本發(fā)明涉及藥物中間體，具體涉及一種高純度他汀類藥物中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

他汀類藥物屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶a還原酶抑制劑，通過肝臟控制膽固醇的合成，從而達(dá)到降血脂的療效。瑞舒伐他汀和匹伐他汀為近年來上市新藥，由于治療效果好、給藥少、患者耐受性強(qiáng)和安全性高等多個優(yōu)點(diǎn)，而被譽(yù)為“超級他汀”。而匹伐他汀鈣和瑞舒伐他汀鈣具有相同的手性側(cè)鏈(3r)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(簡稱j6)，因此對j6的合成研究顯得尤為重要。

文獻(xiàn)(j.org.chem.vol.59，no.25，7849-7854，1994)公開了以酸酐化合物為原料制備j6的方法，但是該方法：反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)物收率不高，操作危險性較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

專利申請pctwo2006091771中公開了以(3r)-3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸單甲酯為原料制備6的方法，其主要路線如下(y為羧基保護(hù)基團(tuán)，tbs為叔丁基二甲基硅基，ph為苯基)：

但是，該方法要求羧基保護(hù)基為較大基團(tuán)，以增加其所保護(hù)的酯基穩(wěn)定性，提高單甲酯水解的選擇性。如果保護(hù)基團(tuán)較小，將增加單甲酯水解的難度，導(dǎo)致水解產(chǎn)物低甚至得不到，因此，該方法制備成本高，不適用與工業(yè)化生產(chǎn)。

專利申請cn101735272a中公開了以氯乙烯和r-環(huán)氧氯丙烷為原料制備瑞舒伐他汀鈣中間體的制備方法，其路線如下：

但是，該方法合成路線長，方法復(fù)雜；最后一步wittig反應(yīng)中采用的正丁基鋰試劑，活潑性較高且操作的危險性較高，反應(yīng)條件不易控制，產(chǎn)物收率不高，對環(huán)境不友好，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于：設(shè)計一種高純度他汀類藥物中間體的制備方法，該方法操作危險性低、制備成本小、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物收率高、對環(huán)境友好、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：該高純度他汀類藥物中間體的制備方法是以3-羥基戊二酸二乙酯為起始原料，通過取代反應(yīng)、水解反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、拆分反應(yīng)、氫化反應(yīng)、酰化反應(yīng)和wittig反應(yīng)，制得(3r)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(簡稱j6)；其包括步驟如下：

(1)3-羥基戊二酸二乙酯(j0-1)通過取代、水解、環(huán)合反應(yīng)得到3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐(j1)；

(2)j1通過手性拆分、加氫反應(yīng)得到(3r)-3-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸,1-[(r)-扁桃酸]酯(j3)；

(3)j3在無水碳酸鉀和無水甲醇中反應(yīng)生成(3r)-3-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸單甲酯(j4)；

(4)j4在三乙胺的作用下進(jìn)行?；磻?yīng)生成5-(4-硝基苯基)甲基-(3s)-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸二酯(j5)；

(5)j5利用叔丁醇鉀做催化劑通過wittig反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物(3r)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(j6)。

其化學(xué)反應(yīng)簡式如下：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：

(1)本發(fā)明中反應(yīng)條件溫和，工藝穩(wěn)定，環(huán)境污染小，獲得了高ee值的單體，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)所述的步驟(3)的反應(yīng)中，為降低反應(yīng)危險性，我們采用碳酸鉀作為堿，將碳酸鉀和甲醇進(jìn)行干燥處理，實驗證明反應(yīng)良好，較好的避免了3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸的產(chǎn)生；在3-羥基戊二酸單甲酯的控制方面，參與碳酸鉀作為堿后，反應(yīng)完直接壓濾，濾液中堿含量很低，不會像以前一樣酸堿中和大量放熱，從而避免了叔丁基二甲硅基保護(hù)基的脫落；經(jīng)過上述改變，j4的質(zhì)量有了很大提高。

(3)所述的步驟(4)的反應(yīng)中，采用甲苯代替四氫呋喃作為溶劑，有以下優(yōu)點(diǎn)：①在工業(yè)生產(chǎn)時，操作和環(huán)境要求嚴(yán)格防水，工業(yè)級的四氫呋喃親水性強(qiáng)，極易吸水，并會對反應(yīng)造成不可逆轉(zhuǎn)的影響；②四氫呋喃用量大、易揮發(fā)、且由于其水中溶解度僅為20％，造成其不僅回收率低，且回收后不可再利用，對廢水cod影響較大，增加了環(huán)境污染和工藝廢水的處理成本；③甲苯不親水、不含極性大、活性大的基團(tuán)，可回收再利用；④甲苯合成j5，更穩(wěn)定，利于存放。

(4)所述的步驟(4)的反應(yīng)中，采用氯甲酸對硝基苯酯替代氯甲酸乙酯，該替代反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是：①氯甲酸乙酯易揮發(fā)，有很強(qiáng)的催淚性，不利于實驗的操作；②氯甲酸對硝基苯酯為固態(tài)，比氯甲酸乙酯更穩(wěn)定，操作更方便快捷；③氯甲酸對硝基苯酯使j5具有更大的分子量，使j5更加穩(wěn)定，對j6合成的選擇性更好，有利于j6的反應(yīng)和純化工作。

(5)所述的步驟(5)的反應(yīng)中，考慮正丁基鋰活潑性較高，會造成其他副反應(yīng)產(chǎn)生，且操作的危險性較高，因此嘗試其他堿替代，以減少副反應(yīng)同時方便操作；實驗設(shè)計了正丁基鋰、六甲基二硅胺烷基鋰、氫化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉的對比實驗，其中，雖然六甲基二硅胺烷基鋰活性較正丁基鋰略弱，但反應(yīng)效果沒有明顯差別，且工業(yè)品價格較貴，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)要求；氫化鈉反應(yīng)效果較正丁基鋰好，但也存在活性較高，儲存和操作危險性較高的缺點(diǎn)，且反應(yīng)試劑使用dmso，污水處理難度提高；甲醇鈉做此wittig反應(yīng)用堿強(qiáng)度偏低，反應(yīng)效果不好；叔丁醇鉀在該反應(yīng)中，堿性適中，活潑性適中，反應(yīng)副反應(yīng)降低，從而提高了產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率，方便后處理，并提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)品的純度，因此成為正丁基鋰的最佳替代品，具體數(shù)據(jù)對比見表1。

表1不同堿制備j6數(shù)據(jù)對比匯總

附圖說明

圖1為本發(fā)明方法所得j6的核磁共振譜圖。

具體實施方式

下面將結(jié)合實施例和附圖，對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實施例1：提供3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐(j1)的制備方法，其步驟如下：

(1)在燒瓶加入咪唑20.4g(0.3mol)，二氯甲烷75g，攪拌溶解后，加20g(0.13mol)tbdmscl，攪拌30min；滴入用二氯甲烷溶解的20.4g(0.1mol)j0-1，室溫下反應(yīng)18h；反應(yīng)混合物用5g水洗滌，再用飽和食鹽水分三次洗滌；40℃以下減壓濃縮，得淡黃色液體40g，即j0-2，蒸出二氯甲烷直接套用；

(2)在200ml三口燒瓶中投入80g甲醇，12g(0.3mol)naoh，1.8g水，攪拌溶解，降到室溫，滴加j0-2油狀物(0.1mol)與16g無水甲醇的溶液，保持溫度20-30℃，tlc跟蹤，反應(yīng)完全；冷凍鹽水降溫，至10℃以下攪拌2h；過濾，用無水甲醇洗濾餅，得淡黃色粉末狀固體，烘干，得到j(luò)0-3約28g，總收率93％；

(3)烘干后的j0-314g(0.046mol)投入到燒瓶中，加30g(0.28mol)醋酸酐，加熱至回流，反應(yīng)4-6h，取樣tlc，至無戊二酸點(diǎn)，減壓蒸至無餾分；冷卻至室溫，加入冷水40g，攪拌20min，離心機(jī)甩干；濾餅轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中，加13.5g乙酸乙酯溶解，2.5g硫酸鎂干燥，0.6g活性炭過濾，減壓濃縮，蒸除溶劑，殘余物加入16g石油醚，攪拌，降溫至0℃，保溫3h，過濾，得白色結(jié)晶，烘干后重8.6g，其熔點(diǎn)：81.5～82.0℃，收率80％。

實施例2：提供(3r)-3-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸,1-[(r)-扁桃酸]酯(j3)的制備方法，其步驟如下：

(1)在三口燒瓶中加入36g四氫呋喃，降溫至-25℃，加入正丁基鋰6.7g(0.025mol，2.5mol/l)，保溫10分鐘；繼續(xù)降溫至-40℃以下，滴加5.5g(0.026mol)六甲基二硅胺烷和5g四氫呋喃溶液，加完保溫20分鐘；

(2)繼續(xù)降溫至-60℃以下，滴加扁桃酸芐酯6.1g(0.0252mol)和四氫呋喃18g混液，滴加過程中溫度控制在-60℃～-90℃，滴完保溫2h，溫度降至-80℃以下，滴加j1(4g，0.016mol)和四氫呋喃18g溶液，滴完保溫2h；

(3)加酸中和，分層，水洗滌至中性，得到j(luò)2反應(yīng)液；

(4)將j2反應(yīng)液投入到氫化釜中，投入鈀碳，n2置換三次，通氫氣至反應(yīng)結(jié)束，過濾，反應(yīng)液濃縮后，用晶，抽濾，烘干，得到j(luò)35g，收率80％，純度≥99％，ee值＞99。

實施例3：提供(3r)-3-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸單甲酯(j4)的制備方法，其步驟如下：

(1)在三口燒排瓶中加入無水碳酸鉀8g(0.058mol)，無水甲醇32g，n2保護(hù)下降溫，加入j35g(0.0126mol)，控制反應(yīng)溫度不超過28℃，攪拌過夜；

(2)反應(yīng)結(jié)束，攪拌條件下將反應(yīng)液投入裝有冰10g、二氯甲烷50g、濃鹽酸13g的反應(yīng)瓶中，調(diào)節(jié)ph≈2，靜置分層，水有機(jī)層用水洗，取樣tlc，確定反應(yīng)生成的扁桃酸完全除盡；

(3)加5g無水硫酸鎂干燥，吸濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，減壓濃縮，蒸干，得到淡黃色至近無色油狀物，即j4，重量3.45g，收率93％，ee值＞99％。

實施例4：提供5-(4-硝基苯基)甲基-(3s)-叔丁基二甲硅氧基-戊二酸二酯(j5)的制備方法，其步驟如下：

(1)在三口燒瓶中，投入j43.4kg(0.012mol)和35g甲苯，降溫至-20℃以下加入三乙胺1.9g(0.0185mol)，滴加氯甲酸對硝基苯酯3.63g(0.0172mol)和甲苯10g的溶液，加完后，反應(yīng)體系依靠內(nèi)溫溫差自然緩慢升溫；

(2)反應(yīng)完成后，滴加10g冷水，攪拌，分層，下層水相用20g甲苯萃取，合并有機(jī)相，用飽和nahco3(aq)洗滌，再用飽和食鹽水洗滌，干燥，吸濾，用甲苯洗滌濾餅，控制外溫55℃，減壓蒸除濾液中的甲苯，得淺棕色至淡黃色油即j5，重量5.38g，收率90％，ee值＞99％。

實施例5：提供(3r)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(j6)的制備方法，其步驟如下：

(1)在三口燒瓶中加入三苯基甲基溴化磷9.26g(0.026mol)和36gthf，攪拌，降溫至-10～0℃，加入叔丁醇鉀，加完升溫，攪拌，澄清；澄清后降溫至-60℃以下，滴加5.3g(0.012mol)j5與10gthf的溶液，保溫攪拌，-60℃以下滴加5％的碳酸氫鈉溶液，攪拌，分層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分層；

(2)再用飽和食鹽水洗，分去水層，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，吸濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，減壓蒸除溶劑，得暗紅色油狀物；200-300目硅膠柱層析后，層析液濃縮至干，即j6粗品；

(3)用石油醚結(jié)晶得到j(luò)6，濾液再回收，共得到j(luò)64.85g，收率78％，純度≥99％，ee值≥99％；j6的核磁共振譜圖如圖1所示。

盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，可以理解在不脫離本發(fā)明的原理和精神的情況下可以對這些實施例進(jìn)行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求及其等同物限定。