的或部分純化的異構(gòu)體和立體異構(gòu)體或外消旋或非對(duì)映異構(gòu)體混合物也包括于本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣的材料的純化和分離可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來完成?？梢酝ㄟ^根據(jù)常規(guī)方法拆分外消旋混合物，例如通過使用光學(xué)活性的酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)的鹽，或者通過形成共價(jià)的非對(duì)映異構(gòu)體，獲得純的立體異構(gòu)體。適當(dāng)?shù)乃岬膶?shí)例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲基苯甲?；?酒石酸(ditoluoyltartaricacid)和樟腦磺酸。非對(duì)映異構(gòu)體的混合物可以基于它們的物理和/或化學(xué)的差異通過本領(lǐng)域已知的方法(例如通過色譜法或者分級(jí)結(jié)晶)而被分離為其單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體。然后從分離的非對(duì)映異構(gòu)的鹽釋放光學(xué)活性的堿或者酸。用于分離光學(xué)異構(gòu)體的不同方法包括以進(jìn)行或者不進(jìn)行常規(guī)的衍生化的方式使用手性色譜法(例如手性hplc柱)，任選地進(jìn)行選擇以使對(duì)映體的分離最大化。合適的手性hplc柱由daicel制造，例如在眾多手性hplc柱當(dāng)中的chiracelod和chiraceloj，其都是常規(guī)可選的。進(jìn)行或不進(jìn)行衍生化的酶促分離也是有用的。本發(fā)明的光學(xué)活性化合物也可以通過利用光學(xué)活性的起始材料的手性合成來獲得。為了在彼此之間限定不同種類的異構(gòu)體，參照iupacrulessectione(pureapplchem45，11-30，1976)。本發(fā)明包括作為單一立體異構(gòu)體或者作為所述立體異構(gòu)體(例如(r)或(s)異構(gòu)體或者(e)或(z)異構(gòu)體)以任何比率的任何混合物的本發(fā)明的化合物的所有可能的立體異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^任何合適的現(xiàn)有技術(shù)的方法，例如色譜法、尤其是例如手性色譜法，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的化合物的單一立體異構(gòu)體(例如單一對(duì)映異構(gòu)體或者單一非對(duì)映異構(gòu)體)的分離。進(jìn)一步，本發(fā)明的化合物可以作為互變異構(gòu)體存在。例如，含有吡唑部分作為雜芳基基團(tuán)的本發(fā)明的任何化合物可以例如作為1h互變異構(gòu)體或者2h互變異構(gòu)體、或者甚至兩種互變異構(gòu)體的任何量的混合物存在，或者三唑部分例如可以作為1h互變異構(gòu)體、2h互變異構(gòu)體或者4h互變異構(gòu)體、或者甚至所述1h、2h和4h互變異構(gòu)體的任何量的混合物存在，即：。本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物作為單一互變異構(gòu)體或者作為所述互變異構(gòu)體的任何比率的任何混合物的所有可能的互變異構(gòu)體。進(jìn)一步，本發(fā)明的化合物可以作為n-氧化物存在，所述n-氧化物被定義為本發(fā)明的化合物的至少一個(gè)氮被氧化。本發(fā)明包括所有這樣的可能的n-氧化物。本發(fā)明還涉及如本文所公開的化合物的有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑化物、藥物前體、鹽、特別是藥學(xué)上可接受的鹽、以及共沉淀物。本發(fā)明的化合物可以作為水合物或者作為溶劑化物存在，其中本發(fā)明的化合物含有例如作為化合物的晶格的結(jié)構(gòu)要素的極性溶劑，特別是水、甲醇或者乙醇。極性溶劑、特別是水的量可以以化學(xué)計(jì)量比或者非化學(xué)計(jì)量比存在。在化學(xué)計(jì)量的溶劑化物、例如水合物的情況中，可能分別為半(hemi)溶劑化物或水合物、(半(semi)溶劑化物或水合物)、單溶劑化物或水合物、倍半溶劑化物或水合物、二溶劑化物或水合物、三溶劑化物或水合物、四溶劑化物或水合物、五溶劑化物或水合物等。本發(fā)明包括所有這樣的水合物或溶劑化物。進(jìn)一步，本發(fā)明的化合物可以以游離形式存在，例如作為游離堿、或者作為游離酸、或者作為兩性離子，或者可以以鹽的形式存在。所述鹽可以為任何鹽，其可以為有機(jī)或無機(jī)的加成鹽，特別是通常在藥學(xué)中使用的任何藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)的加成鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的相對(duì)非毒性的無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽。例如，參見s.m.berge等人“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.1977，66，1-19。本發(fā)明的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以是例如足夠堿性的、在鏈中或者在環(huán)中帶有氮原子的本發(fā)明的化合物的酸加成鹽，例如與無機(jī)酸的酸加成鹽，所述無機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或者硝酸；或者例如與有機(jī)酸的酸加成鹽，所述有機(jī)酸例如是甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環(huán)戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconicacid)、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、帕莫酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸(hemisulfuricacid)或者硫氰酸。進(jìn)一步，具有足夠酸性的本發(fā)明的化合物的另一種合適的藥學(xué)上可接受的鹽是堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽或者與提供生理可接受的陽離子的有機(jī)堿的鹽，例如與下述物質(zhì)的鹽：n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、二環(huán)己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak-堿、1-氨基-2,3,4-丁三醇，或者季銨鹽，例如四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或n-芐基-n,n,n-三甲基銨。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，所要求保護(hù)的化合物的酸加成鹽可通過多種已知方法中的任一種使所述化合物與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)來制備。或者，通過各種已知的方法使本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行反應(yīng)來制備本發(fā)明的酸性化合物的堿金屬鹽和堿土金屬鹽。本發(fā)明包括作為單一鹽或者作為所述鹽的任何比率的任何混合物的所有可能的本發(fā)明化合物的鹽。進(jìn)一步，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的所有可能的結(jié)晶形式或多晶型物，其作為單一多晶型物或作為多于一種的多晶型物的任何比率的混合物。根據(jù)第一方面，本發(fā)明涵蓋通式(i)的化合物：其中:r1代表氫原子或鹵素原子或選自以下的基團(tuán)：羥基-、氰基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-、c3-c6-環(huán)烷基-、c4-c8-環(huán)烯基-、c3-c6-環(huán)烷基氧基-、(3-至10-元雜環(huán)烷基)-、(3-至10-元雜環(huán)烷基)-o-、c5-c8-環(huán)烯基氧基-、(5-至10-元雜環(huán)烯基)-、(5-至10-元雜環(huán)烯基)-o-、-n(r5a)r5b、-sr5a和-sf5；其中所述c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、c3-c6-環(huán)烷基-、c4-c8-環(huán)烯基-、c3-c6-環(huán)烷基氧基-、(3-至10-元雜環(huán)烷基)-、(3-至10-元雜環(huán)烷基)-o-、c5-c8-環(huán)烯基氧基-、(5-至10-元雜環(huán)烯基)-和(5-至10-元雜環(huán)烯基)-o-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r2代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷基-和鹵代-c1-c6-烷氧基-；其中所述c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-和c1-c6-烷氧基-基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)r7基團(tuán)相同或不同地取代；r3代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、c4-c6-環(huán)烯基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、4-至10-元雜環(huán)烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、c4-c6-環(huán)烯基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、4-至10-元雜環(huán)烯基-、芳基-和雜芳基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；x代表鍵或選自以下的二價(jià)基團(tuán)：-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-s(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)-、-s(=o)2-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)2-、-s(=o)(=nr5a)-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-、-o-c(=o)-、-c(=s)-o-、-o-c(=s)-、-c(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-c(=o)-、-n(r5a)-c(=o)-n(r5b)-、-o-c(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-c(=o)-o-；r4代表鹵代-、羥基-、氧代-(o=)、氰基-、硝基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、鹵代-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、r6-o-、-c(=o)-r6、-c(=o)-o-r6、-o-c(=o)-r6、-n(r6a)-c(=o)-r6b、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)-c(=o)-n(r6b)r6c、-n(r6a)r6b、-n(r6a)r6d、-c(=o)-n(r6a)r6b、r6-s-、r6-s(=o)-、r6-s(=o)2-、-n(r6a)-s(=o)-r6b、-s(=o)-n(r6a)r6b、-n(r6a)-s(=o)2-r6b、-s(=o)2-n(r6a)r6b、-s(=o)=n(r6a)r6b、-n=s(=o)(r6a)r6b或-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b；r5a、r5b是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r5；r5代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r6；r6代表氫原子、c1-c6-烷基-或c3-c6-環(huán)烷基-基團(tuán)；或r6a和r6b，或r6a和r6c，或r6b和r6c可一起形成c2-c6-亞烷基基團(tuán)，其中一個(gè)亞甲基任選地可被-o-、-c(=o)-、-nh-或-n(c1-c4-烷基)-替代；r6d代表-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b；r7代表鹵代-、羥基-、氧代-(o=)、氰基-、硝基-，p代表0、1、2或3的整數(shù)；q代表0、1、2或3的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或鹵素原子或選自以下的基團(tuán)：羥基-、氰基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、-n(r5a)r5b、-sr5a、-scf3和-sf5。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或鹵素原子或選自以下的基團(tuán)：氰基-、c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c6-烷基)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：氰基-、c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c6-烷基)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c3-烷基)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c3-烷基)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：-o-ch3、-s-ch3。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或氯原子或選自以下的基團(tuán)：-o-ch3、-n(ch3)2。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子或-o-ch3基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表-o-ch3基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r2代表氯原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r2代表-n(ch3)2基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子且r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(ia)化合物：其中r1和r3如對(duì)于式(i)化合物所定義。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(ia)化合物，其中r1代表氫原子或-o-ch3基團(tuán)，且其中r3如對(duì)于式(i)化合物所定義。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(ia)化合物，其中r1代表氫原子，且其中r3如對(duì)于式(i)化合物所定義。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-和3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-(ch2)q-x-(ch2)p-r5。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-x-r5。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-o-r5。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-r5。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-s(=o)2-r5。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；且其中r1代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；且其中r1代表氫原子或-o-ch3基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；且其中r1代表-o-ch3基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；且其中r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；其中r1代表氫原子，且其中r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；其中r1代表氫原子或-o-ch3基團(tuán)，且其中r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r3代表-c(=o)-n(r5a)r5；其中r1代表-o-ch3基團(tuán)，且其中r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表鍵或選自以下的二價(jià)基團(tuán)：-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-s(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)-、-s(=o)2-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)2-、-s(=o)(=nr5a)-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-、-o-c(=o)-、-c(=s)-o-、-o-c(=s)-、-c(=o)-n(r5a)-和-n(r5a)-c(=o)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表鍵或選自以下的二價(jià)基團(tuán)：-s(=o)2-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-和-c(=o)-n(r5a)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表選自以下的二價(jià)基團(tuán)：-s(=o)2-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-和-c(=o)-n(r5a)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-s(=o)2-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-n(r5a)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-o-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-或-c(=o)-n(r5a)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；且其中r1代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；且其中r1代表氫原子或-o-ch3基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；且其中r1代表-o-ch3基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；且其中r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；其中r1代表氫原子，且其中r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；其中r1代表氫原子或-o-ch3基團(tuán)，且其中r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中x代表-c(=o)-n(r5a)-；其中r1代表-o-ch3基團(tuán)，且其中r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(ib)化合物：其中r1、r5a和r5如對(duì)于式(i)化合物所定義。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(ib)化合物，其中r1代表氫原子或-o-ch3基團(tuán)，且其中r5a和r5如對(duì)于式(i)化合物所定義。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(ib)化合物，其中r1代表氫原子，且其中r5a和r5如對(duì)于式(i)化合物所定義。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、硝基-、c1-c6-烷基-、鹵代-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、r6-o-、-c(=o)-r6、-c(=o)-o-r6、-o-c(=o)-r6、-n(r6a)-c(=o)-r6b、-n(r6a)-c(=o)-n(r6b)r6c、-n(r6a)r6b、-c(=o)-n(r6a)r6b、r6-s-、r6-s(=o)-、r6-s(=o)2-、-n(r6a)-s(=o)-r6b、-s(=o)-n(r6a)r6b、-n(r6a)-s(=o)2-r6b、-s(=o)2-n(r6a)r6b、-s(=o)=n(r6a)r6b或-n=s(=o)(r6a)r6b。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、硝基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、r6-o-、-c(=o)-r6、-c(=o)-o-r6、-o-c(=o)-r6、-n(r6a)r6b、-c(=o)-n(r6a)r6b、r6-s-、r6-s(=o)-、r6-s(=o)2-、-n(r6a)-s(=o)-r6b、-s(=o)-n(r6a)r6b、-n(r6a)-s(=o)2-r6b或-s(=o)2-n(r6a)r6b。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-或-n(r6a)r6b。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)r6b、-n(r6a)r6d、-c(=o)-n(r6a)r6b或-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)r6b、-n(r6a)r6d、-c(=o)-n(r6a)r6b或-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表羥基-、c1-c3-烷基-、-n(r6a)r6b或-n(r6a)r6d。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表羥基-、c1-c3-烷基-、-n(r6a)r6b或-n(r6a)r6d，且其中r1代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表羥基-、c1-c3-烷基-、-n(r6a)r6b或-n(r6a)r6d，且其中r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表羥基-、c1-c3-烷基-、-n(r6a)r6b或-n(r6a)r6d，且其中r1代表氫原子，且r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-n(ch3)2、-nh2、-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2、-c(=o)-n(ch3)2、-n(ch3)-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2或-n(h)-c(=o)-o-(c1-c4-烷基)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-n(ch3)2、-nh2、-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2、-c(=o)-n(ch3)2、-n(ch3)-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2或-n(h)-c(=o)-o-(c1-c4-烷基)，且其中r1代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-n(ch3)2、-nh2、-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2、-c(=o)-n(ch3)2、-n(ch3)-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2或-n(h)-c(=o)-o-(c1-c4-烷基)，且其中r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-n(ch3)2、-nh2、-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2、-c(=o)-n(ch3)2、-n(ch3)-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2或-n(h)-c(=o)-o-(c1-c4-烷基)，且其中r1代表氫原子，且r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表羥基-、甲基-、-n(ch3)2、-nh2或-n(ch3)-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表羥基-、甲基-、-n(ch3)2、-nh2或-n(ch3)-(ch2)2-n(ch3)2。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-、-n(r6a)r6b或-c(=o)-n(r6a)r6b。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表氟-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-、-n(r6a)r6b或-c(=o)-n(r6a)r6b。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-或-n(r6a)r6b。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r4代表氟-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-或-n(r6a)r6b。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5a代表氫原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5a代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5a代表c1-c6-烷基-基團(tuán)；其中所述c1-c6-烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5a代表c1-c3-烷基-基團(tuán)；其中所述c1-c3-烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5a代表c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5a代表甲基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表氫原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表c1-c6-烷基-基團(tuán)；其中所述c1-c6-烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表c1-c3-烷基-基團(tuán)；其中所述c1-c3-烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表甲基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，其中所述3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5b代表4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表c1-c6-烷基-基團(tuán)；其中所述c1-c6-烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表c1-c3-烷基-基團(tuán)；其中所述c1-c3-烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表c1-c3-烷基-基團(tuán)；其中所述c1-c3-烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表c1-c3-烷基-基團(tuán)，其中所述c1-c3-烷基-基團(tuán)被-n(r6a)r6b基團(tuán)取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表c2-c3-烷基-基團(tuán)，其中所述c2-c3-烷基-基團(tuán)被-n(ch3)2或-nh2基團(tuán)取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表-(ch2)2-nh2基團(tuán)或-(ch2)3-n(ch3)2基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，其中所述3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表選自以下的基團(tuán)：c1-c4-烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-；其中所述c1-c4-烷基-基團(tuán)和4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表選自以下的基團(tuán)：c1-c4-烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中所述c1-c4-烷基-基團(tuán)和4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表選自以下的基團(tuán)：c1-c4-烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中所述c1-c4-烷基-基團(tuán)和4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代，且其中化合物r1代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表選自以下的基團(tuán)：c1-c4-烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中所述c1-c4-烷基-基團(tuán)和4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代，且其中化合物r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表選自以下的基團(tuán)：c1-c4-烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中所述c1-c4-烷基-基團(tuán)和4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代，且其中化合物r1代表氫原子，且r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r5代表選自以下的基團(tuán)：c2-c3-烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)選自：二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基；其中所述c2-c3-烷基-基團(tuán)和4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代，且其中化合物r1代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代，且其中化合物r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代，且其中化合物r1代表氫原子，且r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)選自：二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表選自以下的基團(tuán)：其中*指示所述基團(tuán)與分子的剩余部分的連接點(diǎn)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中n(r5a)r5一起代表選自以下的基團(tuán)：其中*指示所述基團(tuán)與分子的剩余部分的連接點(diǎn)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表氫原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表甲基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表甲基-基團(tuán)且其中r6b代表甲基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表甲基-基團(tuán)，其中r6b代表甲基-基團(tuán)，且其中r2代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表甲基-基團(tuán)，其中r6b代表甲基-基團(tuán)，且其中r1代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表甲基-基團(tuán)，其中r6b代表甲基-基團(tuán)，且其中r1代表氫原子或-o-ch3基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6a代表甲基-基團(tuán)，其中r6b代表甲基-基團(tuán)，其中r2代表氫原子，且其中r1代表氫原子或-o-ch3基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6b代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6b代表氫原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6b代表c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6b代表甲基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6c代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6c代表氫原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6c代表c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6c代表甲基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6d代表-(c1-c3-烷基)-n(r6a)r6b基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6d代表-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6代表氫原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6代表c1-c3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r6代表甲基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r7代表鹵素原子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中p代表0或1。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中q代表0或1。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中p代表0。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中q代表0。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中p代表0且q代表0。應(yīng)理解的是，本發(fā)明還涉及上述優(yōu)選的實(shí)施方案的任意組合。在下文給出一些組合的實(shí)例。然而，本發(fā)明不限于這些組合。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中:r1代表氫原子或鹵素原子或選自以下的基團(tuán)：羥基-、氰基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-、c3-c6-環(huán)烷基-、c4-c8-環(huán)烯基-、c3-c6-環(huán)烷基氧基-、(3-至10-元雜環(huán)烷基)-、(3-至10-元雜環(huán)烷基)-o-、c5-c8-環(huán)烯基氧基-、(5-至10-元雜環(huán)烯基)-、(5-至10-元雜環(huán)烯基)-o-、-n(r5a)r5b、-sr5a和-sf5；其中所述c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、c1-c6-烷氧基-、c3-c6-環(huán)烷基-、c4-c8-環(huán)烯基-、c3-c6-環(huán)烷基氧基-、(3-至10-元雜環(huán)烷基)-、(3-至10-元雜環(huán)烷基)-o-、c5-c8-環(huán)烯基氧基-、(5-至10-元雜環(huán)烯基)-和(5-至10-元雜環(huán)烯基)-o-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r2代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷基-和鹵代-c1-c6-烷氧基-；其中所述c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-和c1-c6-烷氧基-基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)r7基團(tuán)相同或不同地取代；r3代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、c4-c6-環(huán)烯基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、4-至10-元雜環(huán)烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、c4-c6-環(huán)烯基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、4-至10-元雜環(huán)烯基-、芳基-和雜芳基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；x代表鍵或選自以下的二價(jià)基團(tuán)：-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-s(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)-、-s(=o)2-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)2-、-s(=o)(=nr5a)-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-、-o-c(=o)-、-c(=s)-o-、-o-c(=s)-、-c(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-c(=o)-、-n(r5a)-c(=o)-n(r5b)-、-o-c(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-c(=o)-o-；r4代表鹵代-、羥基-、氧代-(o=)、氰基-、硝基-、c1-c6-烷基-、c2-c6-烯基-、c2-c6-炔基-、鹵代-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-、羥基-c1-c6-烷基-、c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、鹵代-c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基-、r6-o-、-c(=o)-r6、-c(=o)-o-r6、-o-c(=o)-r6、-n(r6a)-c(=o)-r6b、-n(r6a)-c(=o)-n(r6b)r6c、-n(r6a)r6b、-c(=o)-n(r6a)r6b、r6-s-、r6-s(=o)-、r6-s(=o)2-、-n(r6a)-s(=o)-r6b、-s(=o)-n(r6a)r6b、-n(r6a)-s(=o)2-r6b、-s(=o)2-n(r6a)r6b、-s(=o)=n(r6a)r6b或-n=s(=o)(r6a)r6b；r5a、r5b是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r5；r5代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r6；r6代表氫原子、c1-c6-烷基-或c3-c6-環(huán)烷基-基團(tuán)；或r6a和r6b，或r6a和r6c，或r6b和r6c可一起形成c2-c6-亞烷基基團(tuán)，其中一個(gè)亞甲基任選地可被-o-、-c(=o)-、-nh-或-n(c1-c4-烷基)-替代；r7代表鹵代-、羥基-、氧代-(o=)、氰基-、硝基-，p代表0、1、2或3的整數(shù)；q代表0、1、2或3的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中:r1代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c3-烷基)；r2代表氫原子；r3代表選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-和3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；x代表鍵或選自以下的二價(jià)基團(tuán)：-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-s(=o)-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)-、-s(=o)2-n(r5a)-、-n(r5a)-s(=o)2-、-s(=o)(=nr5a)-、-c(=o)-、-n(r5a)-、-c(=o)-o-、-o-c(=o)-、-c(=s)-o-、-o-c(=s)-、-c(=o)-n(r5a)-和-n(r5a)-c(=o)-；r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、硝基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、r6-o-、-c(=o)-r6、-c(=o)-o-r6、-o-c(=o)-r6、-n(r6a)r6b、-c(=o)-n(r6a)r6b、r6-s-、r6-s(=o)-、r6-s(=o)2-、-n(r6a)-s(=o)-r6b、-s(=o)-n(r6a)r6b、-n(r6a)-s(=o)2-r6b或-s(=o)2-n(r6a)r6b；r5a、r5b是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r5；r5代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r6；r6代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)；p代表0或1的整數(shù)；q代表0或1的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中:r1代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c3-烷基)；r2代表氫原子；r3代表選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-和3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；x代表選自以下的二價(jià)基團(tuán)：-c(=o)-、-c(=o)-o-和-c(=o)-n(r5a)-；r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-、-nr6ar6b、-(c1-c6-烷基)-n(r6a)r6b或-n(r6a)r6d；r5a、r5b是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r5；r5代表氫原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)；其中所述c1-c3-烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r6；r6代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)；r6d代表-(c1-c3-烷基)-nr6ar6b基團(tuán)；p代表0或1的整數(shù)；q代表0或1的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中:r1代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷基-和-s-(c1-c3-烷基)；r2代表氫原子；r3代表選自以下的基團(tuán)：c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、氰基-和-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；其中所述c1-c6-烷基-、c3-c6-環(huán)烷基-和3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；x代表選自以下的二價(jià)基團(tuán)：-c(=o)-、-c(=o)-o-和-c(=o)-n(r5a)-；r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-或-n(r6a)r6b；r5a、r5b是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r5；r5代表氫原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)；其中所述c1-c3-烷基-基團(tuán)任選地被1、2、3、4或5個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r6；r6代表氫原子或c1-c6-烷基-基團(tuán)；p代表0或1的整數(shù)；q代表0或1的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中:r1代表氫原子或選自以下的基團(tuán)：-o-ch3、-s-ch3；r2代表氫原子；r3代表-(ch2)q-x-(ch2)p-r5；x代表選自以下的二價(jià)基團(tuán)：-c(=o)-、-c(=o)-o-和-c(=o)-n(r5a)-；r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、鹵代-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、鹵代-c1-c3-烷氧基-、羥基-c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-c1-c3-烷基-或-n(r6a)r6b；r5a、r5b是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r5；r5代表氫原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)；其中所述c1-c3-烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表3-至10-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r6a、r6b、r6c是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r6；r6代表氫原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)；p代表0；q代表0；或其互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中r1代表氫原子；r2代表氫原子；r3代表-(ch2)q-x-(ch2)p-r5基團(tuán)；x代表選自以下的二價(jià)基團(tuán)：-c(=o)-、-c(=o)-n(r5a)-；r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)r6b、-n(r6a)r6d、-c(=o)-n(r6a)r6b或-(c1-c3-烷基)-n(r6a)r6b；r5a代表c1-c3-烷基-基團(tuán)；r5代表選自以下的基團(tuán)：c1-c4-烷基-、4-至7-元雜環(huán)烷基-；其中所述c1-c4-烷基-基團(tuán)和4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r6a、r6b是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r6；r6代表氫原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)；r6d代表-(c1-c3-烷基)-n(r6a)r6b基團(tuán)；p代表0；q代表0；或其互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)或(ib)化合物，其中：r1代表氫原子；r2代表氫原子；r3代表-(ch2)q-x-(ch2)p-r5基團(tuán)；x代表二價(jià)-c(=o)-n(r5a)-基團(tuán)；r4代表鹵代-、羥基-、氰基-、c1-c3-烷基-、c1-c3-烷氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)r6b、-n(r6a)r6d、-c(=o)-n(r6a)r6b或-(c1-c3-烷基)-n(r6a)r6b；r5a代表c1-c3-烷基-基團(tuán)；r5代表選自以下的基團(tuán)：c1-c4-烷基-；其中所述c1-c4-烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r6a、r6b是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r6；r6代表氫原子或c1-c3-烷基-基團(tuán)；r6d代表-(c1-c3-烷基)-n(r6a)r6b基團(tuán)；p代表0；q代表0；或其互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式(i)或(ib)化合物，其中：r1代表氫原子；r2代表氫原子；r3代表-(ch2)q-x-(ch2)p-r5基團(tuán)；x代表二價(jià)-c(=o)-n(r5a)-基團(tuán)；r4代表羥基-、c1-c3-烷基-、-n(r6a)r6b或-n(r6a)r6d；r5a代表甲基-基團(tuán)；r5代表選自以下的基團(tuán)：c1-c3-烷基-；其中所述c1-c3-烷基-基團(tuán)被-n(r6a)r6b基團(tuán)取代；或n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)選自：二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基；其中所述4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r6a、r6b是相同或不同的并且獨(dú)立地選自r6；r6代表氫原子或甲基-基團(tuán)；r6d代表-(c1-c3-烷基)-n(ch3)2基團(tuán)；p代表0；q代表0；或其互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(ia)化合物：其中:r1代表氫原子或氯原子或選自以下的基團(tuán)：甲氧基-、-n(ch3)2；r3代表-x-r5；x代表-c(=o)-o-或-c(=o)-n(r5a)-；r4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-n(r6a)-c(=o)-o-r6b、-n(r6a)r6b或-c(=o)-n(r6a)r6b；r5a代表氫原子或甲基基團(tuán)；r5代表c1-c6-烷基-基團(tuán)；其中所述c1-c6-烷基-基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；或n(r5a)r5一起代表4-至7-元雜環(huán)烷基-基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被1或2個(gè)r4基團(tuán)相同或不同地取代；r6a代表氫原子或甲基-基團(tuán)；r6b代表氫原子或甲基-基團(tuán)；或其互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。應(yīng)理解的是，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物的本發(fā)明的任何實(shí)施方案或者方面內(nèi)的任何子組合。還更具體地，本發(fā)明涵蓋在后文的本文本實(shí)施例章節(jié)中所公開的通式(i)的化合物。根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涵蓋制備本發(fā)明的化合物的方法，所述方法包括如在本文的實(shí)驗(yàn)章節(jié)中描述的步驟。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備上述通式(i)的化合物的方法，在所述方法中，使通式(ii)的中間體化合物與通式(iii)的中間體化合物反應(yīng)：其中r2和r3如對(duì)于上述通式(i)所定義，且lg代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯原子；其中r1如對(duì)于上述通式(i)所定義。根據(jù)一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涵蓋在通式(i)的本發(fā)明的化合物的制備方面、特別是在本文所描述的方法方面有用的中間體化合物。具體地，本發(fā)明涵蓋通式(ii)的化合物：其中r2和r3如對(duì)于上述通式(i)的化合物所定義，且lg代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯原子。本發(fā)明的通式(i)的化合物的合成通式(i)的化合物可以根據(jù)方案1中描繪的一般程序合成，其中l(wèi)g代表離去基團(tuán)。方案1方案1例舉允許r1、r2和r3中的變化的主要途徑。式(ii)的化合物與吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺類化合物(例如(iii))的偶聯(lián)可以通過使兩種反應(yīng)物在合適的溶劑中、任選在酸(例如鹽酸)的存在下進(jìn)行反應(yīng)來完成，所述溶劑例如乙醇或者式c1-c4-烷基-oh的相對(duì)低級(jí)的脂肪醇，或者環(huán)狀醚，例如四氫呋喃或者1,4-二氧雜環(huán)己烷。式(iii)的化合物可以用作游離堿或者相應(yīng)的與有機(jī)或者無機(jī)酸的鹽?；蛘?，這樣的胺化反應(yīng)可以使用通過金屬(例如鈀)的催化來實(shí)施(參見例如j.y.yoon等人,synthesis2009,(5),815，以及其中引用的文獻(xiàn))，以得到式(i)或(iii)的化合物。取代基r1、r2和r3中的任何一個(gè)的修飾可以在例舉的轉(zhuǎn)化之前和/或之后實(shí)現(xiàn)。然而，根據(jù)有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員的公知常識(shí)，其它途徑也可以用于合成目標(biāo)化合物。所述修飾可以是例如引入保護(hù)基團(tuán)、切割保護(hù)基團(tuán)、還原或者氧化官能團(tuán)、形成或切割酯或者羧酰胺、鹵化、金屬化、取代或者其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入允許進(jìn)一步的取代基互換的官能性的那些。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)和它們的引入和切割對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的(參見例如t.w.greene和p.g.m.wuts，在protectivegroupsinorganicsynthesis，第3版，wiley1999中)。進(jìn)一步，可以實(shí)施兩個(gè)或更多個(gè)連續(xù)的步驟而不在所述步驟之間實(shí)施后處理，例如“一鍋法(one-pot)”反應(yīng)，因?yàn)槠涫潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。通式(ii)的化合物(其中r2和r3具有對(duì)于通式(i)給出的含義，并且其中l(wèi)g代表離去基團(tuán))可以如方案2中所示通過所謂的gewald噻吩合成(對(duì)于重要出版物，參見例如k.gewald等人,chem.ber.1966,94,99)從通式(iv)的酮開始容易地制備，以得到中間體噻吩衍生物(v)。然后采用合適的c1合成子例如甲酰胺，將所述中間體環(huán)化為噻吩并嘧啶酮類化合物(vi)。然后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適程序(例如用氯化劑處理)將所得嘧啶酮類化合物(vi)轉(zhuǎn)移至通式(ii)的化合物中。對(duì)于方案2中概述的序列的指導(dǎo)性示例性方案可以在wo2005/010008，實(shí)施例14，步驟1至3中找到。如果式(ii)的化合物中的r3包含羧酸酯，例如乙酯，很有可能通過使用例如氫氧化鋰的溫和酯水解，在lg(例如代表氯化物)的存在下，將所述酯轉(zhuǎn)化為羧酰胺，隨后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的程序的羧酰胺偶聯(lián)。方案2多種由異構(gòu)體混合物、例如手性化合物的外消旋混合物分離純對(duì)映異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。所述方法包括：手性固定相上的制備型hplc；動(dòng)力學(xué)拆分外消旋混合物(對(duì)于一些實(shí)例，參見例如i.shiina等人,catal.scitechnol.2012,2,2200-2205;i.shiina等人,eur.j.org.chem.2008,5887-5890;d.g.walker等人,organicprocessresearch&development2001,5,23-27;b.n.roy等人,organicprocessresearch&development2009,13,450;t.storz和p.dittmar,organicprocessresearch&development2003,7,559)；對(duì)映選擇性的質(zhì)子化(對(duì)于一些實(shí)例，參見例如c.fehr和g.galindo,helv.chim.acta1995,78,539-552,s.hünig等人,chem.ber.1994,127,1981-1988;s.hünig等人,chem.ber.1994,127,1969)；酶促拆分(對(duì)于一些實(shí)例，參見例如t.miyazawa,aminoacids1999,16,191-213)；或者，優(yōu)選并在下文更詳細(xì)地概述：用對(duì)映異構(gòu)純手性合成子臨時(shí)衍生化，分離所得非對(duì)映異構(gòu)體，并且除去所述手性合成子，導(dǎo)致母體化合物的純對(duì)映異構(gòu)體的分離(對(duì)于一些實(shí)例，參見例如asymmetricsynthesis–theessentials.mathiaschristmann和stefanbr?se編輯wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa,weinheim)。方案3方案3說明了將式(iia-rac)的外消旋嘧啶合成子轉(zhuǎn)化為活化形式，例如式(vii-rac)的酰氯，其中，re代表c1-c6-烷基基團(tuán)，并且其中，y代表離去基團(tuán)lg或者羥基基團(tuán)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，很有可能通過使用例如氫氧化鋰的溫和酯水解，在y的存在下水解存在于所述合成子(iia-rac)中的酯基團(tuán)以得到式(iib-rac)的羧酸，所述y例如代表基團(tuán)lg，例如代表氯化物。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，例如與無機(jī)酰氯(例如亞硫酰氯)反應(yīng)，這些可以容易地轉(zhuǎn)變?yōu)槭?vii-rac)的酰氯。隨后，在-78℃至0℃范圍、優(yōu)選低于-40℃的溫度下，在使用合適的去質(zhì)子劑(例如正丁基鋰或者氫化鈉)將式(viii)的噁唑烷酮去質(zhì)子化之后，使所述酰氯(vii-rac)與手性的對(duì)映異構(gòu)純合成子例如所述式(viii)的噁唑烷酮反應(yīng)以得到作為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的式(ix)的酰胺偶聯(lián)產(chǎn)物，其中，rox1代表氫原子或者c1-c4-烷基基團(tuán)，優(yōu)選甲基，并且其中，rox2代表芳基、芳基-(ch2)n-或者c1-c4-烷基-基團(tuán)，其中n是選自1、2和3的整數(shù)，并且其中rox2優(yōu)選代表苯基。然后可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如分級(jí)結(jié)晶法或者硅膠上的柱色譜法，將所述混合物分離為式(xa)和(xb)的純立體異構(gòu)體。方案4方案4說明了將對(duì)映異構(gòu)純的立體異構(gòu)體(xa)或者(xb)轉(zhuǎn)化為式(iia)或者(iia-ent)的化合物，其中re代表c1-c6-烷基基團(tuán)，并且其中，y代表離去基團(tuán)lg或者羥基基團(tuán)，并且其中(iia)和(ent-iia)是指所示結(jié)構(gòu)的兩種對(duì)映異構(gòu)體。隨后，可以將對(duì)映異構(gòu)純的立體異構(gòu)體(iia)或者(iia-ent)進(jìn)一步如在方案1中所概述地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。所述轉(zhuǎn)化可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方式來完成；優(yōu)選地，式(xa)或者(xb)的中間體經(jīng)受優(yōu)先在升高的溫度下在乙醇中使用例如四乙醇鈦(iv)的酯交換反應(yīng)。然后，所得的作為式(iia)或者(iia-ent)的純立體異構(gòu)體的基于嘧啶的酯合成子可以經(jīng)受如上文討論的溫和水解以得到式(iib)或者(iib-ent)的對(duì)映異構(gòu)體純的羧酸。例如，將式(iib)或(iib-ent)的化合物進(jìn)一步加工為例如式(iic)或(iic-ent)化合物(其中r3代表-c(=o)nr5r4)可以通過式hn(r5)r4的胺(其中r4和r5具有如對(duì)于通式(i)給出的含義，并且是廣泛市售的)與合適的偶聯(lián)劑(例如hatu、tbtu或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物(也稱為t3p))的偶聯(lián)來實(shí)現(xiàn)，如方案4中所概述，以最終得到通式(i)的對(duì)映異構(gòu)體純的酰胺。如果需要，可以通過上文描述的方法將其中y代表羥基基團(tuán)的式(iia)、(iia-ent)、(iia-rac)、(iib)、(iib-ent)、(iib-rac)、(iic)、(iic-ent)、(vii-rac)、(ix)、(xa)和(xb)的化合物轉(zhuǎn)化為其中y代表離去基團(tuán)lg的各自化合物，即轉(zhuǎn)化為方案1和2中所指的式(ii)的化合物。方案5式(iii)的化合物是市售的或者可以通過調(diào)整本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來合成(參見例如j.d.kendall等人,bioorganic&medicinalchemistryvol.20(2012)69–85;j.d.kendallcurrentorganicchemistry,2011,15,2481-2518)。方案5例舉了允許從市售的式(xi)的4-氨基-吡啶類化合物開始的r1的變化和修飾的一種途徑。(xi)中的氨基基團(tuán)可以任選地被合適的保護(hù)基團(tuán)(pg)(例如叔丁氧基羰基-或烯丙基氧基羰基-基團(tuán))保護(hù)，以得到式(xii)的化合物。對(duì)式(xiv)化合物的n-胺化作用通過使式(xii)的化合物與市售的式(xiii)的氨基氧基-磺?；衔?其中ar代表任選取代的芳基，如例如2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。這種轉(zhuǎn)化也可以通過使式(xii)的化合物與o-(2,4-二硝基苯基)羥胺反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。式(xiv)的化合物與式(xv)的炔丙酸酯化合物(其中re代表氫或c1-c6-烷基基團(tuán))任選地在有機(jī)或無機(jī)堿的存在下反應(yīng)，以得到式(xvi)的化合物。酯的切割(re=氫)、脫羧反應(yīng)和除去保護(hù)基(pg)得到式(iii)的化合物。然而，根據(jù)有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員的公知常識(shí)，也可以使用其它途徑來合成目標(biāo)化合物(iii)。因此，方案5中例舉的轉(zhuǎn)化順序不意欲是限制性的。此外，如本文對(duì)于r1、pg和re所定義的任何取代基的相互轉(zhuǎn)化可以在如上文所述的例舉的轉(zhuǎn)化之前和/或之后實(shí)現(xiàn)。在本文中，特別是在用于合成本發(fā)明的中間體和實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)部分中，當(dāng)化合物作為與相應(yīng)的堿或酸的鹽形式提及時(shí)，如通過各自的制備和/或純化方法獲得的所述鹽形式的精確化學(xué)計(jì)量組成在大多數(shù)情況下是未知的。除非另有規(guī)定，化學(xué)名稱或結(jié)構(gòu)式的后綴例如“鹽酸鹽”、“三氟乙酸鹽”、“鈉鹽”或“xhcl”、“xcf3cooh”、“xna+”例如應(yīng)被理解為不是化學(xué)計(jì)量規(guī)格，但僅僅作為鹽形式。這類似地適用于這樣的情況，其中已經(jīng)通過所描述的制備和/或純化方法獲得合成中間體或?qū)嵤├衔锘蚱潲}，作為溶劑化物，例如具有(如果定義)未知化學(xué)計(jì)量組成的水合物。實(shí)施例和中間體的iupac名稱使用來自acdlabs的程序′acd/名稱批次版本12.01′生成，并且如果需要進(jìn)行調(diào)整。實(shí)施例1(rs)n,n-二甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將包含100mg(338μmol)(rs)-4-氯-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根據(jù)中間體實(shí)施例1a制備)、45mg吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺、2ml二甲基亞砜和177μln-乙基-n-異丙基丙-2-胺的混合物在100℃下加熱16小時(shí)。粗產(chǎn)物通過色譜法純化，以得到48.8mg(37%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例1a(rs)-4-氯-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將包含4.54g(16.90mmol)(rs)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)wo2013174744制備)、182mln,n-二甲基甲酰胺、8.83mln-乙基-n-異丙基丙-2-胺、42.2mln-甲基甲胺溶液(2m，于四氫呋喃中)和40.2ml2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%，于n,n-二甲基甲酰胺中)的混合物在23℃下攪拌1小時(shí)。將混合物倒入水中，添加冰，用水和乙醚洗滌沉淀物，并干燥，以得到3.44g(65%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例2(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸將包含1.17g(2.97mmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據(jù)中間體實(shí)施例2a制備)、51ml四氫呋喃和17.8ml氫氧化鋰溶液(1m，于水中)的混合物在23℃下攪拌16小時(shí)。將混合物用鹽酸酸化，濾出沉淀物，用水洗滌并干燥，以得到895mg(54%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例2a(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯將750mg(2.53mmol)(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據(jù)中間體實(shí)施例2b制備)類似于實(shí)施例1進(jìn)行轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到1.17g(59%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例2b(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯將包含27.6g(64.6mmol)(4s,5r)-3-{[(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(根據(jù)中間體實(shí)施例2c制備)、830ml乙醇和24.4ml四乙醇鈦(4+)的混合物回流20小時(shí)。添加1.4l乙酸乙酯和18ml水，并將混合物攪拌30分鐘。添加硅膠，并繼續(xù)攪拌10分鐘。將混合物通過硅藻土過濾，除去溶劑，并將殘余物通過色譜法純化，以得到18.8g(93%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例2c(4s,5r)-3-{[(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(a)和(4s,5r)-3-{[(7r)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(b)在-78℃下向26.8g(4s,5r)-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮于428ml四氫呋喃中的溶液中添加70ml正丁基鋰(2.5m，于己烷中)并將混合物在-60℃下攪拌1小時(shí)。添加45.8g(159mmol)4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(rs)-碳酰氯(根據(jù)中間體實(shí)施例2d制備)于428ml四氫呋喃中的溶液并在-70℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物倒入水中，除去四氫呋喃，濾出沉淀物，用水洗滌并溶解于二氯甲烷中。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后添加乙腈。除去二氯甲烷，過濾沉淀物，用乙腈和乙醚洗滌，以得到27.6g(38%)標(biāo)題化合物a。在靜置過夜后從母液獲得第二沉淀物，以得到25.5g(35%)標(biāo)題化合物b。實(shí)施例2d4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(rs)-碳酰氯將包含42.87g(159mmol)(rs)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)wo2013174744制備)和349ml亞硫酰氯的混合物在100℃下加熱3小時(shí)。除去試劑，以得到標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。實(shí)施例3[(3r)-3-甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將包含150mg(410μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)、6.13ml二甲基亞砜、215μln-乙基-n-異丙基丙-2-胺、280μl(3r)-3-甲基嗎啉和716μl2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%，于n,n-二甲基甲酰胺中)的混合物在23℃下攪拌16小時(shí)。粗混合物通過色譜法純化，以得到55.4mg(30%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例4(7s)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將150mg(410μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例3使用n,n,n'-三甲基乙烷-1,2-二胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到46.4mg(25%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例5[(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將150mg(410μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例3使用(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到7.1mg(4%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例6[(3r)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將150mg(410μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例3使用(3r)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到35.2mg(19%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例7[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將100mg(274μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例3使用(3s)-3-甲基嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到24.7mg(19%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例8(7s)-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將100mg(274μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例3使用2-甲氧基-n-甲基乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到32.7mg(27%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例9[(2s,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將100mg(274μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例3使用(2s,6s)-2,6-二甲基嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到30.3mg(24%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例10[(2r,6r)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將100mg(274μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例3使用(2r,6r)-2,6-二甲基嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到25.2mg(19%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例11嗎啉-4-基[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將100mg(274μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例3使用嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到24.0mg(18%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例123-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將100mg(274μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例3使用3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到5.0mg(4%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例13[(3r,5s)-3,5-二甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將80mg(219μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例3使用(3r,5s)-3,5-二甲基嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到11.2mg(11%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例14[(3r,5r)-3,5-二甲基嗎啉-4-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將80mg(219μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例3使用(3r,5r)-3,5-二甲基嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到15.4mg(14%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例15(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將包含52.2mg(176μmol)(7s)-4-氯-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根據(jù)中間體實(shí)施例15a制備)、28.8mg6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(根據(jù)中間體實(shí)施例15c制備)、1ml乙醇的混合物在120℃下加熱16小時(shí)。添加300μln,n-二乙基乙胺，濾出沉淀物，并干燥，以得到3.8mg(5%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例15a(7s)-4-氯-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將372mg(1.38mmol)(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)中間體實(shí)施例15b制備)類似于中間體實(shí)施例1a轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到308mg(75%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例15b(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸將4.38g(14.76mmol)(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據(jù)中間體實(shí)施例2b制備)類似于實(shí)施例2轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到3.87g(93%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例15c6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺將包含120mg(358μmol)5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根據(jù)中間體實(shí)施例15d制備)和3.0ml硫酸(40%)的混合物在回流下加熱16小時(shí)。在冷卻下，將混合物通過添加氫氧化鈉溶液來中和并用二氯甲烷萃取。除去溶劑后，分離29.5mg(51%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例15d5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯將包含3.75g(8.52mmol)1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(根據(jù)中間體實(shí)施例15e制備)、12mln,n-二甲基甲酰胺、1.25g碳酸鉀和459μl丙炔酸乙酯的混合物在23℃下攪拌16小時(shí)。實(shí)施例15e1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽將2.33g2-[(氨基氧基)磺?；鵠-1,3,5-三甲基苯(cas-no:36015-40-7)于100ml二氯甲烷中的溶液冷卻至3℃。逐滴添加1.99g(8.87mmol)(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(根據(jù)中間體實(shí)施例15f制備)于30ml二氯甲烷中的溶液，并將混合物在23℃下攪拌16小時(shí)。除去溶劑，以得到3.74g(96%)標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。實(shí)施例15f(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯將包含1.00g(8.06mmol)3-甲氧基吡啶-4-胺(cas-no:52334-90-4)、10ml四氫呋喃、1.54mln-乙基-n-異丙基丙-2-胺和2.04ml二碳酸二叔丁酯的混合物在23℃下攪拌16小時(shí)。添加飽和氯化銨水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌并干燥。除去溶劑后，獲得1.99g粗標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。實(shí)施例16(7s)-n-異丙基-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將包含100mg(274μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)、5.0mln,n-二甲基乙酰胺、286μln-乙基-n-異丙基丙-2-胺、143μln-甲基丙-2-胺和489μl2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%，于乙酸乙酯中)的混合物在50℃下攪拌16小時(shí)。粗混合物通過色譜法純化，以得到68.5mg(57%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例17(7s)-n,n-二甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將70mg(192μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用n-甲基甲胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到47.9mg(61%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例18(7s)-n-(2,2-二氟乙基)-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將70mg(192μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用2,2-二氟-n-甲基乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到51.5mg(58%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例19(7s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到64.3mg(66%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例20氮雜環(huán)丁烷-1-基[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用氮雜環(huán)丁烷轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到42.6mg(49%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例21(7s)-n-乙基-n-(2-羥基乙基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用2-(乙基氨基)乙醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到23.2mg(25%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例221-{[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到67.2mg(69%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例23(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到59.7mg(63%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例24(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用氮雜環(huán)丁烷-3-醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到45.1mg(50%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例25[2-(甲基{[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯將200mg(547μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到134mg(45%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例26(7s)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用n,n,n2-三甲基甘氨酰胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到55.4mg(55%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例27(7s)-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用n,n,n'-三甲基丙烷-1,3-二胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到55.1mg(55%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例28[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用n,n-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到68.6mg(71%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例29(4-甲基哌嗪-1-基)[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用1-甲基哌嗪轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到63.5mg(66%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例30(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用3-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到49.5mg(53%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例31{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用n,n-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到59.3mg(54%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例32[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用n,n-二甲基哌啶-4-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到54.9mg(53%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例331-{[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌啶-4-酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用哌啶-4-酮轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到46.5mg(48%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例34(3,3-二氟吡咯烷-1-基)[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用3,3-二氟吡咯烷轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到61.0mg(62%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例352-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到37.2mg(39%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例36(1s,4s)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用(1s,4s)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到71.9mg(75%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例37(1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用(1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到59.7mg(62%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例38[(1s,4s)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用(1s,4s)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到22.0mg(22%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例39(7s)-n-(2-氨基乙基)-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將包含50mg(96μmol)[2-(甲基{[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(根據(jù)實(shí)施例25制備)、2.0ml二氯甲烷和221μl三氟乙酸的混合物在23℃下攪拌3小時(shí)。添加0.5mln,n-二乙基乙胺，并除去溶劑。殘余物通過色譜法純化，以得到26.1mg(61%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例40(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基)[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用n,n,n'-三甲基-n'-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到52.0mg(45%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例41[(3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用(3s)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到51.3mg(51%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例42[(1r,4r)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基][(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮將75mg(205μmol)(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例2制備)類似于實(shí)施例16使用(1r,4r)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到74.8mg(71%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例43(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將包含75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)、3.65mln,n-二甲基乙酰胺、294μln-乙基-n-異丙基丙-2-胺、140mg3,3,3-三氟丙-1-氯化銨和335μl2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%，于n,n-二甲基甲酰胺中)的混合物在23℃下攪拌5小時(shí)。將粗混合物濃縮，并將殘余物從乙醚和乙醇中結(jié)晶，以得到46.9mg(48%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例43a(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸將965mg(2.26mmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-4b,5,6,7,8,8a-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據(jù)中間體實(shí)施例43b制備)類似于實(shí)施例2轉(zhuǎn)換，以便在后處理后得到857mg(95%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例43b(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-4b,5,6,7,8,8a-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯向2.00g(6.7mmol)(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據(jù)中間體實(shí)施例2b制備)的溶液中添加76mg乙酸鈀(ii)、315mg1,1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基膦)、1.10g6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(根據(jù)中間體實(shí)施例43c制備)和3.29g碳酸銫。將混合物在80℃下攪拌15小時(shí)。添加水，將混合物用dcm萃取，將有機(jī)層用鹽酸(2m)、水、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾和濃縮后，將殘余物從乙醇中結(jié)晶，以得到1.73mg(57%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例43c6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺將2.60g(10.9mmol)5-氨基-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根據(jù)中間體實(shí)施例43d制備)于40mlh2so4(40%)中的懸浮液在100℃下攪拌4小時(shí)。使溶液冷卻至15℃，然后添加至150ml飽和碳酸鉀水溶液中。將混合物用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘余物用濃鹽酸稀釋，在減壓下除去溶劑，以得到粗產(chǎn)物，其通過色譜法純化，以得到1.52g(84％)標(biāo)題化合物。實(shí)施例43d5-氨基-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯將16g(44mmol)5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯和5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根據(jù)中間體實(shí)施例43e制備)于50ml二氯甲烷和50ml三氟乙酸中的混合物在10℃下攪拌2小時(shí)。將殘余物用飽和碳酸鉀水溶液稀釋，用二氯甲烷萃取并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化，以得到2.6g(24%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例43e5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯和5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯向25g粗1-氨基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-1-鎓2,4-二硝基苯酚(phenolate)(根據(jù)中間體實(shí)施例43f制備)于100mldmf中的溶液中添加24.2g碳酸鉀。將混合物在20℃下攪拌1小時(shí)，添加5.73g丙炔酸乙酯，并將混合物在20℃下攪拌18小時(shí)。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取并濃縮。殘余物通過色譜法純化，以得到8.0g(60%)標(biāo)題化合物的混合物。實(shí)施例43f1-氨基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-1-鎓2,4-二硝基苯酚將9.0g(39.4mmol)n-(3-氯-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(根據(jù)wo2008130021制備)和15.7go-(2,4-二硝基苯基)羥胺于120ml乙腈中的溶液在50℃下攪拌40小時(shí)。將混合物在減壓下蒸發(fā)，以得到25g粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。實(shí)施例44(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用丙-2-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到56.5mg(65%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例45(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用n-甲基甲胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到42.6mg(51%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例46(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-乙基-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用n-甲基乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到66.1mg(83%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例47(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(2,2-二氟乙基)-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用2,2-二氟-n-甲基乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到67.1mg(71%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例48(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-n-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用3,3,3-三氟-n-甲基丙-1-氯化銨轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到68.9mg(69%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例49(7s)-n-丁基-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用n-甲基丁-1-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到75.3mg(81%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例501-((7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用3-氰基氮雜環(huán)丁烷鎓氯化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到34.2mg(46%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例51(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用n,n,n'-三甲基丙烷-1,3-二胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到72.3mg(74%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例52(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓氯化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到40.6mg(82%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例53(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用n,n,n'-三甲基乙烷-1,2-二胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到71.1mg(74%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例54(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用3-(二甲基銨基(ammonio))氮雜環(huán)丁烷鎓二氯化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到35.5mg(70%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例55(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(2-羥基乙基)-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用2-(甲基氨基)乙醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到30.3mg(34%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例56(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用2-甲氧基-n-甲基乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到78.1mg(84%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例57(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-n-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用n-甲基丙-2-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到65.5mg(73%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例58(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3r)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用(3r)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到41.3mg(79%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例59(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用(3s)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到39.4mg(75%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例60(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3s,4s)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基]甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用(3s,4s)-吡咯烷-3,4-二醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到74.8mg(51%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例61(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用n,n-二甲基哌啶-4-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到40.1mg(75%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例62(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(4-[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基哌啶-1-基)甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用4-{[2-(二甲基銨基(ammonio))乙基](甲基)銨基(ammonio)}哌啶鎓三氯化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到32.7mg(55%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例63(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}乙醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到74.8mg(71%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例64(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到44.0mg(45%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例65(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用1-甲基哌嗪轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到37.6mg(74%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例66(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用n,n-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到38.9mg(69%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例67(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-乙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用n'-乙基-n,n-二甲基乙烷-1,2-二胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到61.7mg(63%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例68(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(嗎啉-4-基)甲酮將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到61.7mg(63%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例69(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-乙基-n-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用2-(乙基氨基)乙醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到67.4mg(72%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例70(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-乙基-n-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用n-乙基-2-甲氧基乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到72.7mg(76%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例71(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n,n-雙(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(188μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用2-甲氧基-n-(2-甲氧基乙基)乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到81.4mg(80%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例72(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1s,4s)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用(1s,4s)-2-甲基-2,5-二氮鎓雙環(huán)[2.2.1]庚烷二溴化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到33.7mg(65%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例73(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1r,4r)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用(1r,4r)-2-甲基-2,5-二氮鎓雙環(huán)[2.2.1]庚烷二溴化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到38.6mg(74%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例74(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1s,4s)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用(1s,4s)-2-氧雜-5-氮鎓雙環(huán)[2.2.1]庚烷氯化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到35.3mg(70%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例75(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用(1r,4r)-2-氧雜-5-氮鎓雙環(huán)[2.2.1]庚烷氯化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到38.2mg(75%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例76(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用(3s)-3-甲基嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到37.4mg(74%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例77(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3r)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮將40mg(100μmol)(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例43a制備)類似于實(shí)施例43使用(3r)-3-甲基嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到35.7mg(70%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例78(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用甲胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到39.0mg(72%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例78a(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸將1.98g(4.68mmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據(jù)中間體實(shí)施例78b制備)類似于實(shí)施例2轉(zhuǎn)換，以便在后處理后得到1.85g(99%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例78b(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯將2.20g(7.41mmol)(7s)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據(jù)中間體實(shí)施例2b制備)類似于實(shí)施例43b使用6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(根據(jù)中間體實(shí)施例78c制備)轉(zhuǎn)換，以便在后處理后得到1.98g(63%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例78c6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺將2.10g(6.26mmol)5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根據(jù)中間體實(shí)施例78d制備)類似于中間體實(shí)施例43c轉(zhuǎn)換，以便在后處理后得到220mg(17%)作為hcl鹽分離的標(biāo)題化合物。實(shí)施例78d5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯將28g粗1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓2,4-二硝基苯酚(phenolate)(根據(jù)中間體實(shí)施例78e制備)類似于中間體實(shí)施例43e轉(zhuǎn)換，以便在后處理后得到2.10g標(biāo)題化合物。實(shí)施例78e1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓2,4-二硝基苯酚(phenolate)將10.0g(44.6mmol)(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(根據(jù)中間體實(shí)施例78f制備)類似于中間體實(shí)施例43f轉(zhuǎn)換，以便在后處理后得到56g粗標(biāo)題化合物。實(shí)施例78f(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯在0℃下向25.0g3-甲氧基吡啶-4-胺(201.39mmol)于100mlthf中的懸浮液中添加402.8ml雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1m，于四氫呋喃中)。攪拌1小時(shí)后，將48.4g二碳酸二叔丁酯添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，倒入飽和氯化銨中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下濃縮。殘余物通過柱色譜法純化，以得到37g粗產(chǎn)物，將其用石油醚研磨，以得到20g標(biāo)題化合物。實(shí)施例79(7s)-n-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用2,2-二氟乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到46.3mg(76%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例80(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用3,3,3-三氟丙-1-氯化銨轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到47.5mg(49%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例81(7s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到39.4mg(63%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例82(7s)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用n,n-二甲基乙烷-1,2-二胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到44.8mg(72%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例83(7s)-n-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用2-氨基乙醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到15.8mg(27%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例84(7s)-n-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用2-甲氧基乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到40.2mg(67%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例85(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用丙-2-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到58.6mg(67%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例86(7s)-n-叔丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用2-甲基丙-2-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到19.8mg(33%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例87(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(1-甲基環(huán)丁基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用1-甲基環(huán)丁胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到41.9mg(68%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例88(7s)-n-(4-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將40mg(101μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用4-氟苯胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到39.2mg(75%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例89(7s)-n-(3-氯苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將40mg(101μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用3-氯苯胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到29.9mg(56%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例90(7s)-n-(3,4-二氯苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將40mg(101μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用3,4-二氯苯胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到22.7mg(40%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例91(7s)-n-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將40mg(101μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用3-氯-4-氟苯胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到24.9mg(45%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例92(7s)-n-(3-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將40mg(101μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用3-氟苯胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到37.6mg(72%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例93(7s)-n-(1h-吲哚-5-基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將40mg(101μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用1h-吲哚-5-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到19.6mg(35%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例94(7s)-n-乙基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用n-甲基乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到66.4mg(76%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例95(7s)-n-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用2,2-二氟-n-甲基乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到77.7mg(82%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例96(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-n-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用3,3,3-三氟-n-甲基丙-1-氯化銨轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到81.4mg(81%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例97(7s)-n-丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用n-甲基丁-1-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到76.0mg(82%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例981-((7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用3-氰基氮雜環(huán)丁烷鎓氯化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到79.4mg(87%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例99(7s)-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用n,n,n'-三甲基丙烷-1,3-二胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到75.5mg(77%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例100(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓氯化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到81.5mg(88%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例101(7s)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用n,n,n'-三甲基乙烷-1,2-二胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到64.4mg(67%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例102[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用3-(二甲基銨基(ammonio))氮雜環(huán)丁烷鎓二氯化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到44.0mg(69%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例103(7s)-n-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用2-(甲基氨基)乙醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到47.1mg(52%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例104(7s)-n-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用2-甲氧基-n-甲基乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到73.1mg(78%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例105(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-n-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用n-甲基丙-2-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到61.6mg(68%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例106[(3r)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基](7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用(3r)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到79.6mg(81%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例107[(3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基](7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用(3s)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到81.0mg(83%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例108[(3s,4s)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基](7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用(3s,4s)-吡咯烷-3,4-二醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到27.5mg(43%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例109[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基](7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用n,n-二甲基哌啶-4-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到45.3mg(67%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例110(4-[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基哌啶-1-基)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將40mg(101μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用4-{[2-(二甲基銨基(ammonio))乙基](甲基)銨基(ammonio)}哌啶鎓三氯化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到39.2mg(65%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例111(7s)-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}乙醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到54.4mg(78%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例112[(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基](7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到60.1mg(61%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例113(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用1-甲基哌嗪轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到31.4mg(49%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例1144-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮將40mg(101μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用n,n-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到38.4mg(67%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例115(7s)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-乙基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用n'-乙基-n,n-二甲基乙烷-1,2-二胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到75.2mg(76%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例116(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(嗎啉-4-基)甲酮將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到76.2mg(82%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例117(7s)-n-乙基-n-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用2-(甲基氨基)乙醇轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到67.6mg(73%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例118(7s)-n-乙基-n-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用n-乙基-2-甲氧基乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到76.2mg(79%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例119(7s)-n,n-雙(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用2-甲氧基-n-(2-甲氧基乙基)乙胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到74.1mg(73%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例120(7s)-n-叔丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將75mg(190μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用n,2-二甲基丙-2-胺轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到51.7mg(56%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例121(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1s,4s)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲酮將40mg(101μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用(1s,4s)-2-甲基-2,5-二氮鎓雙環(huán)[2.2.1]庚烷二溴化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到40.4mg(78%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例122(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1r,4r)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲酮將40mg(101μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用(1r,4r)-2-甲基-2,5-二氮鎓雙環(huán)[2.2.1]庚烷二溴化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到40.6mg(78%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例123(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1s,4s)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]甲酮將40mg(101μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用(1s,4s)-2-氧雜-5-氮鎓雙環(huán)[2.2.1]庚烷氯化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到37.6mg(74%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例124(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]甲酮將40mg(101μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用(1r,4r)-2-氧雜-5-氮鎓雙環(huán)[2.2.1]庚烷氯化物轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到40.5mg(80%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例125(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用(3s)-3-甲基嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到52.7mg(83%)標(biāo)題化合物。實(shí)施例126(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3r)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮將50mg(126μmol)(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據(jù)實(shí)施例78a制備)類似于實(shí)施例43使用(3r)-3-甲基嗎啉轉(zhuǎn)換，以便在后處理和純化后得到50.0mg(79%)標(biāo)題化合物。以下實(shí)施例化合物類似于上述方法制備：實(shí)施例127(7s)-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-n-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例128(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)[(7s)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮。實(shí)施例129(7s)-n-[(2s)-1-甲氧基丙-2-基]-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例130(7s)-n-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例131(7s)-n-[(2s)-2-甲氧基丙基]-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例132(7s)-n-[(2r)-2-甲氧基丙基]-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例133(7s)-n-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-n-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例134(7s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例135(7s)-n-(2-氨基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例136(7s)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例137氮雜環(huán)丁烷-1-基{(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例138(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基){(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例139(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基){(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例1401-({(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮。實(shí)施例141(3,3-二氟吡咯烷-1-基){(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例142(2,2-二甲基吡咯烷-1-基){(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例143{(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮。實(shí)施例144[(2r,6r)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例145[(2s,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7s)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例146(7s)-n-[(2s)-1-甲氧基丙-2-基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例147(7s)-n-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例148(7s)-n-[(2s)-2-甲氧基丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例149(7s)-n-[(2r)-2-甲氧基丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例150(7s)-n-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例151(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例152(7s)-n-(2-氨基乙基)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例153(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例154氮雜環(huán)丁烷-1-基{(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例155{(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮。實(shí)施例156{(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮。實(shí)施例1571-({(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮。實(shí)施例158{(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮。實(shí)施例159{(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮。實(shí)施例160{(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮。實(shí)施例161{(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2r,6r)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實(shí)施例162{(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2s,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實(shí)施例163(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2s)-1-甲氧基丙-2-基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例164(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例165(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2s)-2-甲氧基丙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例166(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2r)-2-甲氧基丙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例167(7s)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[1-甲氧基-2-甲基丙-2-基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例168(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n,n-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例169(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-n-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例170(7s)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例171(7s)-n-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例172(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-異丙基-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例173(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-乙基-n-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例174(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例175(7s)-n-(2-氨基乙基)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例176(7s)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例177(7s)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例178(7s)-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例179氮雜環(huán)丁烷-1-基{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例180(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基){(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例181{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮。實(shí)施例182{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮。實(shí)施例1831-({(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈。實(shí)施例184[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例185{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。實(shí)施例186{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例187(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基){(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例188[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例1891-({(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮。實(shí)施例190(3,3-二氟吡咯烷-1-基){(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實(shí)施例191{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮。實(shí)施例192{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮。實(shí)施例193{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮。實(shí)施例194{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2r,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實(shí)施例195{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2r,6r)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實(shí)施例196{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2s,6s)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實(shí)施例197{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮。實(shí)施例198{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3r)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮。實(shí)施例199{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1s,4s)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]甲酮。實(shí)施例200{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1r,4r)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]甲酮。實(shí)施例201{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1s,4s)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲酮。實(shí)施例202{(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1r,4r)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲酮。實(shí)施例203(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2s)-1-甲氧基丙-2-基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例204(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例205(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2s)-2-甲氧基丙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例206(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-[(2r)-2-甲氧基丙基]-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實(shí)施例207(7s)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-n-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-n-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。本發(fā)明的化合物的藥物組合物本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明的化合物的藥物組合物。可以通過對(duì)有需要的患者給藥利用這些組合物從而實(shí)現(xiàn)所需的藥理學(xué)效果。為本發(fā)明的目的，患者是需要針對(duì)特定病況或疾病進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物，包括人。因此，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物或者其鹽。藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選為在與活性成分的有效活性一致的濃度下對(duì)患者而言相對(duì)無毒且無害的載體，使得任何可歸因于載體的副作用不會(huì)損害所述活性成分的有益作用?；衔锏乃帉W(xué)有效量優(yōu)選為對(duì)所治療的特定病況產(chǎn)生結(jié)果或者施加影響的量?？梢允褂萌魏斡行У某Ｒ?guī)劑量單位形式，包括速釋、緩釋和定時(shí)釋放制劑，將本發(fā)明的化合物與本領(lǐng)域眾所周知的藥學(xué)上可接受的載體一起以下述方式給藥：口服、腸胃外、局部、經(jīng)鼻、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直腸、陰道給藥等。對(duì)于口服給藥而言，可以將化合物配制成固體或液體制劑，例如膠囊劑、丸劑、片劑、糖錠劑(troche)、錠劑(lozenge)、速熔劑(melts)、散劑、溶液劑、混懸劑或乳劑，并且可根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的方法來制備。固體單位劑型可為膠囊劑，其可為包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填料(例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉)的普通硬殼或者軟殼膠質(zhì)型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與常規(guī)片劑基質(zhì)(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)以與下述物質(zhì)結(jié)合的方式制成片劑：粘合劑(例如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠)、用于輔助給藥后片劑的分解和溶出的崩解劑(例如土豆淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜爾膠、黃蓍膠、阿拉伯膠)、用于提高片劑制粒的流動(dòng)性并且防止片劑材料粘附至片劑模具和沖頭的表面的潤滑劑(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、染料、著色劑、以及用于改善片劑的感官品質(zhì)并使它們對(duì)患者而言更容易接受的調(diào)味劑(例如薄荷油、冬青油或櫻桃香精)。用于口服液體劑型中的合適的賦形劑包括磷酸二鈣和稀釋劑，例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇類)，其添加或不添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑、助懸劑或乳化劑。各種其它材料可以以包衣的方式存在或者用以改變劑量單位的物理形式。例如，可以用蟲膠、糖或二者將片劑、丸劑或膠囊劑進(jìn)行包衣。可分散的粉末和顆粒適合用于制備水性混懸劑。它們以與分散劑或潤濕劑、助懸劑以及一種或多種防腐劑混合的方式提供活性成分。通過已在上文提及的那些而例舉了合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑。還可以存在額外的賦形劑，例如上文所述的那些甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以呈水包油乳劑的形式。油相可為植物油，例如液體石蠟或者植物油的混合物。合適的乳化劑可以是(1)天然存在的膠，例如阿拉伯膠和黃蓍膠，(2)天然存在的磷脂類，例如大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，(4)所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。所述乳劑還可以包含甜味劑和調(diào)味劑?？梢酝ㄟ^將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或者懸浮在礦物油(例如液體石蠟)中來配制油性混懸劑。油性混懸劑可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精?？梢杂锰鹞秳?例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)來配制糖漿劑和酏劑。這樣的制劑還可以包含緩和劑和防腐劑(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及調(diào)味劑和著色劑。還可以以添加或者不添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑(例如皂或者洗滌劑)、助懸劑(例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或者乳化劑和其它藥物輔劑的方式，用藥物載體將本發(fā)明的化合物作為化合物在優(yōu)選生理可接受的稀釋劑中的可注射劑量進(jìn)行腸胃外給藥，即皮下、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥，所述藥物載體可以為無菌液體或液體混合物，例如水、鹽水、右旋糖水溶液和相關(guān)的糖溶液；醇，例如乙醇、異丙醇或十六醇；二元醇，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯、或脂肪酸甘油酯、或乙酰化的脂肪酸甘油酯。可以在本發(fā)明的腸胃外制劑中使用的油的示例是石油、動(dòng)物、植物或合成來源的那些，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林和礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。合適的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。合適的皂包括脂肪酸堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，并且合適的洗滌劑包括陽離子洗滌劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基鹵化吡啶鎓和烷基胺乙酸鹽；陰離子洗滌劑例如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽和烯烴磺酸鹽、烷基硫酸鹽和烷基磺基琥珀酸鹽、烯烴硫酸鹽和烯烴磺基琥珀酸鹽、醚硫酸鹽和醚磺基琥珀酸鹽以及單甘油酯硫酸鹽和單甘油酯磺基琥珀酸鹽；非離子型洗滌劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、或者環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷共聚物；以及兩性洗滌劑，例如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及其混合物。本發(fā)明的腸胃外組合物將通常在溶液中包含約0.5重量%至約25重量%的活性成分。還可以有利地使用防腐劑和緩沖劑。為了最小化或消除注射部位處的刺激，這樣的組合物可以包含具有優(yōu)選約12至約17的親水-親油平衡(hlb)的非離子表面活性劑。表面活性劑在這樣的制劑中的量優(yōu)選為約5重量%至約15重量%。表面活性劑可以是具有上述hlb的單一組分，或者是兩種或更多種具有所需的hlb的組分的混合物。在腸胃外制劑中使用的表面活性劑的示例是聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，以及環(huán)氧乙烷與疏水性基質(zhì)的高分子量加合物，所述疏水性基質(zhì)通過縮合環(huán)氧丙烷和丙二醇而形成。藥物組合物可以呈無菌的可注射水性混懸劑的形式。可以根據(jù)已知的方法使用下述物質(zhì)配制這樣的混懸劑：合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，其可為天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。無菌可注射制劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑或混懸劑?？梢允褂玫南♂寗┖腿軇┦抢缢?、林格溶液、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。此外，常規(guī)而言將無菌的不揮發(fā)性油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。對(duì)該目的而言，可使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，可以在注射劑的制備中使用脂肪酸，例如油酸。還可以將本發(fā)明的組合物以用于藥物的直腸給藥的栓劑的形式給藥?？梢酝ㄟ^將藥物與在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體并因此可在直腸中熔化以釋放所述藥物的合適的非刺激性賦形劑進(jìn)行混合來制備這些組合物。這樣的物質(zhì)是例如可可脂和聚乙二醇。在本發(fā)明的方法中使用的另一種制劑利用透皮遞送裝置(“貼劑”)。這樣的透皮貼劑可以用于以受控的量提供本發(fā)明的化合物的連續(xù)或非連續(xù)輸注。用于遞送藥劑的透皮貼劑的構(gòu)造和用途是本領(lǐng)域眾所周知的(參見例如1991年6月11日公告的美國專利號(hào)5,023,252，其通過引用并入本文)?？梢詫⑦@樣的貼劑構(gòu)造成用于連續(xù)的、脈沖式的或按需遞送藥劑。用于腸胃外給藥的控釋制劑包括本領(lǐng)域已知的脂質(zhì)體、聚合物微球和聚合物凝膠制劑?？赡芷谕蛘弑匦杞?jīng)由機(jī)械遞送裝置將藥物組合物引入患者。用于遞送藥劑的機(jī)械遞送裝置的構(gòu)造和用途是本領(lǐng)域眾所周知的。用于例如將藥物直接給藥至腦的直接技術(shù)通常涉及將藥物遞送導(dǎo)管置入患者的腦室系統(tǒng)以繞過血腦屏障。一種這樣的用于將藥劑運(yùn)輸至身體的特定解剖區(qū)域的植入式遞送系統(tǒng)描述于1991年4月30日公告的美國專利號(hào)5,011,472。本發(fā)明的組合物必要時(shí)或者視期望還可以包含其它常規(guī)的藥學(xué)上可接受的復(fù)合成分，通常指的是載體或稀釋劑?？梢岳糜糜谝赃m當(dāng)?shù)膭┬椭苽溥@樣的組合物的常規(guī)程序。這樣的成分和程序包括描述于下述參考文獻(xiàn)中的那些，所述參考文獻(xiàn)中的每一個(gè)都通過引用并入本文：powell,m.f.等人，"compendiumofexcipientsforparenteralformulations"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1998,52(5),238-311;strickley,r.g"parenteralformulationsofsmallmoleculetherapeuticsmarketedintheunitedstates(1999)-part-1"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1999,53(6),324-349;以及nema,s.等人，"excipientsandtheiruseininjectableproducts"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1997,51(4),166-171。可以適當(dāng)時(shí)使用以針對(duì)其預(yù)期的給藥途徑而配制組合物的常用藥物成分包括：酸化劑(實(shí)例包括但不限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；堿化劑(實(shí)例包括但不限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實(shí)例包括但不限于粉狀纖維素和活性炭)；氣霧劑拋射劑(實(shí)例包括但不限于二氧化碳、ccl2f2、f2clc-cclf2和cclf3)；空氣置換劑(airdisplacementagent)(實(shí)例包括但不限于氮?dú)夂蜌鍤?；抗真菌防腐劑(實(shí)例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實(shí)例包括但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲醇、西吡氯銨、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；抗氧化劑(實(shí)例包括但不限于抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸基酯、丁基化的羥基茴香醚、丁基化的羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉)；粘合材料(實(shí)例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩沖劑(實(shí)例包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉以及檸檬酸鈉二水合物)；載體試劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、柑橘糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化鈉注射劑和抑菌的注射用水)；螯合劑(實(shí)例包括但不限于依地酸二鈉和依地酸)；著色劑(實(shí)例包括但不限于fd&credno.3、fd&credno.20、fd&cyellowno.6、fd&cblueno.2、d&cgreenno.5、d&corangeno.5、d&credno.8、焦糖以及氧化鐵紅)；澄清劑(實(shí)例包括但不限于膨潤土)；乳化劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；成膠囊劑(實(shí)例包括但不限于明膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；香料(實(shí)例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；保濕劑(實(shí)例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨劑(實(shí)例包括但不限于礦物油和甘油)；油(實(shí)例包括但不限于花生油(arachisoil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；軟膏基質(zhì)(實(shí)例包括但不限于羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、凡士林、親水凡士林、白色軟膏、黃色軟膏以及玫瑰水軟膏)；滲透增強(qiáng)劑(透皮遞送)(實(shí)例包括但不限于單羥基或多羥基醇、一價(jià)或多價(jià)醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、腦磷脂、萜類、酰胺、醚、酮和脲類)；增塑劑(實(shí)例包括但不限于鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶劑(實(shí)例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水和無菌沖洗用水)；硬化劑(實(shí)例包括但不限于鯨蠟醇、鯨蠟基酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蠟)；栓劑基質(zhì)(實(shí)例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實(shí)例包括但不限于苯扎氯銨、壬基酚聚醚10、辛基酚聚醚(oxtoxynol)9、聚山梨酸酯80、月桂基硫酸鈉和脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；助懸劑(實(shí)例包括但不限于瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠和硅酸鎂鋁(veegum))；甜味劑(實(shí)例包括但不限于阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖)；片劑抗粘附劑(實(shí)例包括但不限于硬脂酸鎂和滑石)；片劑粘合劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮和預(yù)膠化淀粉)；片劑和膠囊劑稀釋劑(實(shí)例包括但不限于二堿式磷酸鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉淀碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和淀粉)；片劑包衣劑(實(shí)例包括但不限于液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和蟲膠)；片劑直接壓制賦形劑(實(shí)例包括但不限于二堿式磷酸鈣)；片劑崩解劑(實(shí)例包括但不限于海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、潑拉克林鉀(polacrillinpotassium)、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸鈉、淀粉乙醇酸鈉和淀粉)；片劑助流劑(實(shí)例包括但不限于膠體二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；片劑潤滑劑(實(shí)例包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊劑遮光劑(實(shí)例包括但不限于二氧化鈦)；片劑拋光劑(實(shí)例包括但不限于巴西棕櫚蠟和白蠟)；增稠劑(實(shí)例包括但不限于蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟)；張度劑(實(shí)例包括但不限于右旋糖和氯化鈉)；增粘劑(實(shí)例包括但不限于海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸鈉和黃蓍膠)；以及潤濕劑(實(shí)例包括但不限于十七乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以舉例如下：無菌靜脈內(nèi)溶液劑：可以使用無菌可注射水制備所期望的本發(fā)明的化合物的5mg/ml溶液，并且如果需要，則調(diào)整ph。用無菌5%右旋糖將所述溶液稀釋至1-2mg/ml用于給藥，并且經(jīng)約60分鐘作為靜脈內(nèi)輸注進(jìn)行給藥。用于靜脈內(nèi)給藥的凍干散劑：可以用(i)100-1000mg的作為凍干粉劑的期望的本發(fā)明的化合物、(ii)32-327mg/ml檸檬酸鈉、和(iii)300-3000mg葡聚糖40制備無菌制劑。用無菌的可注射鹽水或5%右旋糖將該制劑復(fù)溶至10-20mg/ml的濃度，然后用鹽水或5%右旋糖進(jìn)一步稀釋至0.2-0.4mg/ml，并且靜脈內(nèi)推注或經(jīng)15-60分鐘靜脈內(nèi)輸注給藥。肌內(nèi)混懸劑：可制備以下溶液劑或混懸劑用于肌內(nèi)注射：50mg/ml的期望的水不溶性的本發(fā)明的化合物5mg/ml羧甲基纖維素鈉4mg/mltween809mg/ml氯化鈉9mg/ml苯甲醇。硬殼膠囊劑：通過各自用100mg粉狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充標(biāo)準(zhǔn)的兩片式硬galantine膠囊來制備大量的單位膠囊劑。軟明膠膠囊劑：制備活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄欖油)中的混合物并且通過容積式泵將其注入熔化的明膠中以形成含有100mg活性成分的軟明膠膠囊。清洗并干燥膠囊。可以將活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制備水混溶性藥物混合物。片劑：通過常規(guī)程序制備大量片劑，使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？墒┯眠m當(dāng)?shù)乃院头撬园乱栽黾舆m口性、改善雅觀和穩(wěn)定性或延遲吸收。速釋片劑/膠囊劑：這些是通過常規(guī)方法和新方法制備的固體口服劑型。為了藥物的即刻溶出和遞送，因此以不用水的方式口服這些單位。將活性成分混合在包含成分例如糖、明膠、果膠和甜味劑的液體中。通過冷凍干燥和固態(tài)萃取技術(shù)使這些液體固化成固體片劑或囊片?？梢詫⑺幬锘衔锱c粘彈性和熱彈性的糖以及聚合物或泡騰組分一起壓片以生產(chǎn)多孔基質(zhì)，所述多孔基質(zhì)意圖用于速釋而不需要水。組合治療本發(fā)明中的術(shù)語“組合”以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式使用，并且可以作為固定組合、非固定組合或成套裝藥盒(kit-of-parts)存在。本發(fā)明中的“固定組合”以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式使用，并且被定義為其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共同存在于一個(gè)單位劑量或單一實(shí)體中的組合。“固定組合”的一個(gè)實(shí)例是藥物組合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同時(shí)給藥的混合物中，例如在制劑中?！肮潭ńM合”的另一個(gè)實(shí)例是藥物組合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一個(gè)單位中，但不是以混合物的形式。本發(fā)明中的非固定組合或“成套裝藥盒”以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式使用，并且被定義為其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一個(gè)單位中的組合。非固定組合或成套裝藥盒的一個(gè)實(shí)例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分單獨(dú)地存在的組合?？梢詫⒎枪潭ńM合或成套裝藥盒的組分單獨(dú)地、順序地、同時(shí)地、并行地或按時(shí)序交錯(cuò)地(chronologicallystaggered)進(jìn)行給藥?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物作為單一藥劑給藥或者與一種或多種其它藥劑組合給藥，其中所述組合不會(huì)引起不可接受的不良反應(yīng)。本發(fā)明還涉及這樣的組合。例如，可以將本發(fā)明的化合物與已知的化療劑或抗癌劑(例如抗過度增殖性或其它適應(yīng)癥的藥劑等)以及與其混合物和組合進(jìn)行組合。其它適應(yīng)癥藥劑包括但不限于抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝劑、dna-嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、抗激素或用于治療炎性疾病或疼痛病癥的藥劑。術(shù)語“化療劑”和“抗癌劑”包括但不限于131i-chtnt、阿巴瑞克、阿比特龍、阿柔比星、阿地白介素、阿侖單抗、阿利維a酸、六甲蜜胺、氨魯米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、小白菊內(nèi)酯衍生物(arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔單抗、bay80-6946、bay1000394、bay86-9766(rdea119)、貝洛替康、苯達(dá)莫司汀、貝伐單抗、貝沙羅汀、比卡魯胺、比生群、博來霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他賽、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱、卡鉑、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗、塞來昔布、西莫白介素、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、順鉑、克拉立濱、氯屈膦酸、氯法拉濱、克立他酶(crisantaspase)、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放線菌素d、達(dá)依泊汀α、達(dá)沙替尼、正定霉素、地西他濱、deforolimus、地加瑞克、地尼白介素2、狄諾塞麥、地洛瑞林、二溴螺氯銨、多西他賽、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素+雌素酮、依庫珠單抗、依屈洛單抗、依利醋銨、艾曲泊帕、內(nèi)皮抑素、依諾他濱、恩扎妥林、表柔比星、環(huán)硫雄醇、促紅細(xì)胞生成素α、促紅細(xì)胞生成素β、依鉑、艾日布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依維莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二鹽酸組胺、組氨瑞林、羥基脲、i-125種子(i-125seeds)、伊班膦酸、替伊莫單抗、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗、伊立替康、伊沙匹隆、蘭瑞肽、拉帕替尼、larotaxel、來那度胺、來格司亭、香菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛鉑、洛莫司汀、氯尼達(dá)明、馬索羅酚、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、美雄烷、巰嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸鹽、甲睪酮、米法莫肽、米替福新、米立鉑、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈達(dá)鉑、奈拉濱、尼洛替尼、尼魯米特、尼妥珠單抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、novolimus、奧法木單抗、奧美拉唑、奧普瑞白介素、奧沙利鉑、p53基因治療、紫杉醇、帕利夫明、鈀-103種子(palladium-103seed)、帕米磷酸、帕尼單抗、帕唑帕尼、培門冬酶、peg-促紅細(xì)胞生成素β(甲氧基peg-促紅細(xì)胞生成素β)、peg非格司亭、peg干擾素α-2b、培美曲塞、噴他佐辛、噴司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、哌立福辛、畢西巴尼、吡柔比星、普樂沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-k、卟吩姆鈉、普拉曲沙、潑尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷帕霉素、雷佐生、瑞格拉非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔單抗、羅米地新、羅米司亭、沙戈匹隆、沙格司亭、司美替尼、sipuleucel-t、西佐喃、索布佐生、甘氨雙唑鈉、索拉非尼、鏈佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴羅汀、他莫昔芬、他索納明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奧替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦羅莫司、替尼泊甙、睪酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鳥嘌呤、托珠單抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲貝替定、曲美替尼、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維甲酸、曲西立濱、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、烏苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、威羅菲尼、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春氟寧、長春瑞濱、伏林司他、伏羅唑、釔-90玻璃微球、凈司他丁、凈司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星、佐他莫司、arry-162、arry-300、arry-704、as-703026、azd-5363、azd-8055、bez-235、bgt-226、bkm-120、byl-719、cal-101、cc-223、ch-5132799、e-6201、gdc-0032、gdc-0068、gdc-0623、gdc-0941、gdc-0973、gdc-0980、gsk-2110183、gsk-2126458、gsk-2141795、ink128、mk-2206、osi-027、pf-04691502、pf-05212384、px-866、rg-7167、ro-4987655、ro-5126766、tak-733、ucn-01、wx-554、xl-147、xl-765、zstk-474。術(shù)語“化學(xué)治療劑”和“抗癌劑”還包括蛋白治療劑例如干擾素(例如，干擾素α、β或γ)超激動(dòng)性單克隆抗體、tuebingen、trp-1蛋白疫苗、colostrinin、抗fap抗體、yh-16、吉妥珠單抗、英利昔單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、denileukindiftitox、利妥昔單抗、胸腺素α1、貝伐珠單抗、mecasermin、mecaserminrinfabate、奧普瑞白介素、那他珠單抗、rhmbl、mfe-cp1+zd-2767-p、abt-828、erbb2特異性免疫毒素、sgn-35，mt-103、rinfabate、as-1402、b43-染料木素、基于l-19的放射免疫治療劑、ac-9301、ny-eso-1疫苗、imc-1c11、ct-322、rhcc10、r(m)crp、morab-009、aviscumine、mdx-1307、her-2疫苗、apc-8024、ngr-htnf、rhh1.3、ign-311、內(nèi)皮抑素、volociximab、pro-1762、來沙木單抗、sgn-40、帕妥珠單抗、emd-273063、l19-il-2融合蛋白、prx-321、cnto-328、mdx-214、tigapotide、cat-3888、labetuzumab、α粒子發(fā)射放射性同位素連接的林妥珠單抗、em-1421、hyperacute疫苗、tucotuzumabcelmoleukin、加利昔單抗、hpv-16-e7、javelin-前列腺癌、javelin-黑色素瘤、ny-eso-1疫苗、egf疫苗、cyt-004-melqbg10、wt1肽、奧戈伏單抗、奧法木單抗、zalutumumab、cintredekinbesudotox、wx-g250、albuferon、阿柏西普、狄諾塞麥、疫苗、ctp-37、依芬古單抗或131i-chtnt-1/b。術(shù)語“化學(xué)治療劑”和“抗癌劑”還包括可用作蛋白治療劑的單克隆抗體，例如莫羅單抗-cd3、阿昔單抗、依決洛單抗、達(dá)利珠單抗、gentuzumab、阿侖美珠、依替莫單抗、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、依法珠單抗、阿達(dá)木單抗、奧馬珠單抗、莫羅單抗-cd3、利妥昔單抗、達(dá)利珠單抗、曲妥珠單抗、帕利珠單抗、巴利昔單抗和英利昔單抗。一般而言，將細(xì)胞毒性劑和/或細(xì)胞抑制劑與本發(fā)明的化合物或組合物組合使用會(huì)起到下述作用：(1)與單獨(dú)給藥任一種藥劑相比在減少腫瘤生長或者甚至消除腫瘤方面產(chǎn)生更好的功效，(2)提供更少量的所給藥的化療劑的給藥，(3)提供化療治療，其以與用單一藥劑化療以及某些其它的組合療法所觀察到的相比更少的有害藥理學(xué)并發(fā)癥而被患者良好地耐受，(4)提供治療在哺乳動(dòng)物(特別是人)中范圍更廣譜的不同癌癥類型，(5)提供受治療患者中更高的響應(yīng)率，(6)提供受治療患者中與標(biāo)準(zhǔn)的化療治療相比更長的存活時(shí)間，(7)提供更長的腫瘤進(jìn)展時(shí)間，和/或(8)與其中其它癌癥藥劑組合產(chǎn)生拮抗效應(yīng)的已知情況相比，產(chǎn)生至少與單獨(dú)使用的藥劑一樣好的功效和耐受性結(jié)果。除了“化學(xué)治療劑”和“抗癌劑”之外，本發(fā)明可以與其它“抗炎劑”和“抗疼痛劑”組合，所述其它“抗炎劑”和“抗疼痛劑”包括但不限于阿巴西普或抗細(xì)菌劑(例如青霉素、萬古霉素、環(huán)丙氟哌酸)、抗病毒劑(例如阿昔洛韋、奧司他韋)、抗真菌劑(例如萘替芬、制霉菌素)、硫唑嘌呤、貝利木單抗、皮質(zhì)類固醇(例如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化可的松、倍他米松)、環(huán)磷酰胺、ige抗體、免疫球蛋白和丙種球蛋白、il-1抑制劑(例如阿那白滯素、卡那單抗、利納西普)、“免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑”如環(huán)孢霉素、巰嘌呤、methotrexat?；干擾素包括β-干擾素(ifnβ-1a：avonex?和ifnβ-1b：betaferon?)、jak/stat抑制劑(例如托法替尼、baricitinib、glpg0634)、來氟米特、霉酚酸、非甾體抗炎藥(nsaids)(例如布洛芬、萘普生、依托度酸、塞來昔布、秋水仙素)、對(duì)乙酰氨基酚、磷酸二酯酶抑制劑(例如阿普斯特、羅氟司特)、雷帕霉素、利妥昔單抗、柳氮磺胺吡啶、他克莫司和tnf拮抗劑(例如humira?、依那西普、英利昔單抗)。此外，組合還包括ace(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶)抑制劑(例如貝那普利)、乙酰水楊酸、乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏、他克林)、抗膽堿能藥(例如三己芬迪、格隆銨溴化物)、抗驚厥劑(例如加巴噴丁)、抗腹瀉藥(例如洛哌丁胺或?yàn)a藥)、抗白三烯劑(例如孟魯司特)、β阻滯劑(例如美托洛爾)、β2-腎上腺素能激動(dòng)劑(例如沙丁胺醇)、鈣通道阻滯劑(例如硝苯地平)、氯喹、comt(兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶)-抑制劑(例如恩他卡朋)、利尿劑(例如氫氯噻嗪)、多巴胺激動(dòng)劑(例如ropinrole、普拉克索、溴隱亭)、依法珠單抗、芬戈莫德、醋酸格拉替雷、格列本脲、胰島素治療、l-dopa/卡比多巴(l-3,4-二羥基苯丙氨酸)、mao-b(單胺氧化酶b)抑制劑(例如司來吉蘭)、美沙拉嗪、二甲雙胍、甲基黃嘌呤藥物(例如茶堿)、米托蒽醌、那他珠單抗、nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)受體拮抗劑(例如金剛烷胺、美金剛)、益生菌(例如mutaflor、vsl#3?、乳桿菌gg、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌35624、糞腸球菌sf68、長雙歧桿菌)、他汀類(例如辛伐他汀)、磺脲類(例如tolnutamide、格列美脲)、尿素和維生素-d類似物(例如鈣泊三醇、鈣三醇、他卡西醇)。還應(yīng)提及包含用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物，其包含至少一種本發(fā)明化合物和一種或多種其它活性成分，特別是ep4抑制劑(前列腺素e2受體4抑制劑)、p2x3抑制劑(p2x嘌呤受體3)、ptges抑制劑(前列腺素e合成酶抑制劑)或akr1c3抑制劑(醛-酮還原酶家族1成員c3抑制劑)。使細(xì)胞對(duì)輻照敏感的方法在本發(fā)明的一個(gè)不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于使細(xì)胞對(duì)輻照敏感。也就是說，與不進(jìn)行任何使用本發(fā)明的化合物的治療時(shí)的細(xì)胞的情況相比，在細(xì)胞的放射治療之前用本發(fā)明的化合物治療細(xì)胞使得所述細(xì)胞更容易受到dna損傷和細(xì)胞死亡的影響。在一個(gè)方面，用至少一種本發(fā)明的化合物治療細(xì)胞。因此，本發(fā)明還提供殺滅細(xì)胞的方法，其中用一種或多種本發(fā)明的化合物與常規(guī)放射療法組合對(duì)細(xì)胞給藥。本發(fā)明還提供使細(xì)胞更容易受細(xì)胞死亡影響的方法，其中在治療所述細(xì)胞以引起或誘導(dǎo)細(xì)胞死亡前，用一種或多種本發(fā)明的化合物治療所述細(xì)胞。在一個(gè)方面，在用一種或多種本發(fā)明的化合物治療所述細(xì)胞后，用至少一種化合物、或至少一種方法或它們的組合治療所述細(xì)胞，從而引起用以抑制正常細(xì)胞的功能或殺滅細(xì)胞為目的的dna損傷。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過用至少一種dna損傷劑治療細(xì)胞從而殺滅所述細(xì)胞。也就是說，在用一種或多種本發(fā)明的化合物治療細(xì)胞以使所述細(xì)胞對(duì)細(xì)胞死亡敏感后，用至少一種dna損傷劑治療所述細(xì)胞以殺滅所述細(xì)胞。在本發(fā)明中有用的dna損傷劑包括但不限于化療劑(例如順鉑)、電離輻照(x射線、紫外輻照)、致癌劑和誘變劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過用至少一種方法治療細(xì)胞以引起或誘導(dǎo)dna損傷來殺滅所述細(xì)胞。這樣的方法包括但不限于：活化細(xì)胞信號(hào)途徑(其在所述途徑被活化時(shí)導(dǎo)致dna損傷)、抑制細(xì)胞信號(hào)途徑(其在所述途徑被抑制時(shí)導(dǎo)致dna損傷)以及誘導(dǎo)細(xì)胞中的生物化學(xué)變化(其中所述變化導(dǎo)致dna損傷)。以非限制性實(shí)例的方式，可以抑制細(xì)胞中的dna修復(fù)途徑，由此避免了dna損傷的修復(fù)并且導(dǎo)致細(xì)胞中dna損傷的異常蓄積。在本發(fā)明的一個(gè)方面，在輻照或其它的細(xì)胞中dna損傷的誘導(dǎo)前，將本發(fā)明的化合物給藥至細(xì)胞。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，在輻照或其它的細(xì)胞中dna損傷的誘導(dǎo)的同時(shí)，將本發(fā)明的化合物給藥至細(xì)胞。在本發(fā)明的又另一個(gè)方面，在輻照或其它的細(xì)胞中dna損傷的誘導(dǎo)開始之后，立即將本發(fā)明的化合物給藥至細(xì)胞。在另一個(gè)方面，細(xì)胞在體外。在另一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞在體內(nèi)。如上文所提及，已出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物有效地抑制mknk1并因此可以用于治療或預(yù)防不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，或伴隨有不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，具體地，其中所述不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答是由mknk1介導(dǎo)的，例如血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移的頭部和頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其它婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或它們的轉(zhuǎn)移，或者胰腺炎。因此，根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涵蓋如本文中所描述和所定義的通式(i)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽、特別是它們的藥學(xué)上可接受的鹽，或者其混合物，其用于治療或預(yù)防如上文所提及的疾病。因此，本發(fā)明的另一個(gè)具體方面是如上文所描述的通式(i)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽、特別是它們的藥學(xué)上可接受的鹽、或者其混合物用于預(yù)防或治療疾病的用途。因此，本發(fā)明的另一個(gè)具體方面是如上文所述的通式(i)的化合物用于制造用于治療或預(yù)防疾病的藥物組合物的用途。在前述兩段中提及的疾病是不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，或伴隨有不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，具體地，其中所述不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答是由mknk1介導(dǎo)的，例如血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移的頭部和頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其它婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或它們的轉(zhuǎn)移。在本發(fā)明的上下文中、特別是在如本文所使用的“不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答”的上下文中，術(shù)語“不適當(dāng)?shù)摹睉?yīng)理解為優(yōu)選意指與正常相比應(yīng)答更弱或更強(qiáng)，并且與所述疾病的病理相關(guān)、是所述疾病的病理的原因或者導(dǎo)致所述疾病的病理的應(yīng)答。優(yōu)選地，所述用途是用于疾病的治療或預(yù)防，其中所述疾病是血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移。治療過度增殖性病癥的方法本發(fā)明涉及使用本發(fā)明的化合物和它們的組合物來治療哺乳動(dòng)物的過度增殖性病癥的方法?？梢岳没衔飦硪种?、阻斷、降低、減少等細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞分裂，和/或引起細(xì)胞凋亡。該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物(包括人)給藥一定量的對(duì)治療病癥而言有效的本發(fā)明的化合物，或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物或酯等。過度增殖性病癥包括但不限于例如銀屑病、瘢痕疙瘩和其它影響皮膚的增生、良性前列腺增生(bph)、實(shí)體瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭部和頸部癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌以及它們的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。所述病癥還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實(shí)例包括但不限于浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、原位導(dǎo)管癌和原位小葉癌。呼吸道癌癥的實(shí)例包括但不限于小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細(xì)胞瘤。腦癌的實(shí)例包括但不限于腦干和下丘腦膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤以及神經(jīng)外胚層瘤和松果體瘤。男性生殖器官腫瘤包括但不限于前列腺癌和睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括但不限于子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括但不限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、食管癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌。泌尿道腫瘤包括但不限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌以及人乳頭狀腎癌。眼癌包括但不限于眼內(nèi)黑素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。肝癌的實(shí)例包括但不限于肝細(xì)胞性肝癌(帶有或者不帶有纖維板層變體的肝細(xì)胞癌)、膽管型肝癌(肝內(nèi)膽管癌)和混合性肝細(xì)胞膽管型肝癌。皮膚癌包括但不限于鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、惡性黑素瘤、默克爾細(xì)胞皮膚癌以及非黑素瘤皮膚癌。頭部和頸部癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鱗狀上皮細(xì)胞。淋巴瘤包括但不限于aids相關(guān)的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚t細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。肉瘤包括但不限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤以及橫紋肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病以及多毛細(xì)胞白血病。這些病癥已在人類中得到良好表征，但還以相似的病因?qū)W存在于其它哺乳動(dòng)物中，并且可通過給藥本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行治療。整個(gè)本文件中所聲明的術(shù)語“治療(treating)”或“治療(treatment)”是常規(guī)地使用的，例如以抵抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病癥例如癌的狀況等為目的來管理或護(hù)理受試者。治療激酶病癥的方法本發(fā)明還提供用于治療與異常的絲裂原細(xì)胞外激酶活性相關(guān)的病癥的方法，所述病癥包括但不限于中風(fēng)、心力衰竭、肝腫大、心臟擴(kuò)大癥、糖尿病、阿爾茨海默病、囊性纖維化病、異種移植物排斥癥狀、敗血性休克或哮喘?？梢允褂糜行Я康谋景l(fā)明的化合物來治療這樣的病癥，包括在上文背景部分中提及的那些疾病(例如癌癥)。盡管如此，可以用本發(fā)明的化合物來治療這樣的癌癥和其它疾病，而不論作用的機(jī)制和/或激酶與病癥之間的關(guān)系。短語“異常的激酶活性”或“異常的絲氨酸蘇氨酸激酶活性”包括編碼所述激酶的基因或其編碼的多肽的任何異常表達(dá)或活性。這樣的異?；钚缘膶?shí)例包括但不限于所述基因或多肽的過表達(dá)；基因擴(kuò)增；產(chǎn)生組成性活性的或高活性的激酶活性的突變；基因突變、缺失、置換、添加等。本發(fā)明還提供抑制激酶活性、特別是絲裂原細(xì)胞外激酶活性的方法，所述方法包括給藥有效量的本發(fā)明的化合物，包括它們的鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、藥物前體(例如酯)以及它們的非對(duì)映異構(gòu)體形式?？梢栽诩?xì)胞中(例如體外)或在哺乳動(dòng)物受試者、特別是需要治療的人類患者的細(xì)胞中抑制激酶活性。治療疼痛相關(guān)的疾病和婦科病癥的方法。本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防炎癥和疼痛相關(guān)的疾病的方法。在如上文所報(bào)告的本發(fā)明的特定方面中，式(i)、(ia)或(ib)化合物用于治療疼痛綜合征，包括急性、慢性、炎性和神經(jīng)性疼痛，優(yōu)選炎性疼痛、手術(shù)疼痛、內(nèi)臟痛、牙痛、月經(jīng)前疼痛、婦科疾病，優(yōu)選痛經(jīng)、性交痛或子宮內(nèi)膜異位、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位相關(guān)疼痛或其它子宮內(nèi)膜異位相關(guān)癥狀，其中所述癥狀特別是子宮內(nèi)膜異位相關(guān)的痛經(jīng)、性交痛、排尿困難或便秘、與纖維化疾病相關(guān)的疼痛、中樞性疼痛、由于灼口綜合征引起的疼痛、由于燒傷引起的疼痛、由于偏頭痛引起的疼痛、叢集性頭痛、由于神經(jīng)損傷引起的疼痛、由于神經(jīng)炎引起的疼痛、神經(jīng)痛、由于中毒引起的疼痛、由于缺血性損傷引起的疼痛、由于間質(zhì)性膀胱炎引起的疼痛、癌癥疼痛、由于病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染引起的疼痛、由于外傷性神經(jīng)損傷引起的疼痛、由于創(chuàng)傷后損傷(包括骨折和運(yùn)動(dòng)損傷)引起的疼痛、由于三叉神經(jīng)痛引起的疼痛、與小纖維神經(jīng)病變相關(guān)的疼痛、與糖尿病性神經(jīng)病變相關(guān)的疼痛、慢性下背痛、幻肢痛、骨盆疼痛綜合征、慢性骨盆疼痛、神經(jīng)瘤疼痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征、與胃腸道擴(kuò)張相關(guān)的疼痛、慢性關(guān)節(jié)炎疼痛和相關(guān)神經(jīng)痛和與癌癥相關(guān)的疼痛、與化學(xué)療法相關(guān)的疼痛、hiv和hiv治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變；以及與選自痛覺過敏、異常性疼痛、腸易激綜合征的疾病或病癥相關(guān)的疼痛。此外，本發(fā)明還涉及用于治療和預(yù)防炎性疾病，包括炎性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)、充血、敗血癥、代謝性病癥，例如肥胖、胰島素抵抗、糖尿?。粍?dòng)脈粥樣硬化、再灌注損傷、炎性骨吸收、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征和腸道息肉病，炎性皮膚病如牛皮癬、尋常型天皰瘡，纖維化疾病如特發(fā)性肺纖維化、皮膚纖維化、系統(tǒng)性硬化癥、自閉癥，肝臟疾病如非酒精性脂肪肝病、肝纖維化；肺疾如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎；神經(jīng)變性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病；中風(fēng)、缺血后腦損傷、腦缺血、脫發(fā)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗塞，自身免疫性疾病如自身免疫性腦脊髓炎、多發(fā)性硬化；關(guān)節(jié)炎(例如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)；間質(zhì)性膀胱炎、肥大、缺血/再灌注損傷、過敏性鼻炎、燒傷、骨質(zhì)疏松。劑量和給藥基于已知用以評(píng)價(jià)可用于治療過度增殖性病癥和血管生成病癥的化合物的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，通過標(biāo)準(zhǔn)毒性試驗(yàn)并且通過用于確定上文指出的哺乳動(dòng)物中的病況的治療的標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測(cè)定，并且通過將這些結(jié)果與用于治療這些病況的已知藥物的結(jié)果進(jìn)行比較，可以容易地針對(duì)每一種期望適應(yīng)癥的治療確定本發(fā)明的化合物的有效劑量。待在這些病況之一的治療中給藥的活性成分的量可根據(jù)例如下述考量而發(fā)生很大變化：所使用的特定化合物和劑量單位、給藥方式、療程、受治療患者的年齡和性別以及被治療的病況的性質(zhì)和程度。待給藥的活性成分的總量將通常介于約0.001mg/kg至約200mg/kg體重/天，并且優(yōu)選約0.01mg/kg至約20mg/kg體重/天。臨床上有用的給藥方案將是每日一次至三次給藥至每四周一次給藥。此外，其中在某一段時(shí)間內(nèi)不給予患者藥物的“停藥期”對(duì)于藥理學(xué)效應(yīng)和耐受性之間的整體平衡而言可以是有利的。單位劑量可以包含約0.5mg至約1500mg的活性成分，并且可每日一次或多次地給藥，或者少于每日一次地給藥。對(duì)于通過注射、包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腸胃外注射以及使用輸注技術(shù)來進(jìn)行的給藥而言，平均每日劑量將優(yōu)選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日直腸劑量方案將優(yōu)選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日陰道劑量方案將優(yōu)選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日局部劑量方案將優(yōu)選為每日一次至四次給藥0.1至200mg。透皮濃度將優(yōu)選為維持0.01至200mg/kg的每日劑量所需要的濃度。平均每日吸入劑量方案將優(yōu)選為0.01至100mg/kg總體重。當(dāng)然，對(duì)每個(gè)患者而言，具體的起始劑量和持續(xù)劑量方案將根據(jù)下述因素而變化：主治診斷醫(yī)生所確定的病況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、所使用的具體化合物的活性、患者的年齡和整體狀況、給藥時(shí)間、給藥途徑、藥物的排泄速率、藥物組合等。本發(fā)明的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽、或酯、或組合物的期望的治療方式和劑量數(shù)量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用常規(guī)的治療試驗(yàn)來確定。優(yōu)選地，所述方法的疾病是血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的化合物可以具體地以進(jìn)行或者不進(jìn)行腫瘤生長的預(yù)治療的方式用于治療和防止(即預(yù)防)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，特別是所有適應(yīng)癥和階段的實(shí)體瘤中的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。對(duì)特定的藥理學(xué)性質(zhì)或藥物特性而言的測(cè)試方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。在本文中描述的實(shí)施例測(cè)試實(shí)驗(yàn)用于說明本發(fā)明，并且本發(fā)明不限于所給出的實(shí)施例。生物測(cè)定在所選的生物測(cè)定中測(cè)試實(shí)施例一次或多次。當(dāng)測(cè)試多于一次時(shí)，數(shù)據(jù)被報(bào)告為平均值或中位值，其中：?平均值，也稱為算術(shù)平均值，其表示所獲得的值的總和除以所測(cè)試的次數(shù)，并且?中位值表示當(dāng)以升序或降序排列時(shí)數(shù)值組的中位數(shù)。如果在數(shù)據(jù)集中的數(shù)值的數(shù)目為奇數(shù)，則中位值為中間的數(shù)值。如果在數(shù)據(jù)集中的數(shù)值的數(shù)目為偶數(shù)，則中位值為兩個(gè)中間的數(shù)值的算術(shù)平均值。合成實(shí)施例一次或多次。當(dāng)合成多于一次時(shí)，來自生物測(cè)定的數(shù)據(jù)表示利用由測(cè)試一個(gè)或多個(gè)合成批次所獲得的數(shù)據(jù)集計(jì)算的平均值或中位值。mknk1激酶測(cè)定本發(fā)明的化合物的mknk1抑制活性使用在下述段落中所述的mknk1tr-fret測(cè)定來定量。谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(gst，n-端)和人全長mknk1(氨基酸1-424和登錄號(hào)baa19885.1的t344d)的重組融合蛋白購自carnabiosciences(產(chǎn)品號(hào)02-145)并用作酶，所述重組融合蛋白使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)并通過谷胱甘肽瓊脂糖親和色譜法純化。作為激酶反應(yīng)的底物，使用生物素化的肽生物素-ahx-ikkrkltrrkslkg(呈酰胺形式的c-端)，其可以購自例如biosyntan公司(berlin-buch，germany)。對(duì)于測(cè)定，將50nl的測(cè)試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2μl的mknk1在水性測(cè)定緩沖液[50mmhepesph7.5,5mmmgcl2,1.0mm二硫蘇糖醇,0.005%(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的溶液，并且將混合物在22℃下孵育15min以使得測(cè)試化合物在開始激酶反應(yīng)之前預(yù)結(jié)合至所述酶。然后，通過添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為10μm)和底物(0.1μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為0.06μm)在測(cè)定緩沖液中的溶液來啟動(dòng)激酶反應(yīng)，并且將所得混合物在22℃下孵育45min的反應(yīng)時(shí)間。mknk1的濃度根據(jù)酶批次的活性來調(diào)節(jié)，并適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇以使測(cè)定處于線性范圍，典型的濃度在0.05μg/ml的范圍內(nèi)。通過添加5μl的tr-fret檢測(cè)試劑(5nm鏈霉抗生物素蛋白-xl665[cisbiobioassays,codolet,france]和1nm的來自invitrogen的抗核糖體蛋白s6(pser236)-抗體[#44921g]以及1nmlanceeu-w1024標(biāo)記的蛋白g[perkin-elmer,產(chǎn)品號(hào)ad0071])在edta水溶液(100mmedta,0.1%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepesph7.5中)中的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得在磷酸化的生物素化肽與檢測(cè)試劑之間形成復(fù)合物。隨后，磷酸化底物的量通過測(cè)量從eu-螯合物至鏈霉抗生物素蛋白-xl的共振能量轉(zhuǎn)移來評(píng)價(jià)。因此，在tr-fret讀數(shù)器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測(cè)量在350nm下激發(fā)后在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。665nm處和622nm處的發(fā)射之比用作磷酸化底物量的量度。將數(shù)據(jù)均一化(無抑制劑的酶反應(yīng)=0%抑制，所有其它測(cè)定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測(cè)試化合物在同一微量滴定板上以11個(gè)不同濃度以針對(duì)每個(gè)濃度而言兩個(gè)值的方式進(jìn)行測(cè)試，并且通過使用內(nèi)部軟件的4參數(shù)擬合計(jì)算ic50值，所述濃度范圍為20μm至0.1nm(20μm、5.9μm、1.7μm、0.51μm、0.15μm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在測(cè)定前，在100倍的dmso中的濃溶液的水平上通過1:3.4系列稀釋分別制備該稀釋系列)。mknk1激酶高atp測(cè)定本發(fā)明的化合物在其與mknk1預(yù)孵育之后在高atp下的mknk1抑制活性使用如下述段落所述的基于tr-fret的mknk1高atp測(cè)定來定量。谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(gst，n-端)和人全長mknk1(氨基酸1-424和登錄號(hào)baa19885.1的t344d)的重組融合蛋白購自carnabiosciences(產(chǎn)品號(hào)02-145)并用作酶，所述重組融合蛋白使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)并通過谷胱甘肽瓊脂糖親和色譜法純化。作為激酶反應(yīng)的底物，使用生物素化的肽生物素-ahx-ikkrkltrrkslkg(呈酰胺形式的c-端)，其可以購自例如biosyntan公司(berlin-buch，germany)。對(duì)于測(cè)定，將50nl的測(cè)試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2μl的mknk1在水性測(cè)定緩沖液[50mmhepesph7.5,5mmmgcl2,1.0mm二硫蘇糖醇,0.005%(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的溶液，并且將混合物在22℃下孵育15min以使得測(cè)試化合物在開始激酶反應(yīng)之前預(yù)結(jié)合至所述酶。然后，通過添加3μl的三磷酸腺苷(atp,3.3mm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為2mm)和底物(0.1μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為0.06μm)在測(cè)定緩沖液中的溶液來啟動(dòng)激酶反應(yīng)，并且將所得混合物在22℃下孵育30min的反應(yīng)時(shí)間。mknk1的濃度根據(jù)酶批次的活性來調(diào)節(jié)，并適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇以使測(cè)定處于線性范圍，典型的濃度在0.003μg/ml的范圍內(nèi)。通過添加5μl的tr-fret檢測(cè)試劑(5nm鏈霉抗生物素蛋白-xl665[cisbiobioassays,codolet,france]和1nm的來自invitrogen的抗核糖體蛋白s6(pser236)-抗體[#44921g]以及1nmlanceeu-w1024標(biāo)記的蛋白g[perkin-elmer,產(chǎn)品號(hào)ad0071])在edta水溶液(100mmedta,0.1%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepesph7.5中)中的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得在磷酸化的生物素化肽與檢測(cè)試劑之間形成復(fù)合物。隨后，磷酸化底物的量通過測(cè)量從eu-螯合物至鏈霉抗生物素蛋白-xl的共振能量轉(zhuǎn)移來評(píng)價(jià)。因此，在tr-fret讀數(shù)器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測(cè)量在350nm下激發(fā)后在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。665nm處和622nm處的發(fā)射之比用作磷酸化底物量的量度。將數(shù)據(jù)均一化(無抑制劑的酶反應(yīng)=0%抑制，所有其它測(cè)定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測(cè)試化合物在同一微量滴定板上以11個(gè)不同濃度以針對(duì)每個(gè)濃度而言兩個(gè)值的方式進(jìn)行測(cè)試，并且計(jì)算ic50值，所述濃度范圍為20μm至0.1nm(例如20μm、5.9μm、1.7μm、0.51μm、0.15μm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在測(cè)定前，在100倍的dmso中的濃溶液的水平上通過系列稀釋分別制備該稀釋系列，精確的濃度可以取決于所使用的移液器而變化)。數(shù)據(jù)示于表1中。nd：還未測(cè)定。mknk2激酶高atp測(cè)定本發(fā)明的化合物在其與mknk2預(yù)孵育之后在高atp下的mknk2-抑制活性使用如下述段落所述的基于tr-fret的mknk2高atp測(cè)定來定量。谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(gst，n-端)和人全長mknk2(genbank登錄號(hào)np_060042.2)的重組融合蛋白購自invitrogen(產(chǎn)品號(hào)pv5608)并用作酶，所述重組融合蛋白使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)，通過谷胱甘肽瓊脂糖親和色譜法純化，并在體外用mapk12活化。作為激酶反應(yīng)的底物，使用生物素化的肽生物素-ahx-ikkrkltrrkslkg(呈酰胺形式的c-端)，其可以購自例如biosyntan公司(berlin-buch，germany)。對(duì)于測(cè)定，將50nl的測(cè)試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2μl的mknk2在水性測(cè)定緩沖液[50mmhepesph7.5,5mmmgcl2,1.0mm二硫蘇糖醇,0.005%(v/v)nonidet-p40(g-biosciences,st.louis,usa)]中的溶液，并且將混合物在22℃下孵育15min以使得測(cè)試化合物在開始激酶反應(yīng)之前預(yù)結(jié)合至所述酶。然后，通過添加3μl的三磷酸腺苷(atp,3.3mm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為2mm)和底物(0.1μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為0.06μm)在測(cè)定緩沖液中的溶液來啟動(dòng)激酶反應(yīng)，并且將所得混合物在22℃下孵育30min的反應(yīng)時(shí)間。mknk2的濃度根據(jù)酶批次的活性來調(diào)節(jié)，并適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇以使測(cè)定處于線性范圍，典型的濃度在0.0045μg/ml的范圍內(nèi)。通過添加5μl的tr-fret檢測(cè)試劑(5nm鏈霉抗生物素蛋白-xl665[cisbiobioassays,codolet,france]和1nm的來自invitrogen的抗核糖體蛋白s6(pser236)-抗體[#44921g]以及1nmlanceeu-w1024標(biāo)記的蛋白g[perkin-elmer,產(chǎn)品號(hào)ad0071])在edta水溶液(100mmedta,0.1%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepesph7.5中)中的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得在磷酸化的生物素化肽與檢測(cè)試劑之間形成復(fù)合物。隨后，磷酸化底物的量通過測(cè)量從eu-螯合物至鏈霉抗生物素蛋白-xl665的共振能量轉(zhuǎn)移來評(píng)價(jià)。因此，在tr-fret讀數(shù)器，例如pherastar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測(cè)量在350nm下激發(fā)后在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。665nm處和622nm處的發(fā)射之比用作磷酸化底物量的量度。將數(shù)據(jù)均一化(無抑制劑的酶反應(yīng)=0%抑制，所有其它測(cè)定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測(cè)試化合物在同一微量滴定板上以11個(gè)不同濃度以針對(duì)每個(gè)濃度而言兩個(gè)值的方式進(jìn)行測(cè)試，并且計(jì)算ic50值，所述濃度范圍為20μm至0.1nm(例如20μm、5.9μm、1.7μm、0.51μm、0.15μm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在測(cè)定前，在100倍的dmso中的濃溶液的水平上通過系列稀釋分別制備該稀釋系列，精確的濃度可以取決于所使用的移液器而變化)。egfr激酶測(cè)定本發(fā)明的化合物的egfr抑制活性使用如下述段落所述的基于tr-fret的egfr測(cè)定來定量。由人癌癥a431細(xì)胞親和純化的表皮生長因子受體(egfr)(sigma-aldrich,#e3641)用作激酶。作為激酶反應(yīng)的底物，使用生物素化的肽生物素-ahx-aeeeeyfelvakkk(呈酰胺形式的c-端)，其可以購自例如biosyntangmbh公司(berlin-buch，germany)。對(duì)于測(cè)定，將50nl的測(cè)試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2μl的egfr在水性測(cè)定物[50mmhepes/hclph7.0,1mmmgcl2,5mmmncl2,0.5mm活化的正釩酸鈉,0.005%(v/v)tween-20]中的溶液，并且將混合物在22℃下孵育15min以使得測(cè)試化合物在開始激酶反應(yīng)之前預(yù)結(jié)合至所述酶。然后，通過添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為10μm)和底物(1.67μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為1μm)在測(cè)定緩沖液中的溶液來啟動(dòng)激酶反應(yīng)，并且將所得混合物在22℃下孵育30min的反應(yīng)時(shí)間。egfr的濃度根據(jù)酶批次的活性來調(diào)節(jié)，并適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇以使測(cè)定處于線性范圍，典型的濃度在3u/ml的范圍內(nèi)。通過添加5μl的htrf檢測(cè)試劑(0.1μm鏈霉抗生物素蛋白-xl665[cisbiointernational]和1nmpt66-tb-螯合物(來自cisbiointernational的鋱-螯合物標(biāo)記的抗-磷酸-酪氨酸-抗體)[還可以使用來自perkinelmer的pt66-eu-螯合物代替pt66-tb-螯合物])在edta水溶液(80mmedta,0.2%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepesph7.5中)中的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得生物素化的磷酸化肽結(jié)合至鏈霉抗生物素蛋白-xl665和pt66-eu-螯合物。隨后，磷酸化底物的量通過測(cè)量從pt66-eu-螯合物至鏈霉抗生物素蛋白-xl665的共振能量轉(zhuǎn)移來評(píng)價(jià)。因此，在htrf讀數(shù)器，例如pherastar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測(cè)量在337nm下激發(fā)后在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。665nm處和622nm處的發(fā)射之比用作磷酸化底物量的量度。將數(shù)據(jù)均一化(無抑制劑的酶反應(yīng)=0%抑制，所有其它測(cè)定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測(cè)試化合物在同一微量滴定板上以11個(gè)不同濃度以針對(duì)每個(gè)濃度而言兩個(gè)值的方式進(jìn)行測(cè)試，并且計(jì)算ic50值，所述濃度范圍為20μm至0.1nm(例如20μm、5.9μm、1.7μm、0.51μm、0.15μm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在測(cè)定前，在100倍的dmso中的濃溶液的水平上通過系列稀釋分別制備該稀釋系列，精確的濃度可以取決于所使用的移液器而變化)。cdk2/cyce激酶測(cè)定本發(fā)明的化合物的cdk2/cyce抑制活性可以使用如下述段落所述的cdk2/cycetr-fret測(cè)定來定量。gst和人cdk2以及gst和人cyce的重組融合蛋白可以購自proqinasegmbh(freiburg,germany)，所述重組融合蛋白在昆蟲細(xì)胞(sf9)中表達(dá)并且通過谷胱甘肽-瓊脂糖親和色譜法純化。作為激酶反應(yīng)的底物，使用生物素化的肽生物素-ttds-yisplkspykiseg(呈酰胺形式的c-端)，其可以購自例如jerinipeptidetechnologies公司(berlin,germany)。對(duì)于測(cè)定，將50nl的測(cè)試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2μl的cdk2/cyce在水性測(cè)定緩沖液[50mmtris/hclph8.0,10mmmgcl2,1.0mm二硫蘇糖醇,0.1mm正釩酸鈉,0.01%(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的溶液，并且將混合物在22℃下孵育15min以使得測(cè)試化合物在開始激酶反應(yīng)之前預(yù)結(jié)合至所述酶。然后，通過添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為10μm)和底物(1.25μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為0.75μm)在測(cè)定緩沖液中的溶液來啟動(dòng)激酶反應(yīng)，并且將所得混合物在22℃下孵育25min的反應(yīng)時(shí)間。cdk2/cyce的濃度根據(jù)酶批次的活性來調(diào)節(jié)，并適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇以使測(cè)定處于線性范圍，典型的濃度在130ng/ml的范圍內(nèi)。通過添加5μl的tr-fret檢測(cè)試劑(0.2μm鏈霉抗生物素蛋白-xl665[cisbiobioassays,codolet,france]和1nm的來自bdpharmingen的抗核糖體(pser807/pser811)-抗體[#558389]以及1.2nmlanceeu-w1024標(biāo)記的抗小鼠igg抗體[perkin-elmer,產(chǎn)品號(hào)ad0077，作為替代，可以使用來自cisbiobioassays的鋱-穴狀化合物標(biāo)記的抗小鼠igg抗體])在edta水溶液(100mmedta,0.2%(w/v)牛血清白蛋白,100mmhepes/naohph7.0中)中的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得在磷酸化的生物素化肽與檢測(cè)試劑之間形成復(fù)合物。隨后，磷酸化底物的量通過測(cè)量從eu-螯合物至鏈霉抗生物素蛋白-xl的共振能量轉(zhuǎn)移來評(píng)價(jià)。因此，在tr-fret讀數(shù)器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測(cè)量在350nm下激發(fā)后在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。665nm處和622nm處的發(fā)射之比用作磷酸化底物量的量度。將數(shù)據(jù)均一化(無抑制劑的酶反應(yīng)=0%抑制，所有其它測(cè)定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測(cè)試化合物在同一微量滴定板上以11個(gè)不同濃度以針對(duì)每個(gè)濃度而言兩個(gè)值的方式進(jìn)行測(cè)試，并且計(jì)算ic50值，所述濃度范圍為20μm至0.1nm(20μm、5.9μm、1.7μm、0.51μm、0.15μm、44nm、13nm、3.8nm、1.1nm、0.33nm和0.1nm，在測(cè)定前，在100倍的dmso中的濃溶液的水平上通過1:3.4系列稀釋分別制備該稀釋系列)。pdgfrβ激酶測(cè)定本發(fā)明的化合物的pdgfrβ抑制活性使用如下述段落所述的pdgfrβhtrf測(cè)定來定量。作為激酶，使用購自proqinase[freiburgi.brsg.,germany]的含有人pdgfrβ的c-端片段(氨基酸561-1106)的gst-his融合蛋白，其在昆蟲細(xì)胞[sf9]中表達(dá)并通過親和色譜法純化。作為激酶反應(yīng)的底物，使用來自cisbiointernational(marcoule,france)的生物素化聚-glu,tyr(4:1)共聚物(#61gt0bla)。對(duì)于測(cè)定，將50nl的測(cè)試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2μl的pdgfr?在水性測(cè)定緩沖液[50mmhepes/naohph7.5,10mmmgcl2,2.5mm二硫蘇糖醇,0.01%(v/v)triton-x100(sigma)]中的溶液，并且將混合物在22℃下孵育15min以使得測(cè)試化合物在開始激酶反應(yīng)之前預(yù)結(jié)合至所述酶。然后，通過添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為10μm)和底物(2.27μg/ml=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為1.36μg/ml[~30nm])在測(cè)定緩沖液中的溶液來啟動(dòng)激酶反應(yīng)，并且將所得混合物在22℃下孵育25min的反應(yīng)時(shí)間。測(cè)定中的pdgfrβ的濃度根據(jù)酶批次活性來調(diào)節(jié)，并且適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇以使測(cè)定處于線性范圍，典型的酶濃度在約125pg/μl的范圍內(nèi)(在5μl測(cè)定體積中的終濃度)。通過添加5μl的htrf檢測(cè)試劑(200nm鏈霉抗生物素蛋白-xlent[cisbiointernational]和1.4nmpt66-eu-螯合物(來自perkinelmer的銪-螯合物標(biāo)記的抗-磷酸-酪氨酸抗體)[還可以使用來自cisbiointernational的pt66-tb-穴狀化合物代替pt66-eu-螯合物]在edta水溶液(100mmedta,0.2%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepes/naohph7.5中)中的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得生物素化的磷酸化肽結(jié)合至鏈霉抗生物素蛋白-xlent和pt66-eu-螯合物。隨后，磷酸化底物的量通過測(cè)量從pt66-eu-螯合物至鏈霉抗生物素蛋白-xlent的共振能量轉(zhuǎn)移來評(píng)價(jià)。因此，在htrf讀數(shù)器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測(cè)量在350nm下激發(fā)后在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。665nm處和622nm處的發(fā)射之比用作磷酸化底物量的量度。將數(shù)據(jù)均一化(無抑制劑的酶反應(yīng)=0%抑制，所有其它測(cè)定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測(cè)試化合物在同一微量滴定板上以10種不同濃度以針對(duì)每個(gè)濃度而言兩個(gè)值的方式進(jìn)行測(cè)試，并且計(jì)算ic50值，所述濃度范圍為20μm至1nm(20μm、6.7μm、2.2μm、0.74μm、0.25μm、82nm、27nm、9.2nm、3.1nm和1nm，在測(cè)定前，在100倍的濃儲(chǔ)備溶液的水平上通過1:3系列稀釋制備該稀釋系列)。fyn激酶測(cè)定將人t-fyn的c-端his6-標(biāo)簽的人重組激酶結(jié)構(gòu)域用作激酶，其在桿狀病毒感染的昆蟲細(xì)胞(購自invitrogen,p3042)中表達(dá)。作為激酶反應(yīng)的底物，使用生物素化的肽生物素-kvekigegtygvv(呈酰胺形式的c-端)，其可購自例如biosynthangmbh公司(berlin-buch,germany)。對(duì)于測(cè)定，將50nl的測(cè)試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2μl的t-fyn在水性測(cè)定緩沖液[25mmtris/hclph7.2,25mmmgcl2,2mm二硫蘇糖醇,0.1%(w/v)牛血清白蛋白,0.03%(v/v)nonidet-p40(sigma)]中的溶液，并且將混合物在22℃下孵育15min以使得測(cè)試化合物在開始激酶反應(yīng)之前預(yù)結(jié)合至所述酶。然后，通過添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為10μm)和底物(2μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為1.2μm)在測(cè)定緩沖液中的溶液來啟動(dòng)激酶反應(yīng)，并且將所得混合物在22℃下孵育60min的反應(yīng)時(shí)間。fyn的濃度根據(jù)酶批次的活性來調(diào)節(jié)，并適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇以使測(cè)定處于線性范圍，典型的濃度為0.13nm。通過添加5μl的htrf檢測(cè)試劑(0.2μm鏈霉抗生物素蛋白-xl[cisbiobioassays,codolet,france]和0.66nmpt66-eu-螯合物(來自perkinelmer的銪-螯合物標(biāo)記的抗-磷酸-酪氨酸抗體[還可以使用來自cisbiobioassays的pt66-tb-穴狀化合物代替pt66-eu-螯合物])在edta水溶液(125mmedta,0.2%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepes/naohph7.0中)中的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得生物素化的磷酸化肽結(jié)合至鏈霉抗生物素蛋白-xl和pt66-eu-螯合物。隨后，磷酸化底物的量通過測(cè)量從pt66-eu-螯合物至鏈霉抗生物素蛋白-xl的共振能量轉(zhuǎn)移來評(píng)價(jià)。因此，在htrf讀數(shù)器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測(cè)量在350nm下激發(fā)后在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。665nm處和622nm處的發(fā)射之比用作磷酸化底物量的量度。將數(shù)據(jù)均一化(無抑制劑的酶反應(yīng)=0%抑制，所有其它測(cè)定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測(cè)試化合物在同一微量滴定板上以10種不同濃度以針對(duì)每個(gè)濃度而言兩個(gè)值的方式進(jìn)行測(cè)試，并且計(jì)算ic50值，所述濃度范圍為20μm至1nm(20μm、6.7μm、2.2μm、0.74μm、0.25μm、82nm、27nm、9.2nm、3.1nm和1nm，在測(cè)定前，在100倍的濃儲(chǔ)備溶液的水平上通過1:3系列稀釋制備該稀釋系列)。flt4激酶測(cè)定本發(fā)明的化合物的flt4抑制活性可以使用如下述段落所述的flt4tr-fret測(cè)定來定量。作為激酶，使用購自proqinase[freiburgi.brsg.,germany]的含有人flt4的c-端片段(氨基酸799-1298)的gst-his融合蛋白，其在昆蟲細(xì)胞[sf9]中表達(dá)并通過親和色譜法純化。作為激酶反應(yīng)的底物，使用生物素化的肽生物素-ahx-ggeeeeyfelvkkkk(呈酰胺形式的c-端，購自biosyntan,berlin-buch,germany)。對(duì)于測(cè)定，將50nl的測(cè)試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2μl的flt4在水性測(cè)定緩沖液[25mmhepesph7.5,10mmmgcl2,2mm二硫蘇糖醇,0.01%(v/v)triton-x100(sigma),0.5mmegta以及5mmβ-磷酸甘油]中的溶液，并且將混合物在22℃下孵育15min以使得測(cè)試化合物在開始激酶反應(yīng)之前預(yù)結(jié)合至所述酶。然后，通過添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為10μm)和底物(1.67μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為1μm)在測(cè)定緩沖液中的溶液來啟動(dòng)激酶反應(yīng)，并且將所得混合物在22℃下孵育45min的反應(yīng)時(shí)間。測(cè)定中的flt4的濃度根據(jù)酶批次活性來調(diào)節(jié)，并且適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇以使測(cè)定處于線性范圍，典型的酶濃度在約120pg/μl的范圍內(nèi)(在5μl測(cè)定體積中的終濃度)。通過添加5μl的htrf檢測(cè)試劑(200nm鏈霉抗生物素蛋白-xl665[cisbiointernational]和1nmpt66-tb-穴狀化合物(來自cisbiobioassays(codolet,france)的鋱-穴狀化合物標(biāo)記的抗-磷酸-酪氨酸抗體))在edta水溶液(50mmedta,0.2%(w/v)的牛血清白蛋白,50mmhepesph7.5中)中的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得生物素化的磷酸化肽結(jié)合至鏈霉抗生物素蛋白-xl665和pt66-tb-穴狀化合物。隨后，磷酸化底物的量通過測(cè)量從pt66-tb-穴狀化合物至鏈霉抗生物素蛋白-xl665的共振能量轉(zhuǎn)移來評(píng)價(jià)。因此，在htrf讀數(shù)器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測(cè)量在350nm下激發(fā)后在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。665nm處和622nm處的發(fā)射之比用作磷酸化底物量的量度。將數(shù)據(jù)均一化(無抑制劑的酶反應(yīng)=0%抑制，所有其它測(cè)定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測(cè)試化合物在同一微量滴定板上以10種不同濃度以針對(duì)每個(gè)濃度而言兩個(gè)值的方式進(jìn)行測(cè)試，并且計(jì)算ic50值，所述濃度范圍為20μm至1nm(20μm、6.7μm、2.2μm、0.74μm、0.25μm、82nm、27nm、9.2nm、3.1nm和1nm，在測(cè)定前，在100倍的濃儲(chǔ)備溶液的水平上通過1:3系列稀釋制備該稀釋系列)。trka激酶測(cè)定本發(fā)明的化合物的trka抑制活性可以使用如下述段落所述的trkahtrf測(cè)定來定量。作為激酶，使用購自proqinase[freiburgi.brsg.,germany]的含有人trka的c-端片段(氨基酸443-796)的gst-his融合蛋白，其在昆蟲細(xì)胞[sf9]中表達(dá)并通過親和色譜法純化。作為激酶反應(yīng)的底物，使用來自cisbiointernational(marcoule,france)的生物素化聚-glu,tyr(4:1)共聚物(#61gt0bla)。對(duì)于測(cè)定，將50nl的測(cè)試化合物在dmso中的100倍濃溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定板(greinerbio-one,frickenhausen,germany)中，添加2μl的trka在水性測(cè)定緩沖液[8mmmops/hclph7.0,10mmmgcl2,1mm二硫蘇糖醇,0.01%(v/v)np-40(sigma),0.2mmedta]中的溶液，并且將混合物在22℃下孵育15min以使得測(cè)試化合物在開始激酶反應(yīng)之前預(yù)結(jié)合至所述酶。然后，通過添加3μl的三磷酸腺苷(atp,16.7μm=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為10μm)和底物(2.27μg/ml=>在5μl測(cè)定體積中的終濃度為1.36μg/ml[~30nm])在測(cè)定緩沖液中的溶液來啟動(dòng)激酶反應(yīng)，并且將所得混合物在22℃下孵育60min的反應(yīng)時(shí)間。測(cè)定中的trka的濃度根據(jù)酶批次活性來調(diào)節(jié)，并且適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇以使測(cè)定處于線性范圍，典型的酶濃度在約20pg/μl的范圍內(nèi)(在5μl測(cè)定體積中的終濃度)。通過添加5μl的htrf檢測(cè)試劑(30nm鏈霉抗生物素蛋白-xl665[cisbiointernational]和1.4nmpt66-eu-螯合物(來自perkinelmer的銪-螯合物標(biāo)記的抗-磷酸-酪氨酸抗體[還可以使用來自cisbiointernational的pt66-tb-穴狀化合物代替pt66-eu-螯合物])在edta水溶液(100mmedta,0.2%(w/v)牛血清白蛋白,50mmhepes/naohph7.5中)中的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1h以使得生物素化的磷酸化肽結(jié)合至鏈霉抗生物素蛋白-xl665和pt66-eu-螯合物。隨后，磷酸化底物的量通過測(cè)量從pt66-eu-螯合物至鏈霉抗生物素蛋白-xl665的共振能量轉(zhuǎn)移來評(píng)價(jià)。因此，在htrf讀數(shù)器，例如rubystar(bmglabtechnologies,offenburg,germany)或viewlux(perkin-elmer)中測(cè)量在350nm下激發(fā)后在620nm和665nm處的熒光發(fā)射。665nm處和622nm處的發(fā)射之比用作磷酸化底物量的量度。將數(shù)據(jù)均一化(無抑制劑的酶反應(yīng)=0%抑制，所有其它測(cè)定組分但不含酶=100%抑制)。通常，將測(cè)試化合物在同一微量滴定板上以10種不同濃度以針對(duì)每個(gè)濃度而言兩個(gè)值的方式進(jìn)行測(cè)試，并且計(jì)算ic50值，所述濃度范圍為20μm至1nm(20μm、6.7μm、2.2μm、0.74μm、0.25μm、82nm、27nm、9.2nm、3.1nm和1nm，在測(cè)定前，在100倍的濃儲(chǔ)備溶液的水平上通過1:3系列稀釋制備該稀釋系列)。alphascreensurefireeif4eser209磷酸化測(cè)定alphascreensurefireeif4eser209磷酸化測(cè)定可以用于測(cè)量內(nèi)源性eif4e在細(xì)胞裂解物中的磷酸化。alphascreensurefire技術(shù)允許檢測(cè)細(xì)胞裂解物中的磷酸化蛋白。在該測(cè)定中，僅在分析物(p-eif4eser209)存在下形成的夾心抗體復(fù)合物被alphascreen供體和受體珠粒捕獲，使得其密切接近。供體珠粒的激發(fā)引起單線態(tài)氧分子的釋放，其觸發(fā)受體珠粒中的能量轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)，產(chǎn)生520-620nm處的光發(fā)射。在a549細(xì)胞中用20%fcs刺激的surefireeif4ealphascreen對(duì)于測(cè)定，使用均來自perkinelmer的alphascreensurefirep-eif4eser20910k測(cè)定試劑盒和alphascreenproteina試劑盒(對(duì)于10k測(cè)定點(diǎn))。在第一天，將50.000個(gè)a549細(xì)胞在96孔板中以每孔100μl鋪板于生長培養(yǎng)基(具有穩(wěn)定谷氨酰胺的dmem/hams'f12,10%fcs)中，并在37℃下孵育。在細(xì)胞附著后，將培養(yǎng)基變?yōu)轲囸I培養(yǎng)基(dmem,0.1%fcs,沒有葡萄糖,具有谷氨酰胺，補(bǔ)充有5g/l麥芽糖)。在第二天，將測(cè)試化合物以1%的最終dmso濃度在50μl饑餓培養(yǎng)基中系列稀釋，并且將其以10μm高至10nm低的終濃度范圍添加至在測(cè)試板中的a549細(xì)胞，所述終濃度范圍取決于測(cè)試化合物的活性。將經(jīng)處理的細(xì)胞在37℃下孵育2h。將37μlfcs持續(xù)20min添加至各孔中(=最終fcs濃度20%)。然后移除培養(yǎng)基，并且細(xì)胞通過添加50μl細(xì)胞裂解緩沖液來裂解。然后，將板在板振蕩儀上搖動(dòng)10min。在10min裂解時(shí)間之后，將4μl的裂解物轉(zhuǎn)移至384孔板(proxiplate，來自perkinelmer)，并且添加5μl含有alphascreen受體珠粒的反應(yīng)緩沖液加活化緩沖液混合物。用topseal-a膠膜密封板，在室溫下，在板振蕩儀上輕輕搖動(dòng)2h。此后，在柔光下添加2μl具有alphascreen供體珠粒的稀釋緩沖液，并且將板再次用topseal-a膠膜密封，并用箔覆蓋。進(jìn)行另外2h孵育，在室溫下輕輕搖動(dòng)。然后，將板在具有alphascreen程序的envision讀數(shù)器(perkinelmer)中測(cè)量。每一數(shù)據(jù)點(diǎn)(化合物稀釋)一式三份地測(cè)量。增殖測(cè)定可用于測(cè)試本發(fā)明的化合物的腫瘤細(xì)胞增殖測(cè)定涉及由promega?開發(fā)的被稱為celltiter-glow?luminescentcellviabilityassay的讀出器(b.a.cunningham,"agrowingissue:cellproliferationassays,modernkitseasequantificationofcellgrowth",thescientist2001,15(13),26;s.p.crouch等人,"theuseofatpbioluminescenceasameasureofcellproliferationandcytotoxicity",journalofimmunologicalmethods1993,160,81-88)，其測(cè)量細(xì)胞增殖的抑制。發(fā)光信號(hào)的生成對(duì)應(yīng)于存在的atp的量，其直接地與代謝活性(正在增殖)的細(xì)胞的數(shù)目成正比。體外腫瘤細(xì)胞增殖測(cè)定：將培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞(molm-13(由dsmz#acc554獲得的人急性髓性白血病細(xì)胞)、jjn-3(由dsmz#acc541獲得的人漿細(xì)胞白血病細(xì)胞)、ramos(ra1)(由atcc#crl-159獲得的人伯基特淋巴瘤細(xì)胞))以2,500個(gè)細(xì)胞/孔(jjn-3)、3,000個(gè)細(xì)胞/孔(molm-13)、4,000個(gè)細(xì)胞/孔(ramos(ra1))的密度在96孔多滴定(multititer)板(costar3603黑色/透明底)中鋪板于100μl它們各自的補(bǔ)充有10%胎牛血清的生長培養(yǎng)基中。24小時(shí)后，測(cè)量一個(gè)板(零點(diǎn)板)的細(xì)胞的活力。因此，將70μl/孔ctg溶液(promegacelltiterglo溶液(目錄號(hào)#g755b和g756b))加入至零點(diǎn)板。將板在定軌搖床上混合兩分鐘以確保細(xì)胞裂解，并在室溫下在暗處中孵育10分鐘，以使發(fā)光信號(hào)穩(wěn)定。將樣品在victor3酶標(biāo)儀上讀數(shù)。平行地，將測(cè)試化合物在生長培養(yǎng)基中系列稀釋，并將50μl的3x稀釋物/孔吸入測(cè)試板中(終濃度：0μm，以及在0.001-30μm的范圍內(nèi))。溶劑二甲基亞砜的終濃度為0.3-0.4%。將細(xì)胞在測(cè)試物質(zhì)的存在下孵育3天。將105μl/孔ctg溶液(promegacelltiterglo溶液(目錄號(hào)#g755b和g756b))添加至測(cè)試孔。將板在定軌搖床上混合2分鐘以確保細(xì)胞裂解，并在室溫下暗處孵育10分鐘，以使發(fā)光信號(hào)穩(wěn)定。將樣品在victor3酶標(biāo)儀上讀數(shù)。通過將測(cè)量值針對(duì)零點(diǎn)板的消光值(=0%)和未處理(0μm)細(xì)胞的消光值(=100%)均一化來計(jì)算細(xì)胞數(shù)目的變化(以百分比計(jì))。用于增殖測(cè)定的細(xì)胞系概覽細(xì)胞系來源細(xì)胞數(shù)目/孔培養(yǎng)基molm-13(獲得自dsmz#acc554)人急性髓性白血病3000含有穩(wěn)定的谷氨酰胺和10%胎牛血清的rpmi1640jjn-3(獲得自dsmz#acc541)人漿細(xì)胞白血病2500含有穩(wěn)定的谷氨酰胺的45%dulbecco氏改良的eagle培養(yǎng)基，含有穩(wěn)定的谷氨酰胺和10%胎牛血清的45%iscove氏改良的dulbecco氏培養(yǎng)基ramos(ra1)(獲得自atcc#crl-159)人伯基特淋巴瘤4000含有穩(wěn)定的谷氨酰胺和10%胎牛血清的rpmi1640培養(yǎng)基因此，本發(fā)明的化合物有效地抑制一種或多種激酶，并且因此適合于治療或預(yù)防不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，具體地，其中所述不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答由mknk介導(dǎo)，更具體地，其中所述不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病是血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移的頭部和頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其它婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或它們的轉(zhuǎn)移。人pbmcs(外周血單核細(xì)胞)的il-1β(白介素-1β，il-1b)-誘導(dǎo)的體外細(xì)胞因子分泌已經(jīng)研究了化學(xué)化合物對(duì)人pbmcs的誘導(dǎo)的細(xì)胞因子分泌的影響。此處，細(xì)胞因子分泌已被il-1β誘導(dǎo)，所述il-1β結(jié)合其受體，導(dǎo)致mknk信號(hào)傳導(dǎo)途徑的活化。通過用ficoll-paque(15ml,biochrom,訂單id:l6115)預(yù)先填充leucosep管并添加20ml全血，已經(jīng)從由健康志愿者捐獻(xiàn)的抗凝血的人全血分離人pbmcs。將血液在室溫(rt)下以800g離心15分鐘后，棄去包括血小板的血漿。將pbmcs轉(zhuǎn)移至新falcon管，在rt下用pbs(磷酸鹽緩沖鹽水)以250g洗滌10min，并重懸浮于完全培養(yǎng)基[rpmi1640，不含l-谷氨酰胺(paa，訂單id:e15-039)、10％fcs;50u/ml青霉素，50μg/ml鏈霉素(paa，訂單id:p11-010)和1％l-谷氨酰胺(sigma，訂單id.g7513)]。測(cè)定在96孔板中以2.5x105個(gè)細(xì)胞/孔的細(xì)胞密度一式三份進(jìn)行。將化合物在dmso中系列稀釋，并分別以3x10-9m至1x10-5m的范圍以0.4%dmso的終濃度添加至pbmcs。用0.4％dmso處理pbmcs用作對(duì)照。孵育30min后，將pbmcs用20ng/mlil-1β(r&d,訂單id:201-lbcf)刺激24小時(shí)。遵循制造商方案，使用celltiter-glo發(fā)光測(cè)定(promega,訂單id:g7571)測(cè)量細(xì)胞活力。根據(jù)制造商的說明書，使用humanproinflammatory9-plex(msd,訂單id:k15007b)測(cè)定上清液中的分泌的tnf-α(腫瘤壞死因子-α)的量。相對(duì)于對(duì)照以百分比測(cè)定抑制活性。使用4參數(shù)邏輯模型計(jì)算ic50值。作為說明，對(duì)細(xì)胞活力沒有影響、但抑制tnf-α的分泌的來自實(shí)施例41的化合物顯示在圖1中。ic50值表示在表3中。圖1a-b：實(shí)施例41的化合物對(duì)細(xì)胞活力沒有影響(圖1a)，但以劑量依賴的方式抑制tnf-α的分泌(圖1b)。ic50≥0.1μm的化合物：+ic500.1–0.01μm的化合物：++ic500.01–0.001μm的化合物：+++。大鼠中的體內(nèi)cfa(完全弗氏佐劑)誘導(dǎo)的炎性疼痛完全弗氏佐劑(cfa)誘導(dǎo)的炎性疼痛模型可用于評(píng)估化學(xué)化合物對(duì)疼痛的影響。在第0天，大鼠(sprague-dawley，10只動(dòng)物/組)在注射cfa之前通過每天處理接受媒介物或化學(xué)化合物，直到第7天。為了將100μl的100％cfa(sigma，訂單id:f5881)皮下注射至左后爪的足底表面，將大鼠用2.5-5％異氟烷/氧氣麻醉。在第7天根據(jù)由chaplan等人(1994)所述的“上-下”方法，使用vonfrey細(xì)絲評(píng)價(jià)機(jī)械異常性疼痛。此處，將校準(zhǔn)的單絲(vonfrey細(xì)絲)施用于大鼠后爪的足底表面4-6秒的時(shí)段，或者直到發(fā)生疼痛反應(yīng)爪子抽回。大鼠中的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)于體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，將測(cè)試化合物以0.3至1mg/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥至雄性wistar大鼠，且以0.5至10mg/kg的劑量灌胃，所述測(cè)試化合物使用增溶劑例如peg400以良好耐受量配制為溶液。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)，將測(cè)試化合物作為靜脈內(nèi)推注給予，并且在給藥后2min、8min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h采集血液樣品。取決于預(yù)期的半衰期，在后面的時(shí)間點(diǎn)(例如48h、72h)采集額外樣品。對(duì)于灌胃給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)，將測(cè)試化合物灌胃給予禁食大鼠，并且在給藥后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h采集血液樣品。取決于預(yù)期的半衰期，在后面的時(shí)間點(diǎn)(例如48h、72h)采集額外樣品。將血液收集至鋰-heparintubes(monovetten?,sarstedt)中，并以3000rpm離心15min。從上清液(血漿)取100μl的等分試樣，并通過添加400μl冷乙腈來沉淀并在-20℃下冷凍過夜。將樣品隨后解凍并以3000rpm、4℃離心20分鐘。取上清液的等分試樣，用于使用具有l(wèi)cms/ms檢測(cè)的agilent1200hplc-系統(tǒng)進(jìn)行分析測(cè)試。pk參數(shù)通過使用pk計(jì)算軟件的非隔室分析來計(jì)算。從i.v.后的濃度-時(shí)間曲線推導(dǎo)的pk參數(shù)：cl血漿：測(cè)試化合物的總血漿清除率(以l/kg/h計(jì))；cl血液：測(cè)試化合物的總血液清除率：cl血漿*cp/cb(以l/kg/h計(jì))，其中cp/cb是血漿和血液中的濃度比。從i.g.后的濃度-時(shí)間曲線計(jì)算的pk參數(shù)：cmax:最大血漿濃度(以mg/l計(jì))；cmaxnorm：cmax除以給藥的劑量(以kg/l計(jì))；tmax:觀察到cmax的時(shí)間點(diǎn)(以h計(jì))。從i.v.和i.g.濃度-時(shí)間曲線計(jì)算的參數(shù)：aucnorm：從t=0h至無窮大(外推)的濃度-時(shí)間曲線下的面積除以給藥的劑量(以kg*h/l計(jì))；auc(0-tlast)norm：從t=0h至可以測(cè)量血漿濃度的最后時(shí)間點(diǎn)的濃度-時(shí)間曲線下的面積除以給藥的劑量(以kg*h/l計(jì))；t1/2：終末半衰期(以h計(jì))；f：口服生物利用度：灌胃給藥后的aucnorm除以靜脈內(nèi)給藥后的aucnorm(以％計(jì))。序列表<110>bayerpharmaag<120>作為mknk1和mknk2抑制劑的吡唑并吡啶胺類化合物<130>bhc143015<160>5<170>bissap1.3<210>1<211>14<212>prt<213>未知<220><223>生物素-ahx-ikkrkltrrkslkg<400>1ilelyslysarglysleuthrargarglysserleulysgly1510<210>2<211>14<212>prt<213>未知<220><223>生物素-ahx-aeeeeyfelvakkk<400>2alagluglugluglutyrphegluleuvalalalyslyslys1510<210>3<211>14<212>prt<213>未知<220><223>生物素-ttds-yisplkspykiseg<400>3tyrileserproleulysserprotyrlysileserglugly1510<210>4<211>13<212>prt<213>未知<220><223>生物素-kvekigegtygvv<400>4lysvalglulysileglygluglythrtyrglyvalval1510<210>5<211>15<212>prt<213>未知<220><223>生物素-ahx-ggeeeeyfelvkkkk<400>5glyglygluglugluglutyrphegluleuvallyslyslyslys151015當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12