本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備異噁嗪酮化合物的方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

異噁嗪酮化合物(i)是一類重要的化合物或有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于化工、醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領(lǐng)域。例如，該類化合物可以作為紫外光吸收劑用于各種防紫外的材料中(us4446262a)，可以作為絲氨酸水解酶抑制劑來(lái)治療、預(yù)防或改善絲氨酸水解酶介導(dǎo)的疾病(cn101535304a)，還可以作為制備鄰氨基苯甲酰胺類殺蟲(chóng)劑(如氯蟲(chóng)苯甲酰胺、溴氰蟲(chóng)酰胺等)的重要中間體(wo2003/015519和wo2004/067528)等。

目前，關(guān)于異噁嗪酮化合物的合成方法主要有以下三種報(bào)道：

第一種是將羧酸(iii)在二氯亞砜和吡啶的作用下先轉(zhuǎn)化成酰氯(iv)，酰氯(iv)再在堿的作用下，與取代鄰氨基苯甲酸(ii’)反應(yīng)得到苯并噁嗪酮(i’)(us4832897a)，用反應(yīng)式表示如下：

該方法需分兩步進(jìn)行，且在反應(yīng)中有較多副產(chǎn)物產(chǎn)生(us8927559b2)，收率低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

第二種是將取代鄰氨基苯甲酸(ii’)和羧酸(iii)在磺酰氯和堿的作用下，直接轉(zhuǎn)化成苯并噁嗪酮(i’)(wo2003/015519)，用反應(yīng)式表示如下：

該方法雖然比第一種方法路線短，“一鍋法”就能完成，但該方法需要使用過(guò)量的磺酰氯，磺酰氯不僅會(huì)與原料鄰氨基苯甲酸化合物反應(yīng)生成大量的磺酰胺副產(chǎn)物，而且會(huì)產(chǎn)生大量含硫有機(jī)酸的廢水，帶來(lái)嚴(yán)重的三廢問(wèn)題，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

第三種是將羧酸(iii)先在活化劑n,n’-羰二咪唑(cdi)的作用下活化，再與取代鄰氨基苯甲酸(ii’)反應(yīng)得到苯并噁嗪酮(i’)(cn101535304a)，用反應(yīng)式表示如下：

該方法也是“一鍋法”完成的，但是需要用到等當(dāng)量的活化劑n,n’-羰二咪唑(cdi)，活化劑昂貴，工業(yè)化成本高，而且生成的2當(dāng)量的咪唑不容易回收，會(huì)造成三廢問(wèn)題，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)單、工藝環(huán)保、原料成本低、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好的制備異噁嗪酮化合物(i)的方法。

一種制備異噁嗪酮化合物(i)的方法，其特征在于，該方法包括：將化合物(ii)和羧酸(iii)在脫水劑和堿的作用下反應(yīng)得到異噁嗪酮化合物(i)，用反應(yīng)式表示如下：

q是n或c-z；

其中，q為c-z時(shí)，化合物(ii)的結(jié)構(gòu)式如下：

每個(gè)r或z獨(dú)立的是氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)芳基、取代雜環(huán)芳基、氰基、羰基、烷氧羰基、鹵素、烷氧基、烷硫基、磺酰基、亞磺?；⑼榘坊蛳趸?；n是0，1，2或3；r’是氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)芳基或取代雜環(huán)芳基。

取代烷基/芳基/雜芳基是指烷基/芳基/雜芳基上的氫各自獨(dú)立地被1個(gè)或多個(gè)烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、鹵素、硝基、氰基、磺酰基或亞磺?；〈?。

所述的烷基包括直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基。

所述的脫水劑優(yōu)選為磷試劑。磷試劑是指含有磷元素的化合物，優(yōu)選為五氧化二磷、三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷，更優(yōu)選為三氯氧磷或三溴氧磷。

所述的堿可以為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選為有機(jī)堿，更優(yōu)選為吡啶、三乙胺、3-甲基吡啶、n,n-二甲氨基吡啶等叔胺堿。

化合物ii與化合物iii的投料摩爾比是1:0.5～1.5；化合物ii與脫水劑的投料摩爾比是1:1～2；化合物ii與堿的投料摩爾比為1:2～5。

一種制備雙酰胺化合物(v)的方法，其特征在于，按照上述方法制備得到的異噁嗪酮化合物(i)與氨基化合物的質(zhì)子酸鹽(iv)在堿的作用下發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，得到雙酰胺化合物(v)，用反應(yīng)式表示如下：

其中，q、n、r、r’的定義同上；r1、r2分別獨(dú)立的是氫、烷基或取代烷基、芳基或取代芳基、雜環(huán)芳基或取代雜環(huán)芳基，但r1、r2不能同時(shí)是氫，所述的烷基包括直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基；hy是氫鹵酸、硫酸、磷酸或羧酸，優(yōu)選為鹽酸或硫酸。開(kāi)環(huán)反應(yīng)所述的堿可以是有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選是有機(jī)堿，更優(yōu)選為三乙胺、吡啶、3-甲基吡啶或n,n-二甲氨基吡啶。

一種n-?；郊姿狨セ衔?vi)的制備方法，其特征在于，按照上述方法制備得到的異噁嗪酮化合物(i)與r3oh(vii)在堿的作用下發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，得到n-?；郊姿狨セ衔?vi)，用方程式表示如下：

其中，q、n、r、r’的定義同上；r3是烷基、取代烷基、烯烴基、炔烴基、芳基或取代芳基、雜環(huán)芳基或取代雜環(huán)芳基。開(kāi)環(huán)反應(yīng)所述的堿可以是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，如堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的氫氧化物、堿金屬的醇鹽、三乙胺、吡啶等，優(yōu)選為堿金屬的醇鹽，最優(yōu)選為醇r3oh與堿金屬形成鹽，如r3ona、r3ok等。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的異噁嗪酮化合物的制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：

(1)原材料便宜易得，生產(chǎn)成本低；

(2)避免了使用甲磺酰氯等有機(jī)試劑帶來(lái)的含硫有機(jī)酸廢水問(wèn)題，三廢少且易處理；

(3)采用“一鍋法”工藝，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面的實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明了本發(fā)明的一些特征，但本發(fā)明所申請(qǐng)保護(hù)的內(nèi)容和范圍并不受下述實(shí)施例的限制。

實(shí)施例1：2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮制備

在100ml的三口瓶中，加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸3.02g、3-甲基吡啶1.95g和乙腈15ml，-5℃條件下滴加pobr35.73g，滴畢保溫?cái)嚢璋胄r(shí)，再加入2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸1.86g，室溫反應(yīng)1小時(shí)。加入20ml水?dāng)嚢?.5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用3:2的乙腈-水洗滌，干燥得產(chǎn)品4.16g，收率92％。

實(shí)施例2：2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮制備

在100ml的三口瓶中，加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸3.02g、3-甲基吡啶1.95g和乙腈15ml，-5℃條件下滴加pocl33.23g，滴畢保溫?cái)嚢璋胄r(shí)，再加入2-氨基-3-甲基-5-氰基苯甲酸1.94g，室溫反應(yīng)1小時(shí)。加入20ml水?dāng)嚢?.5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用3:2的乙腈-水洗滌，干燥得產(chǎn)品3.82g，收率86％。¹hnmr(500mhz,dmso)δ8.63(dd,1h),8.40–8.33(m,2h),8.10(s,1h),7.77(dd,1h),7.60(s,1h),1.73(s,3h).4.16g。

實(shí)施例3：2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-基]-8-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮制備

在100ml的三口瓶中，加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸3.02g、三乙胺2.02g和乙腈15ml，-5℃條件下滴加pocl33.23g，滴畢保溫?cái)嚢璋胄r(shí)，再加入2-氨基-3-甲基苯甲酸3.02g，室溫反應(yīng)2小時(shí)。加入20ml水?dāng)嚢?.5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用3:2的乙腈-水洗滌，干燥得產(chǎn)品3.76g，收率90％。¹hnmr(500mhz,dmso)δ8.63(dd,1h),8.35(dd,1h),7.93(d,1h),7.76(dd,1h),7.68(d,1h),7.49(dd,2h),1.74(s,3h).

實(shí)施例4：2-[3,4-二溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮制備

在100ml的三口瓶中，加入3,4-二溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸3.81g、n,n-二甲氨基吡啶2.46g和乙腈15ml，-5℃條件下滴加pocl33.23g，滴畢保溫?cái)嚢璋胄r(shí)，再加入2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸1.86g，滴加完畢后，室溫反應(yīng)3小時(shí)。加入20ml水?dāng)嚢?.5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用3:2的乙腈-水洗滌，干燥得產(chǎn)品5.04g，收率95％。¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.60(d,1h),8.36(d,1h),7.97–7.88(m,1h),7.83(s,1h),7.76(dd,,1h),1.88(s,3h).

實(shí)施例5：2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-基]-6-溴-8-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮制備

在100ml的三口瓶中，加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸3.02g、吡啶3.95g和乙腈15ml，-5℃條件下滴加pcl32.74g，滴畢保溫?cái)嚢璋胄r(shí)，再加入2-氨基-3-甲基-5-溴苯甲酸2.3g，室溫反應(yīng)1小時(shí)。加入20ml水?dāng)嚢?.5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用3:2的乙腈-水洗滌，干燥得產(chǎn)品4.42g，收率89％。¹hnmr(500mhz,dmso)δ8.63(dd,1h),8.35(dd,1h),8.02(d,1h),7.95–7.87(m,1h),7.77(dd,1h),7.54(s,1h),1.71(s,3h).

實(shí)施例6：2-[吡啶-4-基]-6-氯-8-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮的制備

在100ml的三口瓶中，加入異煙酸1.84g、三乙胺2.02g和乙腈15ml，-5℃條件下滴加pocl34.59g，滴畢保溫?cái)嚢璋胄r(shí)，再加入2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸1.86g，室溫反應(yīng)2.5小時(shí)。加入20ml水?dāng)嚢?.5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用3:2的乙腈-水洗滌，干燥得產(chǎn)品2.5g，收率92％。¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.86(d,2h),8.09(dd,2h),8.01–7.92(m,2h),2.62(s,3h).

實(shí)施例7：2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-基]-4h-吡啶并[2,3-d][3,1]噁嗪-4-酮的制備

在100ml的三口瓶中，加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸3.02g、三乙胺2.02g和乙腈15ml，-5℃條件下滴加pocl34.59g，滴畢保溫?cái)嚢璋胄r(shí)，再加入2-氨基-3吡啶甲酸1.86g，室溫反應(yīng)2小時(shí)。加入20ml水?dāng)嚢?.5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用3:2的乙腈-水洗滌，干燥得產(chǎn)品3.67g，收率91％。¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.88(dd,1h),8.63–8.56(m,1h),8.52–8.43(m,1h),8.33(dd,1h),7.77(dd,1h),7.65–7.56(m,2h)。

實(shí)施例8：3-溴-n-(2-甲基-4-氰基-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的制備

將2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮4.17g溶于20ml乙腈，然后加入三乙胺1.78g、甲胺硫酸鹽2.82g，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，減壓脫除溶劑，加水洗滌，烘干，得3-溴-n-(2-甲基-4-氰基-6-(甲氨?；?苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺4.08g，收率98％。

實(shí)施例9：3-溴-n-(2-甲基-4-氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的制備

將2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮4.2g溶于20ml乙腈，然后加入4-二甲氨基吡啶1.23g、甲胺硫酸鹽2.18g，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，減壓脫除溶劑，加水洗滌，烘干，得3-溴-n-(2-甲基-4-氯-6-(甲氨?；?苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺4.27g，收率95％。

實(shí)施例10：3-溴-n-(2-甲基-4-氯-6-(甲氧?；?苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的制備

將2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮10g溶于100ml甲醇中，室溫下加入10g甲醇鈉，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。減壓脫除溶劑，加水洗滌，烘干，得3-溴-n-(2-甲基-4-氯-6-(甲氧?；?苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺9.74g，收率91％。