本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種三唑吡喃鹽酸鹽3-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡喃鹽酸鹽的制備方法。
技術(shù)背景
化合物3-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡喃鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為：
本化合物3-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡喃鹽酸鹽及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前3-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡喃鹽酸鹽的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一種制備三唑吡喃鹽酸鹽3-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡喃鹽酸鹽的制備方法，以四氫-2h-吡喃-3-羧酸乙酯為起始原料，經(jīng)過酰胺化、縮合、關(guān)環(huán)、成鹽酸鹽反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5，合成步驟如下：
(1)以四氫-2h-吡喃-3-羧酸乙酯為起始原料，經(jīng)過酰胺化反應(yīng)得到2；
(2)把2進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到3；
(3)把3進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到4；
(4)把4進(jìn)行成鹽酸鹽反應(yīng)得到5；
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的酰胺化反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自水合肼；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的選自n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物4所用的試劑選自乙胺鹽酸鹽；所述的成鹽酸鹽反應(yīng)制備化合物5所用的試劑選自氯化氫。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的酰胺化反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自甲醇；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自乙腈；所述的關(guān)環(huán)反制備化合物4所用的溶劑選自乙腈；所述的成鹽酸鹽反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自二氯甲烷。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的酰胺化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是室溫；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是室溫；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是60℃；所述的成鹽酸鹽反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是室溫。
本發(fā)明涉及一種3-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡喃鹽酸鹽的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報(bào)道。
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
(1)四氫-2h-吡喃-3-碳酰肼的合成
把27g四氫-2h-吡喃-3-羧酸乙酯加入到350ml甲醇中，再加入60ml水合肼，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，得到21g四氫-2h-吡喃-3-碳酰肼。
(2)n'-((二甲基氨基)亞甲基)-四氫-2h-吡喃-3-碳酰肼的合成
把20g四氫-2h-吡喃-3-碳酰肼加入到300ml乙腈中，再加入42gn,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛,室溫?cái)嚢?0小時(shí)，濃縮，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，得到14gn'-((二甲基氨基)亞甲基)-四氫-2h-吡喃-3-碳酰肼。
(3)4-乙基-3-(四氫-2h-吡喃-3-基)-4h-1,2,4-三唑的合成
把13gn'-((二甲基氨基)亞甲基)-四氫-2h-吡喃-3-碳酰肼加入到190ml乙腈中，加入32g乙胺鹽酸鹽，加熱至60℃，攪拌20小時(shí)，冷卻，濃縮，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得13g4-乙基-3-(四氫-2h-吡喃-3-基)-4h-1,2,4-三唑。
(4)3-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡喃鹽酸鹽的合成
把12g4-乙基-3-(四氫-2h-吡喃-3-基)-4h-1,2,4-三唑加入到100ml二氯甲烷中，再通入氯化氫，室溫?cái)嚢?5小時(shí)，過濾，濾餅干燥，得13g3-(4-乙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡喃鹽酸鹽。