本發(fā)明涉及用作腺苷(adenosine)a2a受體拮抗劑的噻唑衍生物的制備方法、所述噻唑衍生物或其一水合物的晶體，等等。

背景技術(shù)：

眾所周知，下列式(i)所代表的噻唑衍生物或其可藥用鹽具有腺苷a2a受體拮抗作用，并且用作治療藥物，例如，帕金森氏癥的治療藥物(參見專利文獻1和2)。另外，用作睡眠障礙、對于阿片類的鎮(zhèn)痛耐受性、偏頭痛、運動障礙、抑郁癥、焦慮癥等等的治療劑的噻唑衍生物是已知的(參見專利文獻3、4、5、6、7和8)。對于這些噻唑衍生物，下列式(ia)、(ib)、(ic)、(id)等等所代表的化合物是尤其已知的化合物(參見專利文獻1、3、4、5、6、7和8)。

(其中，r¹代表呋喃基，r²代表吡啶基或四氫吡喃基，r³代表芳基、芳烷基、芳香雜環(huán)基團、芳香雜環(huán)烷基、脂族雜環(huán)烷基或四氫吡喃基氧基，或這些基團被1至3個選自下列的取代基取代：鹵素；任選被低級烷氧基或嗎啉代取代的低級烷基；低級烷氧基；低級烷?；?；和乙烯基)。

對于這些噻唑衍生物的制備方法，下列三個制備方法(反應路線1-3)是已知的方法(參見專利文獻1)。

反應路線1

(其中，r¹⁰代表呋喃基，等等，hal代表鹵素，ph代表苯基，r¹²如以上r²所定義，等等，r¹¹如以上r3所定義，等等)。

反應路線2

(其中，r¹⁰、r¹¹和r¹²各自如上所述)

反應路線3

(其中，r¹⁰、r¹¹和r¹²各自如上所述)

除了上面所述以外，例如，包括α-鹵甲基酮與n-(氨基亞甲基)硫脲衍生物反應的方法(參見非專利文獻1-4)、包括α-鹵甲基酮與n-?；?硫脲衍生物反應的方法(參見非專利文獻3-6)，等等，也是已知的方法。

更具體地說，專利文獻1的實施例504、508、557和253描述了上述式(ia)、(ib)、(ic)和(id)所代表的化合物。

[文獻列表]

[專利文獻]

專利文獻1∶wo2005/063743

專利文獻2∶wo2006/137527

專利文獻3∶wo2007/015528

專利文獻4∶wo2009/145289

專利文獻5∶wo2010/010908

專利文獻6∶wo2010/126082

專利文獻7∶wo2011/027805

專利文獻8∶wo2011/027806

[非專利文獻]

非專利文獻1∶indianjournalofchemistry,1970,vol.8,p.1145

非專利文獻2∶indianjournalofchemistry,1978,vol.16b,p.749

非專利文獻3∶journalofchemicalsociety,perkintransactionsi,1979,p.1762

非專利文獻4∶journalofchemicalsociety,perkintransactionsi,1987,p.1153

非專利文獻5∶zeitschriftfürchemie,1974,vol.14,p.470

非專利文獻6∶indianjournalofchemistry,1986,vol.25b,p.446

本發(fā)明概述

本發(fā)明解決的問題

本發(fā)明的一個目的是，提供式(i)所代表的化合物的工業(yè)制備方法，其具有腺苷a2a受體拮抗作用，并且用作治療劑，例如，帕金森氏癥(parkinson’sdisease)、睡眠障礙(sleepdisorder)、對于阿片類的鎮(zhèn)痛耐受性(analgesicresistancetoopioid)、偏頭痛(migraine)、運動障礙(movementdisorder)、抑郁癥(depression)、焦慮癥(anxietydisorder)等等的治療劑。此外，目的還包括：提供式(ia)所代表的化合物或其一水合物的晶體、其制備方法，等等。

解決問題的方法

本發(fā)明涉及下列(1)-(31)。

(1)式(c)所代表的化合物的制備方法，所述方法包括：(i)式(a)所代表的化合物與式(b)所代表的化合物反應的步驟∶

(其中，r¹代表呋喃基，r⁴、r⁵和r⁶相同或不同，并且各自代表低級烷基或芳基，r²代表吡啶基或四氫吡喃基，x¹代表鹵素)。

(2)按照(1)的制備方法，其中，x¹是氯原子、溴原子或碘原子。

(3)按照(1)的制備方法，其中，x¹是溴原子。

(4)按照(1)-(3)的任一項的制備方法，其中，r⁴、r⁵和r⁶各自是甲基。

(5)按照(1)-(4)的任一項的制備方法，其中，r¹是2-呋喃基。

(6)式(i)所代表的化合物的制備方法，所述方法包括(1)-(5)的任一項所描述的步驟∶

(其中，r¹和r²各自如上所述，r³代表芳基、芳烷基、芳香雜環(huán)基團、芳香雜環(huán)烷基、脂族雜環(huán)烷基或四氫吡喃基氧基，或這些基團被1至3個選自下列的取代基取代：鹵素；任選被低級烷氧基或嗎啉代取代的低級烷基；低級烷氧基；低級烷?；?；和乙烯基)。

(7)按照(6)的制備方法，進一步包括：(ii)用酸處理式(c)所代表的化合物來獲得式(d)所代表的化合物的步驟∶

(其中，r¹、r²、r⁴、r⁵和r⁶各自如上所述)，和

(iii)式(d)所代表的化合物與式(e)所代表的化合物反應獲得式(i)所代表的化合物的步驟∶

(其中，y代表鹵素或羥基，r¹、r²和r³各自如上所述)。

(8)按照(7)的制備方法，其中，步驟(ii)中的酸是鹽酸或三氟乙酸。

(9)按照(7)或(8)的制備方法，其中，y是羥基。

(10)按照(9)的制備方法，其中，在1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(edc)、1,1'-羰基二咪唑(cdi)或丙基磷酸酐(t3p)的存在下，進行步驟(iii)的反應。

(11)按照(9)的制備方法，其中，在cdi的存在下，進行步驟(iii)的反應。

(12)按照(1)-(11)的任一項的制備方法，其中，r²是4-四氫吡喃基。

(13)按照(6)-(12)的任一項的制備方法，其中，r³是2-甲基吡啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、5,6-二氫-2h-吡啶基甲基或4-四氫吡喃基氧基。

(14)按照(6)-(12)的任一項的制備方法，其中，r³是2-甲基吡啶-5-基。

(15)按照(6)-(11)的任一項的制備方法，其中，r¹是2-呋喃基，r²是4-四氫吡喃基，r³是2-甲基吡啶-5-基。

(16)式(a)所代表的化合物的制備方法，所述方法包括：式(p)所代表的化合物、式(q)所代表的化合物和硫氰酸鹽(thiocyanatesalt)反應的步驟∶

(其中，x²代表鹵素，r¹、r⁴、r⁵和r⁶各自如上所述)。

(17)按照(16)的制備方法，其中，硫氰酸鹽是硫氰酸鈉或硫氰酸鉀。

(18)按照(16)或(17)的制備方法，其中，r¹是2-呋喃基，r⁴、r⁵和r⁶各自是甲基。

(19)按照(16)-(18)的任一項的制備方法，其中，在四氫呋喃(thf)中進行該反應。

(20)式(ia)所代表的化合物的晶體，其中，所述化合物是一水合物。

(21)按照(20)的晶體，其在粉末x射線衍射測定的衍射角(2θ±0.2°)的8.1°和12.0°處具有峰。

(22)按照(20)或(21)的晶體，其在粉末x射線衍射測定的衍射角(2θ±0.2°)的16.3°、21.8°和23.0°處具有峰。

(23)按照(20)-(22)的任一項的晶體，其在粉末x射線衍射測定的衍射角(2θ±0.2°)的14.7°、21.1°、24.4°、24.7°和28.3°處具有峰。

(24)式(ia)所代表的化合物的晶體，其中，所述化合物是無水物∶

(25)按照(24)的晶體，其在粉末x射線衍射測定的衍射角(2θ±0.2°)的8.3°和19.1°處具有峰。

(26)按照(24)或(25)的晶體，其在粉末x射線衍射測定的衍射角(2θ±0.2°)的21.2°、23.8°和27.0°處具有峰。

(27)按照(24)-(26)的任一項的晶體，其在粉末x射線衍射測定的衍射角(2θ±0.2°)的12.6°、16.5°、19.5°、20.8°和22.4°處具有峰。

(28)(20)-(23)的任一項所描述的晶體的制備方法，所述方法包括：將式(ia)所代表的化合物從丙酮-水結(jié)晶的步驟。

(29)(24)-(27)的任一項所描述的晶體的制備方法，所述方法包括：將式(ia)所代表的化合物從異丁醇結(jié)晶的步驟。

(30)按照(28)或(29)的制備方法，其中，用作起始原料的式(ia)所代表的化合物是一水合物。

(31)按照(28)-(30)的任一項的制備方法，其中，用作起始原料的式(ia)所代表的化合物是按照(6)-(15)的任一項所描述的制備方法獲得的化合物。

本發(fā)明的效果

按照本發(fā)明，提供了具有腺苷a2a受體拮抗作用并且用作例如帕金森氏癥、睡眠障礙、對于阿片類的鎮(zhèn)痛耐受性、偏頭痛、運動障礙、抑郁癥、焦慮癥等等的治療劑的式(i)所代表的化合物的制備方法，以及用作制備式(i)所代表化合物的中間體的式(c)所代表的化合物的制備方法、式(ia)所代表的化合物或其一水合物的晶體和其制備方法，等等。本發(fā)明的制備方法用作藥劑制品的藥品的工業(yè)制備方法。另外，本發(fā)明的式(ia)所代表的化合物或其一水合物的晶體用作藥劑制品的藥品。

附圖的簡要說明

圖1給出了化合物ia一水合物的晶體(ha晶體)的粉末x射線衍射圖，其中，縱軸表示衍射強度(計數(shù)/秒)，橫軸表示衍射角(2θ，°)。

圖2給出了化合物ia無水物的晶體(a晶體)的粉末x射線衍射圖，其中，縱軸表示衍射強度(計數(shù)/秒)，橫軸表示衍射角(2θ，°)。

圖3給出了化合物ia0.5乙醇化物的晶體(ea晶體)的粉末x射線衍射圖，其中，縱軸表示衍射強度(計數(shù)/秒)，橫軸表示衍射角(2θ，°)。

本發(fā)明的詳細說明

在下文中，式(i)所代表的化合物稱為化合物i。上述情況也適用于其它分子式編號的化合物。

在式(i)、(a)、(b)、(c)、(e)、(p)和(q)的每個基團的定義中∶

低級烷基以及低級烷氧基和低級烷酰基的低級烷基部分的實例包括具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其更具體的實例包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，等等。

芳烷基的實例包括具有7-16個碳原子的芳烷基，其更具體的實例包括：芐基、苯乙基、苯丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基，等等。

芳基的實例包括具有6-14個碳原子的芳基，且其更具體的實例包括苯基、萘基、薁基、蒽基，等等。

芳香雜環(huán)基團的實例包括含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元或6元單環(huán)芳香雜環(huán)基團，稠合了3至8元環(huán)的雙環(huán)或三環(huán)的稠合芳香雜環(huán)基團，其包含至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子，等等，且其更具體的實例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫-5h-環(huán)戊烯并[b]吡啶基(cyclopenta[b]pyridyl)、7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基、7,8-二氫-5h-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶基，等等。

芳香雜環(huán)烷基的實例包括其中芳香雜環(huán)基團與亞烷基鍵合的基團。芳香雜環(huán)基團的實例包括上述芳香雜環(huán)基團的實例所列舉的基團，亞烷基的實例包括具有1-10個碳原子的亞烷基，且其更具體的實例包括：亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基，等等。芳香雜環(huán)烷基的更具體的實例包括：吡咯基甲基、吡咯基乙基、噻唑基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吲哚基甲基、苯并咪唑基甲基，等等。

脂族雜環(huán)烷基的實例包括其中脂族雜環(huán)基團與亞烷基鍵合的基團。脂族雜環(huán)基團的實例包括含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元或6元單環(huán)脂族雜環(huán)基團，稠合了3至8元環(huán)的雙環(huán)或三環(huán)的稠合脂族雜環(huán)基團，其包含至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子，等等，且其更具體的實例包括：氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、氮雜環(huán)庚烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、氧雜環(huán)丙基、四氫呋喃基、四氫-2h-吡喃基、5,6-二氫-2h-吡喃基、5,6-二氫-2h-吡啶基、噁唑烷基、嗎啉代、嗎啉基、硫代噁唑烷基、硫嗎啉基、2h-噁唑基、2h-硫代噁唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并硫代噁唑基、苯并二氧雜環(huán)戊基(benzodioxolinyl)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2h-色満基、二氫-1h-色満基、二氫-2h-二氫硫代色満基(thiochromanyl)、二氫-1h-二氫硫代色満基(thiochromanyl)、四氫喹喔啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二噁烷基，等等。亞烷基的實例包括具有1-10個碳原子的亞烷基，且其更具體的實例包括：亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基，等等。脂族雜環(huán)烷基的更具體的實例包括：5,6-二氫-2h-吡啶基甲基、5,6-二氫-2h-吡啶基乙基、四氫-2h-吡喃基甲基、5,6-二氫-2h-吡喃基甲基、5,6-二氫-2h-吡喃基乙基、嗎啉代甲基、嗎啉代乙基、哌嗪基甲基、噁唑烷基甲基，等等。

鹵素是指氟、氯、溴、碘的每個原子。

下面具體解釋化合物i的制備方法(如下所述的反應路線)。

(其中，m代表金屬原子，例如，鈉、鉀，等等，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、x¹、x²和y各自如上所述)

步驟1

在合適的溶劑中，化合物p、化合物q和硫氰酸鹽反應，可以獲得化合物a。這三個試劑(化合物p、化合物q和硫氰酸鹽)可以同時反應，或各個試劑還可以以合適的順序依次反應。優(yōu)選，可以如下獲得化合物a：例如，按照j.c.s.perkini，1153(1987)等等所描述的方法，硫氰酸鹽和化合物p在合適的溶劑中反應，而后向所獲得的反應混合物中加入化合物q，進行反應。

對于所使用的各個試劑的量沒有特別限制，例如，相對于化合物p，優(yōu)選，化合物q的量為0.8-1.5當量，更優(yōu)選0.9-1.2當量，優(yōu)選，硫氰酸鹽的量為0.8-1.5當量，更優(yōu)選0.9-1.2當量。

硫氰酸鹽的實例包括硫氰酸鈉、硫氰酸鉀，等等，優(yōu)選硫氰酸鈉。

對于溶劑沒有特別限制，例如，脂肪烴，例如，戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷，等等；芳香烴，例如，甲苯、二甲苯，等等；鹵代烴，例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，等等；極性溶劑，例如，乙腈、二甲亞砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(dmi)等等；醚，例如，二噁烷、thf、乙醚、環(huán)戊基甲醚、1,2-二甲氧基乙烷(dme)、甘醇二甲醚，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，等等，等等。這些溶劑可以單獨使用，或使用它們的混合物。優(yōu)選thf，等等。對于所使用的溶劑的量沒有特別限制，例如，相對于化合物p，溶劑的使用量為1-50個體積/重量(v/w)。

優(yōu)選，反應在-10℃和150℃之間的溫度下進行，更優(yōu)選0℃和100℃之間，通常反應5分鐘至72小時。

化合物p和化合物q可以是購買的產(chǎn)品。

步驟2

化合物a與化合物b反應，可以獲得化合物c。

相對于化合物a，優(yōu)選，使用0.1-5當量的化合物b，更優(yōu)選0.5-2當量，更加優(yōu)選0.9-1.3當量。

該反應還可以在沒有溶劑的條件下進行，優(yōu)選，在溶劑中進行。溶劑的實例包括脂肪烴，例如，戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷，等等；芳香烴，例如，甲苯、二甲苯，等等；鹵代烴，例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，等等；極性溶劑，例如，乙腈、dmso、dmf、dma、nmp、dmi，等等；醚，例如，二噁烷、thf、乙醚、環(huán)戊基甲醚、dme、甘醇二甲醚，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，等等；醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇，等等；水，等等。這些溶劑可以單獨使用，或使用它們的混合物。優(yōu)選極性溶劑，例如，dmf、dma、nmp、dmi，等等。對于所使用的溶劑的量沒有特別限制，例如，相對于化合物a，溶劑的使用量為0.5-20v/w。

優(yōu)選，該反應在-50℃和所使用的溶劑的沸點之間的溫度下進行，更優(yōu)選在10℃和70℃之間的溫度下進行，更加優(yōu)選在30℃和50℃之間的溫度下進行，通常進行5分鐘至100小時。

在該步驟中，當空間位阻基團作為取代基-cr⁴r⁵r⁶存在于化合物a的一個氮原子上時，例如，叔丁基、1,1-二甲基丙基、1-甲基-1-苯乙基、三苯甲基，等等，可以選擇性地制備目標噻唑環(huán)(選擇性地獲得化合物c，而不是下列式c1所代表的化合物)∶

(其中，r¹、r²、r⁴、r⁵和r⁶各自如上所述)

此外，當使用極性溶劑時，例如，dmf、dma、nmp、dmi，等等，反應完畢后，向反應混合物中加入水，產(chǎn)生的化合物c可以是固體沉淀，由此，可以用方便的操作來獲得化合物c。

進一步的，有時獲得含有x的鹽形式的化合物c。具體地說，例如，當x是氯原子時，可以獲得鹽酸鹽，當x是溴原子時，可以獲得氫溴酸鹽，等等。

化合物b可以是購買的產(chǎn)品，或按照已知的方法獲得(例如，organicsynthesis，iv，193(1988)，等等)。當使用化合物b的購買的產(chǎn)品時，如果需要的話，在純化之后使用。

步驟3

在沒有溶劑的條件下，或在溶劑中，用酸處理化合物c，可以獲得化合物d。優(yōu)選，在-80℃和所使用的酸或溶劑的沸點之間的溫度下進行處理，更優(yōu)選在10℃和100℃之間的溫度下處理，通常處理1分鐘至100小時，優(yōu)選5分鐘至24小時。如果需要的話，加入陽離子凈化劑，例如，苯甲醚，等等。優(yōu)選，相對于化合物c，使用0.5當量至大過量的陽離子凈化劑，更優(yōu)選1-50當量。

酸的實例包括氫鹵酸，例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，等等；磺酸，例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸，等等；羧酸，例如，乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、甲基苯甲酸、三氯苯甲酸、三氟苯甲酸、五氟苯甲酸，等等；硫酸；硝酸，等等，優(yōu)選鹽酸、三氟乙酸，等等，優(yōu)選，相對于化合物c，使用0.5-200當量的酸，更優(yōu)選1-50當量。

溶劑的實例包括：脂肪族烴，例如，戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷，等等；芳香烴，例如，甲苯、二甲苯，等等；鹵代烴，例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，等等；極性溶劑，例如，乙腈、dmso、dmf、dma、nmp、dmi，等等；醚，例如，二噁烷、thf、乙醚、環(huán)戊基甲醚、dme、甘醇二甲醚，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，等等；醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇，等等；水，等等，優(yōu)選甲苯、二噁烷、水，等等。這些溶劑可以單獨使用，或使用它們的混合物。對于所使用的溶劑的量沒有特別限制，例如，相對于化合物a，溶劑的使用量為0.5-20v/w。

更優(yōu)選，例如，在3-12mol/l鹽酸中，在50℃和100℃之間的溫度下，處理化合物c，可以以高產(chǎn)率方便地獲得化合物d。

上述處理之后，例如，使用合適的堿，例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉，等等，將反應混合物中和，可以容易地從反應混合物中獲得化合物d。通過進行處理，使用dean-stark分水器，等等，將低沸點的副產(chǎn)物化合物、酸等等蒸發(fā)，也可以容易地獲得化合物d。為了蒸發(fā)低沸點的副產(chǎn)物化合物、酸等等，在減壓下進行反應也是有效的。

步驟4

化合物d與化合物e反應，可以獲得化合物i。

(1)當y在化合物e中是羥基時，在溶劑中，在縮合劑的存在下，如果需要的話，在添加劑的存在下，化合物d與化合物e反應，可以獲得化合物i。

相對于化合物d，優(yōu)選，使用0.8-5當量的化合物e，更優(yōu)選1-2當量。

縮合劑的實例包括：1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(edc)、1,1'-羰基二咪唑(cdi)、丙基磷酸酐(t3p)，等等，優(yōu)選，相對于化合物d，使用0.1-10當量的縮合劑，更優(yōu)選1-2當量。

添加劑的實例包括1-羥基苯并三唑一水合物(hobth2o)、n-羥基琥珀酰亞胺(hosu)，等等，優(yōu)選，相對于化合物d，使用0.1-10當量的添加劑，更優(yōu)選1-2當量。

溶劑的實例包括：醇，例如，甲醇、乙醇，等等；鹵代烴，例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，等等；芳香烴，例如，甲苯、二甲苯，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，等等；醚，例如，二噁烷、thf、乙醚、環(huán)戊基甲醚、dme、甘醇二甲醚，等等；極性溶劑，例如，乙腈、dmso、dmf、dma、nmp、dmi，等等；吡啶；水，等等，優(yōu)選極性溶劑，例如，dmf、dma、nmp、dmi，等等。這些溶劑可以單獨使用，或使用它們的混合物。對于所使用的溶劑的量沒有特別限制，例如，相對于化合物d，溶劑的使用量為0.5-20v/w。

優(yōu)選，反應在0℃和所使用的溶劑的沸點之間的溫度下進行，更優(yōu)選20℃和100℃之間，通常反應5分鐘至100小時。

化合物e可以是購買的產(chǎn)品。

(2)當y在化合物e中是鹵素時，可以在沒有溶劑的條件下，或在溶劑中，在合適的堿的存在下(根據(jù)需要)，化合物d與化合物e反應，獲得化合物i。

優(yōu)選，相對于化合物d，使用1-10當量的化合物e，更優(yōu)選1-2當量。

堿的實例包括：碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、n-甲基嗎啉、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(dbu)、4-二甲基氨基吡啶(dmap)，等等，優(yōu)選，相對于化合物d，使用1-10當量的堿，更優(yōu)選1-2當量。

溶劑的實例包括：醇，例如，甲醇、乙醇，等等；鹵代烴，例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，等等；芳香烴，例如，甲苯、二甲苯，等等；酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，等等；醚，例如，二噁烷、thf、乙醚、環(huán)戊基甲醚、dme、甘醇二甲醚，等等；極性溶劑，例如，乙腈、dmso、dmf、dma、nmp、dmi，等等；吡啶；水，等等，優(yōu)選甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、thf、dme、二噁烷、dmf、dma、nmp、dmi、吡啶、水，等等。這些溶劑可以單獨使用，或使用它們的混合物。對于所使用的溶劑的量沒有特別限制，例如，相對于化合物d，溶劑的使用量為0.5-20v/w。

優(yōu)選，反應在-30℃和150℃之間的溫度下進行，更優(yōu)選室溫和100℃之間，通常反應5分鐘至100小時。

化合物e可以是購買的產(chǎn)品，或按照與有機合成化學領(lǐng)域通常使用的酰氯的合成有關(guān)的已知方法獲得。

在上述(1)和(2)中，當使用極性溶劑時，例如，dmf、dma、nmp、dmi，等等，向反應混合物中加入水，可以從反應溶液中沉淀出化合物i，由此可以通過方便的操作來獲得固體形式的化合物i。

利用有機合成化學領(lǐng)域通常使用的分離和純化方法，例如，過濾、提取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶、各種色譜，等等，可以分離和純化上述步驟的每個步驟中所得到的產(chǎn)物和中間體。還可以不用特別純化每個步驟所得到的產(chǎn)物和中間體，直接用于下一個反應。

每個步驟獲得的一些中間體和最終產(chǎn)物，可以包含立體異構(gòu)體，例如，幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、互變異構(gòu)體，等等。本發(fā)明的中間體和最終產(chǎn)物包括所有合適的異構(gòu)體和其混合物，包括上述那些異構(gòu)體。

同樣，每個步驟所使用的起始原料化合物以及所獲得的中間體和最終產(chǎn)物，可以是鹽或溶劑化物形式。

當需要每個步驟獲得的中間體或最終產(chǎn)物是鹽時，每個步驟獲得的中間體或最終產(chǎn)物是鹽形式，可以直接純化。當需要獲得游離形式時，將每個步驟所獲得的中間體或最終產(chǎn)物溶解或懸浮在合適的溶劑中，加入酸或堿，形式鹽，并將鹽分離和純化。

每個步驟所使用的起始原料化合物、每個步驟所獲得的中間體或最終產(chǎn)物的鹽包括，例如，酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、氨基酸加成鹽，等等。酸加成鹽的實例包括：無機酸鹽，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，等等，有機酸鹽，例如，乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽，等等；金屬鹽的實例包括：堿金屬鹽，例如，鈉鹽、鉀鹽，等等，堿土金屬鹽，例如，鎂鹽、鈣鹽，等等，鋁鹽、鋅鹽，等等；銨鹽的實例包括：銨、四甲銨，等等；有機胺加成鹽的實例包括：嗎啉、哌啶等等的加成鹽；氨基酸加成鹽的實例包括：賴氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸等等的加成鹽。

當希望每個步驟所使用的起始原料化合物、所獲得的中間體和最終產(chǎn)物是溶劑化物時，可以利用上述制備方法，等等，直接獲得它們。將每個步驟所使用的起始原料化合物、獲得的中間體或最終產(chǎn)物與每個溶劑混合，形成溶劑化物，并進行分離和純化，也可以獲得它們。

按照上述制備方法，可以通過比已知的方法(例如，wo2005/063743)短的步驟來方便地獲得化合物i。同樣，所述制備方法可以有效地制備化合物i，具有確定的質(zhì)量水平和良好的可重復性，并且優(yōu)選作為工業(yè)制備方法。

如上所述，除了游離形式之外，化合物i還可以是鹽或溶劑化物形式，并且它們可以是晶體形式?；衔飅或其鹽或其溶劑化物的晶體可以包括多態(tài)性和結(jié)晶習性。例如，化合物i包括化合物i的晶體、化合物i的鹽的晶體、化合物i的溶劑化物的晶體、化合物i的鹽的溶劑化物的晶體以及其晶體多態(tài)性、其各種結(jié)晶習性，等等。其更具體的實例包括：化合物ia的無水晶體(a晶體)、化合物ia的一水合物晶體(ha晶體)、化合物ia的0.5乙醇化物晶體(ea晶體)，等等，它們示于下述實施例和參比實施例中?？梢源_定這些晶體形式，例如，測定粉末x射線衍射，本說明書所描述的粉末x射線衍射的測定值是通過滲透法獲得的。粉末x射線衍射的測定值(2θ)有時可以在±0.2°范圍內(nèi)變化。

同時，有時通過上述方法(步驟4)直接獲得上述化合物ia或其一水合物的晶體，例如，可以通過下列方法制備。

在化合物ia的無水晶體(a晶體)的情況下，在50℃和108℃(異丁醇的沸點)之間的溫度下，優(yōu)選在70℃和100℃之間，將化合物ia溶于異丁醇中，并將該混合物在攪拌下冷卻到-5℃和室溫之間的溫度，由此，可以以高產(chǎn)率獲得a晶體，同時具有良好的可重復性。

例如，相對于化合物ia，使用10-50v/w的異丁醇，優(yōu)選20-40v/w，更優(yōu)選20-30v/w。作為起始原料的化合物ia可以是上述步驟4獲得的化合物，或者，例如，wo2005/063743獲得的化合物，并且沒有特別限制。然而，為了保持藥劑制品的質(zhì)量，優(yōu)選使用高純度的化合物。更優(yōu)選，例如，可以使用通過下述實施例12等等的方法獲得的化合物ia的一水合物。此外，如果需要的話，可以在冷卻期間，可以加入單獨制備的晶種(a晶體)。

在50℃和108℃之間的溫度下，優(yōu)選在70℃和100℃之間，將按照上述步驟4或wo2005/063743等等獲得的化合物ia溶解在異丁醇中，在攪拌下，冷卻該混合物，在必要時，冷卻到-5℃和室溫之間的溫度下，可以獲得上述晶種(a晶體)。更優(yōu)選，利用噴射磨，等等，將獲得的晶體粉碎，所得到的晶體可以用作晶種。

此外，在化合物ia的一水合物晶體(ha晶體)的情況下，例如，將化合物ia溶解在實質(zhì)上含水的溶劑中(例如，dmf-水、乙醇-水、丙酮-水，等等)，優(yōu)選在室溫和所使用的溶劑的沸點之間的溫度下，并將該混合物在攪拌下冷卻至-5℃至室溫，由此，可以以高產(chǎn)率獲得ha晶體，并且具有良好的可重復性。為了獲得高純度的晶體，更優(yōu)選，用丙酮-水的混合溶劑進行結(jié)晶。

例如，相對于化合物ia，實質(zhì)上含水的溶劑的使用量為10-50v/w，優(yōu)選20-40v/w，更優(yōu)選20-30v/w，這種變化取決于所使用的溶劑的種類。如果需要的話，還可以在冷卻期間加入單獨制備的晶種(ha晶體)。

在50℃和100℃之間的溫度下，優(yōu)選在70℃和90℃之間，將按照上述步驟4或wo2005/063743等等獲得的化合物ia溶解在乙醇-水中，如果需要的話，在攪拌下，將該混合物冷卻到-5℃和室溫之間的溫度下，可以獲得上述晶種(ha晶體)。更優(yōu)選，利用噴射磨，等等，將獲得的晶體粉碎，所得到的晶體可以用作晶種。

利用上述方法，可以有效地制備具有確定的質(zhì)量水平和良好的可重復性的化合物ia或其一水合物的晶體。

如上所述，化合物ia包括無水物、一水合物、乙醇化物等等的晶體形式。即使在苛刻條件(例如，高溫、高濕度，等等)下都不轉(zhuǎn)變成其它形式的晶體，從制備需要穩(wěn)定提供的藥劑制品的方面來說尤其有優(yōu)勢。另外，作為口服藥物制劑的藥品，晶體在口服吸收性方面的優(yōu)勢是符合要求的。

例如，在化合物ia的情況下，按照wo2005/063743的實施例504獲得的化合物ia是0.5乙醇化物(ea晶體)(參比實施例3)，通過控制化合物ia的結(jié)晶條件，可以獲得具有良好的可重復性的一水合物、無水物等等的晶體。這些當中，可以利用實施例13-14所描述的方法，可以特異性地獲得a晶體和ha晶體，同時具有良好的可重復性。這些當中，a晶體具有優(yōu)越的穩(wěn)定性(參見實驗實施例1)，并且可以長期保存，同時保證質(zhì)量。

這種a晶體和ha晶體顯示出優(yōu)越的口服吸收性(參見實驗實施例2)，并且優(yōu)選作為藥劑制品的藥品。

如果需要的話，通過研磨等等方法，將化合物ia或其一水合物的a晶體造粒，并且可以用作藥物制劑的活性組分，例如，作為治療和/或預防疾病的藥劑，例如，帕金森氏癥、睡眠障礙、對于阿片類的鎮(zhèn)痛耐受性、偏頭痛、運動障礙、抑郁癥、焦慮癥，等等。

盡管可以按照原狀給予化合物ia或其一水合物的晶體，但通常優(yōu)選以各種藥物制劑形式提供。這種藥物制劑用于動物或人類。

作為活性組分，藥物制劑可以含有單一的化合物ia或其一水合物的晶體，或含有所述晶體與任何其它治療活性組分的混合物。按照藥物制劑研究的技術(shù)領(lǐng)域眾所周知的任何方法，將活性組分與一或多種藥用載體(例如，稀釋劑、溶劑、賦形劑，等等)混合，可以制備這種藥物制劑。

對于給藥途徑，優(yōu)選使用一種最有效的治療，可以口服或腸胃外給藥，例如，靜脈內(nèi)給藥，等等。

給藥形式的實例包括片劑、外用制劑、注射劑，等等。

例如，適合于口服給藥的片劑等等，可以使用賦形劑(例如，乳糖，等等)、崩解劑(例如，淀粉，等等)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂，等等)、粘結(jié)劑(例如，羥丙基纖維素，等等)來制備。

適合于腸胃外給藥的外用制劑等等的實例包括軟膏劑、乳膏劑、涂沫劑、洗劑、泥罨劑、硬膏劑、膠帶，等等。例如，將活性組分溶解或混合-分散在基質(zhì)(例如，白凡士林，等等)中，可以制備軟膏劑、乳膏劑，等等。同樣，例如，可以使用稀釋劑、溶劑等等，例如，鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物，制備注射劑，等等。

化合物ia或其一水合物的晶體的劑量和給予頻率根據(jù)給藥形式、患者的年齡、體重、所治療的癥狀的性質(zhì)或嚴重程度等等來改變。對于口服來說，通常每天給予每個成年人0.01-1000mg，優(yōu)選0.05-100mg，每天給予一份，或分為幾份給予。對于腸胃外給藥來說，例如，靜脈內(nèi)給藥等等，通常每天給予每個成年人0.001-1000mg，優(yōu)選0.01-100mg，每天給予一次至幾次。然而，這些劑量和給藥頻率根據(jù)上述各種條件而變化。

下面參照實施例和參比實施例，更具體地解釋本發(fā)明，但不應該將其理解為限制性的。

實施例和參比實施例使用的質(zhì)子核磁共振譜(1hnmr)是在270mhz或300mhz下測定的，取決于化合物和測定條件，交換質(zhì)子沒有被明顯地觀察到。對于信號多重性的符號，使用常用的那些符號，其中，br是指明顯寬的信號。

將樣品在瑪瑙研缽中粉碎，在樣品板上放置合適的量，通過在5°至40°之間改變衍射角2θ來測定衍射峰，由此測定粉末x射線衍射(滲透法)。使用的輻射x射線是銅kα射線(cukα射線)，管電壓設(shè)置為5kv，管電流設(shè)置為40ma，步進角(stepangel)設(shè)置為0.017°，統(tǒng)計時間設(shè)置為0.56°/sec。將大約2mg樣品放置在鋁槽(aluminumcell)上，在10℃/min的升溫速率下，測定差示掃描量熱，由此進行熱分析。

[實施例1]

制備4-(呋喃-2-基)-2-叔丁氨基噻唑-5-基＝吡啶-2-基＝酮(化合物c-1)

將參比實施例1獲得的化合物a-1(228mg，1.0mmol)和2-(溴乙?；?吡啶氫溴酸鹽(281mg，1.0mmol)溶于dmf(2.8ml)中，并將該混合物在40℃下攪拌9小時。向該混合物中加入水(4.0ml)，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(正己烷∶乙酸乙酯＝9:1)得到化合物c-1(271mg，82％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.50(s,9h),6.03(brs,1h),6.51(dd,j＝3.5hz,1.8hz,1h),7.42(ddd,j＝7.9hz,4.9hz,1.0hz,1h),7.44(dd,j＝1.8hz,0.7hz,1h),7.79(dd,j＝3.5hz,0.7hz,1h),7.86(td,j＝7.9hz,1.8hz,1h),8.13(ddd,j＝7.9hz,1.0hz,0.9hz,1h),8.63(ddd,j＝4.9hz,1.8hz,0.9hz,1h)。lc/msesi(+)m/z328[m+h]⁺。

[實施例2]

制備4-(呋喃-2-基)-2-叔丁胺基噻唑-5-基＝吡啶-3-基＝酮(化合物c-2)

將參比實施例1獲得的化合物a-1(218mg，0.96mmol)和3-(溴乙?；?吡啶氫溴酸鹽(278mg，1.0mmol)溶于dmf(2.0ml)中，并將該混合物在40℃下攪拌10小時。向該混合物中加入水(4.0ml)，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(正己烷∶乙酸乙酯＝7:3)得到化合物c-2(207mg，66％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.48(s,9h),6.19(brs,1h),6.31(dd,j＝3.5hz,1.8hz,1h),6.87(dd,j＝3.5hz,0.6hz,1h),7.07(dd,j＝1.8hz,0.6hz,1h),7.26(dd,j＝8.1hz,5.0hz,1h),7.92(ddd,j＝8.1hz,2.2hz,1.7hz,1h),8.62(dd,j＝5.0hz,1.7hz,1h),8.82(dd,j＝2.2hz,0.7hz,1h)。lc/msesi(+)m/z328[m+h]⁺。

[實施例3]

制備4-(呋喃-2-基)-2-叔丁胺基噻唑-5-基＝四氫吡喃-4-基＝酮(化合物c-3)

將參比實施例1獲得的化合物a-1(30mg，0.13mmol)和4-溴乙?；臍溥拎?25mg，0.12mmol)溶于dmf(0.5ml)中，并將該混合物在40℃下攪拌8.5小時。向該混合物中加入水(0.5ml)，并過濾收集沉淀的固體。將獲得的固體用水(0.5ml)洗滌，并減壓干燥，得到化合物c-3(37mg，92％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.46(s,9h),1.60-1.95(m,4h),3.06(tt,j＝11.1hz,3.9hz,1h),3.40(dt,j＝11.6hz,2.2hz,2h),4.02(ddd,j＝11.6hz,4.2hz,2.2hz,2h),5.81(brs,1h),6.55(dd,j＝3.5hz,1.8hz,1h),7.48(dd,j＝3.5hz,0.7hz,1h),7.54(dd,j＝1.8hz,0.7hz,1h)。lc/msesi(+)m/z335[m+h]⁺。

[實施例4]

制備4-(呋喃-2-基)-2-(1-甲基-1-苯乙基)氨基噻唑-5-基＝四氫吡喃-4-基＝酮(化合物c-4)

將參比實施例2獲得的化合物a-2(580mg，2.0mmol)和4-溴乙?；臍溥拎?416mg，2.0mmol)溶于dmf(2.0ml)中，并將該混合物在40℃下攪拌8小時。在冰冷卻下，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(正己烷∶乙酸乙酯＝4:1-1:1)，得到標題化合物c-4(690mg，87％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.53-1.83(m,4h),1.76(s,6h),2.79(tt,j＝12.9hz,3.7hz,1h),3.29(dt,j＝11.6hz,2.3hz,2h),3.94(ddd,j＝11.6hz,3.6hz,2.3hz,2h),6.54(dd,j＝3.5hz,1.7hz,1h),6.76(brs,1h),7.28-7.42(m,3h),7.44-7.51(m,3h),7.54(dd,j＝1.7hz,0.8hz,1h)。

[實施例5]

制備2-氨基-4-(呋喃-2-基)噻唑-5-基＝吡啶-2-基＝酮(化合物d-1)

將實施例1獲得的化合物c-1(263mg，0.80mmol)溶于濃鹽酸(2.6ml)中，并將該混合物在80℃下攪拌3.5小時。在冰冷卻下，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并過濾收集沉淀的固體。將獲得的固體用水(6.0ml)洗滌，并減壓干燥，得到化合物d-1(140mg，64％)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ6.56(dd,j＝3.5hz,1.7hz,1h),7.44(dd,j＝3.5hz,0.7hz,1h),7.53-7.61(m,2h),7.94-8.08(m,2h),8.05(brs,2h),8.57(ddd,j＝5.0hz,1.7hz,0.9hz,1h)。lc/msesi(+)m/z272[m+h]⁺。

[實施例6]

制備2-氨基-4-(呋喃-2-基)噻唑-5-基＝吡啶-3-基＝酮(化合物d-2)

將實施例2獲得的化合物c-2(207mg，0.63mmol)溶于濃鹽酸(2.0ml)中，并將該混合物在80℃下攪拌3.5小時。在冰冷卻下，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并過濾收集沉淀的固體。將獲得的固體用水(3.0ml)洗滌，并減壓干燥，得到化合物d-2(127mg，74％)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ6.40(dd,j＝3.5hz,1.8hz,1h),6.80(dd,j＝3.5hz,0.4hz,1h),7.28(dd,j＝1.8hz,0.4hz,1h),7.35(ddd,j＝8.0hz,4.9hz,0.6hz,1h),7.85(ddd,j＝8.0hz,2.2hz,1.8hz,1h),8.15(brs,2h),8.60(dd,j＝4.9hz,1.8hz,1h),8.63(dd,j＝2.2hz,0.6hz,1h)。lc/msesi(+)m/z272[m+h]⁺。

[實施例7]

制備2-氨基-4-(呋喃-2-基)噻唑-5-基＝四氫吡喃-4-基＝酮(化合物d-3)-(1)

將實施例3獲得的化合物c-3(30mg，0.09mmol)溶于濃鹽酸(1.0ml)中，并將該混合物在80℃下攪拌1.5小時。在冰冷卻下，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并過濾收集沉淀的固體。將獲得的固體用水(0.5ml)洗滌，并減壓干燥，得到化合物d-3(22mg，87％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.68-1.95(m,4h),2.99(tt,j＝11.0hz,3.9hz,1h),3.40(dt,j＝11.6hz,2.4hz,2h),4.02(ddd,j＝11.6hz,4.0hz,2.4hz,2h),5.58(brs,2h),6.56(dd,j＝3.5hz,1.8hz,1h),7.55(d,j＝3.5hz,1h),7.56(d,j＝1.8hz,1h)。lc/msesi(+)m/z279[m+h]⁺。

[實施例8]

制備化合物d-3-(2)

將實施例3獲得的化合物c-3(80g，0.24mol)、濃鹽酸(200ml)和水(200ml)的混合物在95-108℃下攪拌4小時，同時蒸發(fā)低沸點的物質(zhì)。在90℃，向該混合物中逐滴加入95℃溫水(80ml)，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，而后在85℃下攪拌30分鐘，并冷卻至50℃。逐滴加入甲醇(240ml)。使用氫氧化鈉水溶液(8mol/l)，將該混合物調(diào)節(jié)至ph9.5，冷卻至5℃，并過濾收集沉淀的固體。用冷的10％甲醇水溶液洗滌所獲得的固體，并減壓干燥，得到化合物d-3(61g，92％)。

[實施例9]

制備化合物d-3-(3)

將實施例4所獲得的化合物c-4(50mg，0.13mmol)溶于三氟乙酸(0.5ml)中，并將該混合物在40℃下攪拌3小時。在冰冷卻下，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。通過薄層硅膠柱色譜純化殘余物(正己烷∶乙酸乙酯＝1:1)，得到化合物d-3(21mg，59％)。

[實施例10]

制備n-[4-(呋喃-2-基)-5-(四氫呋喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物ia)一水合物

將實施例7所獲得的化合物d-3(500g，1.80mol)、活性碳(c2，25g)和dmf(1.3l)的混合物在60℃下攪拌1小時。在相同溫度下濾出活性碳，在室溫下，向濾液中加入6-甲基煙酸(419g，3.06mol)、cdi(495g，3.06mol)和dmf(875ml)，并將該混合物在90℃下攪拌3小時。將該混合物冷卻至60℃，加入活性碳(c2，50g)和dmf(250ml)，并將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。在相同溫度下濾出活性碳，并在相同溫度下用dmf(500ml)洗滌。將濾液冷卻至40℃，在攪拌下，在相同溫度下，用30分鐘逐滴加入水(1.5l)，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。進一步逐滴加入水(1.5l)。將該混合物冷卻至5℃，攪拌6小時，并過濾收集沉淀的固體。將所獲得的固體用冷的50％甲醇水溶液(1.0l)洗滌，并減壓干燥，得到化合物ia一水合物(619g，產(chǎn)率84％)。

[實施例11]

制備化合物ia一水合物晶體(ha晶體)

在55℃，將實施例10所獲得的化合物ia一水合物(80g，0.19mol)溶于水(0.56l)和丙酮(2.24l)的混合溶劑中，加入活性炭(c2，8g)，并將該混合物攪拌30分鐘。在相同溫度下濾出活性炭，并用熱的80％丙酮水溶液(0.16l)洗滌。加入實施例13所獲得的的ha晶體(0.40g)作為晶種，同時在40℃下攪拌濾液，用3小時將該混合物冷卻至0℃，并在相同溫度下攪拌15小時。過濾收集沉淀的固體，將所獲得的固體用冷的50％丙酮水溶液(0.10l)洗滌，并在45℃下減壓干燥48小時，得到化合物ia的ha晶體(72g，產(chǎn)率90％)。

粉末x射線衍射測定結(jié)果∶

衍射角(2θ)處的峰＝8.1、12.0、14.7、16.3、21.1、21.8、23.0、24.4、24.7、28.3°(參見圖1)。

熱分析(dsc)測定結(jié)果∶在大約133℃和大約209℃，出現(xiàn)吸熱峰。

[實施例12]

制備化合物ia的無水晶體(a晶體)

在80℃，將實施例10所獲得的化合物ia一水合物(300g，0.72mol)溶于異丁醇(8.1l)中，加入活性炭(c2，30g)，并將該混合物攪拌30分鐘。在相同溫度下濾出活性炭，并用熱的異丁醇(0.6l)洗滌。向濾液中加入實施例14所獲得的a晶體(1.5g)作為晶種，同時在70℃下攪拌濾液。將該混合物在相同溫度下進一步攪拌1小時，用6小時冷卻至5℃，并在相同溫度下進一步攪拌18小時。過濾收集沉淀的固體，將所獲得的固體用冷的異丁醇(0.60l)洗滌，并在50℃下減壓干燥，得到a晶體(262g，產(chǎn)率93％)。

粉末x射線衍射測定結(jié)果∶

衍射角(2θ)處的峰＝8.3、12.6、16.5、19.1、19.5、20.8、21.2、22.4、23.8、27.0°(參見圖2)。

熱分析(dsc)測定結(jié)果∶在大約210℃，出現(xiàn)吸熱峰。

[實施例13]

制備ha晶體的晶種

在80℃，將實施例10所獲得的化合物ia一水合物(550g，1.38mol)溶于水(1.1l)和乙醇(9.9l)的混合溶劑中。用20分鐘將該溶液逐滴加入到水(1.1l)中，將該混合物在20℃下攪拌1.5小時，并在0℃下進一步攪拌2.5小時。過濾收集沉淀的固體，將所獲得的固體用冷水(320ml)和冷乙醇(80ml)的混合溶劑(400ml)洗滌，并在55℃下減壓干燥，得到ha晶體(525g，產(chǎn)率95％)。

利用噴射磨，將ha晶體(515g)粉碎，粉碎的晶體用作晶種。

粉末x射線衍射測定結(jié)果∶

衍射角(2θ)處的峰＝8.1、12.0、14.7、16.3、21.1、21.8、23.0、24.4、24.7、28.3°。

[實施例14]

制備a晶體的晶種

在80℃，將實施例10所獲得的化合物ia一水合物(40g、96mmol)溶于異丁醇(1.2l)中，并用8小時將該溶液冷卻至5℃。將該溶液在相同溫度下進一步攪拌16小時，過濾收集沉淀的固體，將所獲得的固體用冷異丁醇(80ml)洗滌，并在50℃下減壓干燥，得到a晶體(37g、產(chǎn)率95％)。利用噴射磨，將a晶體(34g)粉碎。粉碎的晶體用作晶種。

粉末x射線衍射測定結(jié)果∶

衍射角(2θ)處的峰＝8.3、12.6、16.5、19.1、19.5、20.8、21.2、22.4、23.8、27.0°。

(參比實施例1)

制備1-叔丁基-3-(呋喃-2-基)羰基硫脲(化合物a-1)

將硫氰酸鈉(0.91g，11mmol)懸浮在thf(5.0ml)中，在40℃，加入2-糠酰氯(1.0ml，10mmol)，并將該混合物攪拌10分鐘。冰冷卻之后，將叔丁胺(1.1ml，11mmol)加入到該混合物中，并將該混合物在40℃下攪拌30分鐘。將水(10.0ml)加入到該混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾收集沉淀的固體，用水(5.0ml)洗滌，并減壓干燥，得到化合物a-1(1.86g，81％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.59(s,9h),6.59(dd,j＝3.6hz,1.7hz,1h),7.29(dd,j＝3.6hz,0.8hz,1h),7.57(dd,j＝1.7hz,0.8hz,1h),8.86(brs,1h),10.62(brs,1h)。lc/ms(esi(+))m/z227[m+h]⁺。

(參比實施例2)

制備1-(1-甲基-1-苯乙基)-3-(呋喃-2-基)羰基硫脲(化合物a-2)

將硫氰酸鈉(922mg，11mmol)懸浮在thf(5.0ml)中，在40℃，加入2-糠酰氯(1.0ml，10mmol)，并將該混合物攪拌10分鐘。冰冷卻之后，將1-甲基-1-苯乙胺(1.5ml，11mmol)加入到該混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。將水(10.0ml)加入到該混合物中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將乙醇(3.0ml)加入到所獲得的殘余物中，攪拌該混合物，過濾收集沉淀的固體，并減壓干燥，得到化合物a-2(1.85g，63％)。

¹h-nmr(cdcl3)δ1.90(s,6h),6.60(dd,j＝3.6hz,1.7hz,1h),7.20-7.42(m,5h),7.33(dd,j＝3.6hz,0.8hz,1h),7.57(dd,j＝1.7hz,0.8hz,1h),8.91(brs,1h),11.05(brs,1h)。

(參比實施例3)

利用wo2005/063743所描述的方法，制備化合物ia(制備化合物ia的0.5乙醇化物(ea晶體))

利用與wo2005/063743的實施例504一樣的方法，獲得化合物ia的淡褐色固體。利用各種光譜數(shù)據(jù)(¹hnmr光譜、粉末x射線衍射、熱分析、元素分析，等等)，證明所獲得的固體是化合物ia的0.5乙醇化物晶體(ea晶體)。

粉末x射線衍射測定結(jié)果∶

衍射角(2θ)處的峰＝7.4、9.0、10.0、12.7、16.3、17.7、19.3、19.8、23.9、27.2°(參見圖3)。

熱分析(dsc)測定結(jié)果∶在大約154℃、大約198℃大約208℃，出現(xiàn)吸熱峰。

實驗實施例1∶穩(wěn)定性試驗

在40℃/75％rh(相對濕度)和40℃/90％rh(相對濕度)的條件下，將實施例12所獲得的a晶體各自保存6個月，并測定粉末x射線衍射。當與開始保存的時候的衍射圖相比較時，在兩種條件下，衍射圖沒有出現(xiàn)任何變化。這證明，在40℃/75％rh(相對濕度)和40℃/90％rh(相對濕度)的濕潤條件下，a晶體即使長期保存也是穩(wěn)定的。

在60℃下，將實施例11所獲得的ha晶體保存2周，而后測定粉末x射線衍射。當與開始保存的時候的衍射圖相比較時，保存之后的衍射圖顯示了a晶體特征的衍射峰。也就是說，在60℃下，一部分ha晶體進行晶體躍遷至a晶體。

實驗實施例2∶吸收試驗

分別口服給予雄性大鼠實施例11和12所獲得的ha晶體和a晶體，評價化合物ia的血漿動力學。結(jié)果示于表1和表2中。

[表1]

表1：ha晶體的血漿動力學

[表2]

表2：a晶體的血漿動力學

結(jié)果，ha晶體和a晶體都顯示了良好的生物利用率，證明它們具有作為藥物產(chǎn)品的優(yōu)越的性能。

與ha晶體相比，a晶體的血漿濃度提高更快。

工業(yè)實用性

按照本發(fā)明，提供了具有腺苷a2a受體拮抗作用并且用作例如帕金森氏癥、睡眠障礙、對于阿片類的鎮(zhèn)痛耐受性、偏頭痛、運動障礙、抑郁癥、焦慮癥等等的治療劑的式(i)所代表的化合物的制備方法、式(ia)所代表的化合物或其一水合物的晶體以及其制備方法，等等。本發(fā)明的制備方法用作藥劑制品的藥品的工業(yè)制備方法。同樣，本發(fā)明的式(ia)所代表的化合物或其一水合物的結(jié)晶形式用作藥劑制品的藥品。

本申請基于專利申請2015-2964(在日本申請)，本文結(jié)合其全部內(nèi)容。