一、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及全新結(jié)構(gòu)的替諾福韋前藥及其制備方法。

二、

背景技術(shù)：

替諾福韋是美國gileadsciences公司生產(chǎn)一種新型核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可有效的抑制多種病毒。其藥用形式為替諾福韋富馬酸二吡喃酯。該藥物已被世界衛(wèi)生組織(who)推薦為抗艾滋病的一線藥物。但是替諾福韋二吡喃磷酸酯在水解釋放藥物的同時(shí)會代謝產(chǎn)生甲醛，并且二吡喃酯類結(jié)構(gòu)的脂溶性仍然有限，從而影響藥物吸收。

cn1810616用長鏈脂肪烴作為側(cè)鏈制備了替諾福韋單磷酸酯，但是由于磷酸基團(tuán)仍然剩余一個(gè)酸性羥基，所以從本質(zhì)上和替諾福韋二吡喃酯并沒有改變其生物利用度和副作用。結(jié)構(gòu)通式如下，其中x＝0-8，y＝1-20.

cn102786在上述專利的基礎(chǔ)之上將一個(gè)羥基用l-丙氨酸異丙酯形成磷酰胺而得到替諾福韋雙磷酸衍生物。但是長脂肪烴鏈僅僅是為了增加脂溶性，并無任何潛在的生物學(xué)活性。結(jié)構(gòu)通式如下：其中m＝0-4，n＝12-16.

cn103732594制備了替諾福韋和l-丙氨酸異丙酯以及苯酚形成二磷酸衍生物，然后與富馬酸成鹽并進(jìn)行了相關(guān)藥理活性研究。但是所制備結(jié)果中代謝產(chǎn)物含有苯酚，具有極大的肝毒性。其結(jié)構(gòu)式如下

cn103665043在替諾福韋二吡喃酯的基礎(chǔ)上將一個(gè)吡喃酯換為苯酚成酯，所產(chǎn)生問題仍然是代謝產(chǎn)生肝毒性極大的苯酚。其中ar＝2，6位二取代或4位單取代苯或單獨(dú)為萘環(huán)。二取代的包括甲基，單取代基包括鹵素，三氟甲基，乙酰氧基，甲氧基。r1和r2為c1-6烷基或c3-7環(huán)烷烴。

cn103224530將替諾福韋與長鏈脂肪烴以及各種不同氨基酸形成二酯，同樣的問題是長鏈脂肪側(cè)鏈有些對人體有副作用，有些則不具備生物學(xué)活性，只是單純?yōu)榱嗽黾又苄?。通式如下：其中m＝1，n＝14，r＝l-丙氨酸形成的異丙醇酯、叔戊醇酯、正丁醇酯、環(huán)己醇酯、乙醇酯。

三、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于上述分析，為了克服現(xiàn)在替諾福韋存在的體內(nèi)代謝釋放甲醛以及提高藥物脂溶性和改善生物利用度。本發(fā)明設(shè)計(jì)了全新的替諾福韋二磷酸衍生物以及簡單可行的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

①將替諾福韋和有機(jī)胺以及另一反應(yīng)物分散到有機(jī)溶劑中，加熱到80℃以上，向上述體系中滴加縮合劑，滴加完畢后加熱到100℃反應(yīng)。所用胺為三乙胺，有機(jī)溶劑為nmp，體積為替諾福韋質(zhì)量的10-15ml/g?？s合劑為dcc。

②反應(yīng)結(jié)束之后采用減壓蒸餾得到深棕色黏狀物，隨后分散到水中加入堿成鹽。減壓蒸餾溫度為120-140℃，真空度為10-300pa。成鹽所用溶液為25％naoh溶液，體積為減壓蒸干油狀物的1.5-3ml/g。

③在分液漏斗中用有機(jī)試劑洗上述鹽溶液若干次。隨后分出水層并過濾出不容物。洗滌水層所用有機(jī)試劑為乙酸乙酯或二氯甲烷，體積為水體積的1-3倍。

④所得水層用無機(jī)酸調(diào)ph后析出固體并抽濾，濾餅隨后用甲醇打漿然后抽濾，用甲醇洗滌濾餅數(shù)次后自然晾干得到替諾福韋單磷酸衍生物。甲醇體積為粗品質(zhì)量的10-15ml/g。調(diào)ph所用酸為35％鹽酸水溶液，ph調(diào)至3-4之間。

⑤所得替諾福韋單磷酸衍生物分散到有機(jī)試劑中，用酰氯氯代，隨后與另一分子形成替諾福韋雙磷酸衍生物，或直接采用縮合劑縮合也可。有機(jī)溶劑可以是環(huán)丁砜、dmf、nmp、dmso。氯代試劑為二氯亞砜、草酰氯?？s合劑為hatu、hobt。

⑥上述反應(yīng)溶液蒸干得到的油狀物用硅膠拌樣經(jīng)過柱層析分離后得到替諾福韋雙磷酸衍生物的光學(xué)混合物。

四、具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，但并補(bǔ)限制本發(fā)明。

實(shí)施例1：mwx-2的制備

替諾福韋4.32g和l-(-)-薄荷醇2.34g溶于54ml事先預(yù)熱到85℃的nmp中，然后加入1.2當(dāng)量三乙胺并升溫到100℃。1.63當(dāng)量dcc用20mlnmp溶解后緩慢滴加，滴畢之后保持100℃反應(yīng)16h，冷卻到室溫，抽濾除去不溶物，濾餅用21ml水洗，合并濾液減壓蒸餾直至變成粘稠物，加33ml水，然后用25％naoh溶液調(diào)ph到11，加硅藻土抽濾，濾餅用6.0ml水洗，水層用乙酸乙酯40.0ml洗，分出水層后用濃鹽酸調(diào)ph到3，抽濾，濾餅用甲醇30ml打漿后抽濾，干燥得3.5g目標(biāo)化合物mwx-1。ms(esi)：m/z：426.2[m+h]⁺

將按上述方法制得的mwx-1稱取3.18g，與3當(dāng)量三乙胺溶解在dmf∶nmp＝2∶1的30ml混合溶劑中，加入hatu1.0g，hobt0.35g，室溫混合1h后，在冰鹽浴下緩慢滴加l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽1.84g溶于10ml二氯甲烷溶液，滴畢之后室溫繼續(xù)攪拌1.5h。加水200ml稀釋后用dcm50mlx3萃取，分出有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，濃縮，剩余物經(jīng)過硅膠柱層析分離得1.3g目標(biāo)化合物mwx-2。ms(esi)m/z：539.3[m+h]⁺

實(shí)施例2：mwx-4的制備

將替諾福韋4.0g分散到12ml環(huán)丁砜中，加入2.1當(dāng)量草酰氯后60℃加熱2h。冷卻到室溫隨后加入60ml二氯甲烷，-10℃下緩慢滴加l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽2.32g和1.6ml三乙胺、20ml二氯甲烷的混合溶液，攪拌1.0h后再滴加6.0g維生素e溶于30ml二氯甲烷溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌2h。將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，用水洗有機(jī)層2次。分出有機(jī)層后加入無水硫酸鈉固體干燥過夜，過濾除去干燥劑后，濃縮，經(jīng)過硅膠柱層析分離得到2.3g目標(biāo)化合物mwx-4。ms(esi)：m/z：813.4[m+h]⁺

實(shí)施例3：mwx-6的制備

將替諾福韋4.0g與維生素a4.0g同溶于50mlnmp，100℃下滴加1.7當(dāng)量dcc和3當(dāng)量三乙胺混合的30mlnmp溶液，滴畢，保持該溫度4h。隨后冷卻到60℃滴加1.1當(dāng)量二氯亞砜，滴畢后繼續(xù)攪拌0.5h并冷卻到0℃，隨后再加入2.32gl-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽的30mldcm溶液，滴后繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，水洗有機(jī)層，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，濃縮，經(jīng)硅膠柱層析分離得到化合物4.1g目標(biāo)化合物mwx-6。ms(esi)m/z：669.4[m+h]⁺

實(shí)施例4：mwx-2富馬酸鹽的制備

將0.2g富馬酸溶解在丙酮中加熱回流直到澄清。0.93g的mwx-2溶于丙酮溶液在回流下滴加到上述溶液中，滴畢，關(guān)閉加熱繼續(xù)攪拌冷卻到室溫。將析出固體抽濾，干燥得到1.02g目標(biāo)化合物mwx-2-a。

實(shí)施例5：mwx-4富馬酸鹽的制備

將0.05g富馬酸溶于異丙醇當(dāng)中加熱回流到澄清，隨后關(guān)閉加熱直接加入0.35g的mwx-4。攪拌冷卻到室溫將析出固體抽濾，用少量二氯甲烷洗濾餅，干燥得到0.32g目標(biāo)化合物mwx-4-a。

實(shí)施例6：mwx-6富馬酸鹽的制備

將0.25g富馬酸溶于乙腈中加熱回流到澄清，隨后將1.15g的mwx-6溶于乙腈中，在回流下緩慢滴加到上述溶液中，滴畢，關(guān)閉加熱攪拌冷卻至室溫，抽濾，用二氯甲烷洗濾餅，干燥，得到1.23g目標(biāo)化合物mwx-6-a。