本發(fā)明涉及一種雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物，及其制備方法，以及該配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：有機錫是一類含有Sn-C鍵的金屬有機化合物，具有較高的生物活性，在殺菌、殺蟲、抗癌藥物制備等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。已有的研究表明，有機錫中的烴基R是決定化合物抗癌活性高低的主要因素，如，環(huán)己基、正丁基和苯基錫化合物的抗癌活性較強，乙基次之，甲基則幾乎無抗癌活性。配體的結(jié)構(gòu)對配合物的抗癌活性以及殺滅癌細胞的廣譜性也起著重要的作用，實驗證明，有機錫羧酸酯配合物的生物活性往往比相應(yīng)的有機錫化合物高。歐洲專利EP0177785B1公開的雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]羧酸酯比雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物具有更強的生物活性。文獻(化學(xué)學(xué)報,1999,57:210-218.)報道：雙(三環(huán)己基錫)二元羧酸酯對蚊子與紅葉螨有較好的的藥效。文獻(高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報,1999,20(11):1743-1745.)證明：雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]羧酸酯具有比三環(huán)己基氫氧化錫更強的殺螨活性?；谘趸p[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]是經(jīng)實驗證明具有較好生物活性的物質(zhì)，本發(fā)明選擇雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物，與配體衣康酸，在一定條件下反應(yīng)，合成得到了對NCI-H460(人肺癌細胞），MCF7(人乳腺腺癌細胞），HEPG2(人肝癌細胞)的抑制活性較強的配合物，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。技術(shù)實現(xiàn)要素：針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的第一目的是提供了一種雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。本發(fā)明的第二目的是提供上述雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的制備方法。本發(fā)明的第三目是提供上述雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物在醫(yī)藥中的應(yīng)用。作為本發(fā)明第一方面的一種雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物，其為如下結(jié)構(gòu)式(I)的配合物：(I)。本發(fā)明的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物經(jīng)元素分析、紅外光譜分析及核磁共振譜結(jié)構(gòu)分析，結(jié)果如下：元素分析(C65H28O4Sn2)：理論值：C，67.03；H，7.10。測定值：C，67.07；H，7.06。IR(KBr,cm-1):3055,3021,2957,2920,2903,2859v(C-H),1663,1624vas(COO-),1363,1331vs(COO-),615v(Sn-C),459v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):7.28-7.08(m,30H,Ph-H),6.19,5.57(s,2H,RC=CH2),3.27(s,2H,RCH2),1.20(s,36H,CH3),1.16(s,12H,CH2Sn)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):32.77(SnCH2-),37.17，37.04(-CH3),37.67(OOCCH2R),39.47(Ar-C),125.50，137.74(-C=C-),125.28,125.31,125.77,125.79,128.31,128.34,150.95,150.97(Ar),170.73,175.54(COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):87.34,89.40。本發(fā)明的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的結(jié)構(gòu)特點是：分子中含有兩個錫核，且每個錫原子均為四配位畸變四面體構(gòu)型。作為本發(fā)明第二方面的一種雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯的制備方法，在反應(yīng)容器中按順序依次加入衣康酸、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物及溶劑甲醇，在溫度為50~65℃的條件下反應(yīng)8～24h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下，控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得白色固體，即為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述衣康酸、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物兩者的物質(zhì)的量比為1:(1~1.05)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述溶劑甲醇用量為每毫摩爾雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物加30~45毫升。作為本發(fā)明第三方面的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的結(jié)構(gòu)在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。申請人對上述配合物進行了體外抗腫瘤活性確認研究，確認該配合物具有一定的抗腫瘤生物活性，也就是說上述配合物的用途是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，具體地說就是在制備抗人肺癌藥物、人乳腺癌、人肝癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物，對人肺癌藥物、人乳腺癌、人肝癌藥物等顯示出良好的抗癌活性，可以其為原料制備抗肺癌、抗乳腺癌、抗肝癌藥物。與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物相比，本發(fā)明的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物具有抗癌活性高、成本低、制備方法簡單等特點，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。附圖說明圖1為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的IR譜圖。圖2為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的1HNMR譜圖。圖3為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的13CNMR譜圖。圖4為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的119SnNMR譜圖。圖5為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的TG-DTG曲線。具體實施方式通過以下實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實施例的任何限制。實施例1：雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入衣康酸0.1304g(1mmol)、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物1.0536g(1mmol)、溶劑甲醇30mL，在溫度為50~65℃的條件下反應(yīng)8h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下，控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得白色固體，即為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。產(chǎn)率：62%，熔點：146-148℃。元素分析(C65H28O4Sn2)：理論值：C，67.03；H，7.10。測定值：C，67.07；H，7.06。IR(KBr,cm-1):3055,3021,2957,2920,2903,2859v(C-H),1663,1624vas(COO-),1363,1331vs(COO-),615v(Sn-C),459v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):7.28-7.08(m,30H,Ph-H),6.19,5.57(s,2H,RC=CH2),3.27(s,2H,RCH2),1.20(s,36H,CH3),1.16(s,12H,CH2Sn)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):32.77(SnCH2-),37.17，37.04(-CH3),37.67(OOCCH2R),39.47(Ar-C),125.50，137.74(-C=C-),125.28,125.31,125.77,125.79,128.31,128.34,150.95,150.97(Ar),170.73,175.54(COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):87.34,89.40。實施例2：雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入衣康酸0.1312g(1mmol)、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物1.1058g(1.05mmol)、溶劑甲醇47mL，在溫度為50~65℃的條件下反應(yīng)10h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下，控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得白色固體，即為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。產(chǎn)率：64%，熔點：146-148℃。元素分析(C65H28O4Sn2)：理論值：C，67.03；H，7.10。測定值：C，67.07；H，7.06。IR(KBr,cm-1):3055,3021,2957,2920,2903,2859v(C-H),1663,1624vas(COO-),1363,1331vs(COO-),615v(Sn-C),459v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):7.28-7.08(m,30H,Ph-H),6.19,5.57(s,2H,RC=CH2),3.27(s,2H,RCH2),1.20(s,36H,CH3),1.16(s,12H,CH2Sn)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):32.77(SnCH2-),37.17，37.04(-CH3),37.67(OOCCH2R),39.47(Ar-C),125.50，137.74(-C=C-),125.28,125.31,125.77,125.79,128.31,128.34,150.95,150.97(Ar),170.73,175.54(COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):87.34,89.40。實施例3：雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入衣康酸0.2606g(2mmol)、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物2.2120g(2.1mmol)、溶劑甲醇65mL，在溫度為50~65℃的條件下反應(yīng)15h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下，控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得白色固體，即為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。產(chǎn)率：64%，熔點：146-148℃。元素分析(C65H28O4Sn2)：理論值：C，67.03；H，7.10。測定值：C，67.07；H，7.06。IR(KBr,cm-1):3055,3021,2957,2920,2903,2859v(C-H),1663,1624vas(COO-),1363,1331vs(COO-),615v(Sn-C),459v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):7.28-7.08(m,30H,Ph-H),6.19,5.57(s,2H,RC=CH2),3.27(s,2H,RCH2),1.20(s,36H,CH3),1.16(s,12H,CH2Sn)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):32.77(SnCH2-),37.17，37.04(-CH3),37.67(OOCCH2R),39.47(Ar-C),125.50，137.74(-C=C-),125.28,125.31,125.77,125.79,128.31,128.34,150.95,150.97(Ar),170.73,175.54(COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):87.34,89.40。實施例4：雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入衣康酸0.2612g(2mmol)、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物2.1050g(2mmol)、溶劑甲醇75mL，在溫度為50~65℃的條件下反應(yīng)24h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下，控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得白色固體，即為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。產(chǎn)率：63%，熔點：146-148℃。元素分析(C65H28O4Sn2)：理論值：C，67.03；H，7.10。測定值：C，67.07；H，7.06。IR(KBr,cm-1):3055,3021,2957,2920,2903,2859v(C-H),1663,1624vas(COO-),1363,1331vs(COO-),615v(Sn-C),459v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):7.28-7.08(m,30H,Ph-H),6.19,5.57(s,2H,RC=CH2),3.27(s,2H,RCH2),1.20(s,36H,CH3),1.16(s,12H,CH2Sn)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):32.77(SnCH2-),37.17，37.04(-CH3),37.67(OOCCH2R),39.47(Ar-C),125.50，137.74(-C=C-),125.28,125.31,125.77,125.79,128.31,128.34,150.95,150.97(Ar),170.73,175.54(COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):87.34,89.40。實施例5：雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物的制備：在100ml圓底燒瓶中按順序依次加入衣康酸0.2610g(2mmol)、雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物2.1053g(2mmol)、溶劑甲醇65mL，在溫度為50~65℃的條件下反應(yīng)24h；冷卻，過濾，在20~35℃的條件下，控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得白色固體，即為雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物。產(chǎn)率：64%，熔點：146-148℃。元素分析(C65H28O4Sn2)：理論值：C，67.03；H，7.10。測定值：C，67.07；H，7.06。IR(KBr,cm-1):3055,3021,2957,2920,2903,2859v(C-H),1663,1624vas(COO-),1363,1331vs(COO-),615v(Sn-C),459v(Sn-O)。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ(ppm):7.28-7.08(m,30H,Ph-H),6.19,5.57(s,2H,RC=CH2),3.27(s,2H,RCH2),1.20(s,36H,CH3),1.16(s,12H,CH2Sn)。13CNMR(CDCl3,125MHz),δ(ppm):32.77(SnCH2-),37.17，37.04(-CH3),37.67(OOCCH2R),39.47(Ar-C),125.50，137.74(-C=C-),125.28,125.31,125.77,125.79,128.31,128.34,150.95,150.97(Ar),170.73,175.54(COO)。119SnNMR(CDCl3,186MHz),δ(ppm):87.34,89.40。試驗例：本發(fā)明的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物，其體外抗癌活性測定是通過MTT實驗方法實現(xiàn)的。MTT析法：以代謝還原3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diArenyltetrazoliumbromide為基礎(chǔ)?；罴毎€粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性MTT還原為水不溶性的藍紫色結(jié)晶甲瓚(Formazan)并沉積在細胞中，而死細胞無此功能。二甲基亞砜(DMSO)能溶解細胞中的甲瓚，用酶標(biāo)儀測定特征波長的光密度，可間接反映活細胞數(shù)量。采用MTT法來測定雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物對人肺癌細胞(NCI-H460)、人乳腺癌細胞(MCF7)、人肝癌細胞(HepG2)的抑制活性。細胞株及培養(yǎng)體系：NCI-H460，MCF7和HepG2細胞株取自美國組織培養(yǎng)庫(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI1640(GIBICO公司)培養(yǎng)基，在5%(體積分數(shù))CO2、37℃飽和濕度培養(yǎng)箱內(nèi)進行體外培養(yǎng)。測試過程：將測試藥液(0.1nM-10uM)按照濃度的濃度梯度分別加入到各個孔中，每個濃度設(shè)6個平行孔。實驗分為藥物試驗組(分別加入不同濃度的測試藥)、對照組(只加培養(yǎng)液和細胞，不加測試藥)和空白組(只加培養(yǎng)液，不加細胞和測試藥)。將加藥后的孔板置于37℃，5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h。對照藥物的活性按照測試樣品的方法測定。在培養(yǎng)了72h后的孔板中，每孔加MTT40uL(用D-Hanks緩沖液配成4mg/mL)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150uLDMSO，振蕩5min，使Formazan結(jié)晶溶解。最后，利用自動酶標(biāo)儀在570nm波長處檢測各孔的光密度。數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)處理使用GraArPadPrismversion5.0程序，化合物IC50通過程序中具有S形劑量響應(yīng)的非線性回歸模型進行擬合得到。以MTT分析法對人肺癌細胞(NCI-H460)細胞株、人乳腺癌細胞(MCF7)細胞株、人肝癌細胞(HepG2)細胞株進行分析，測定其IC50值，結(jié)果如表1所示，結(jié)論為：由表中數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明的抗癌藥物，對人肺癌、人乳腺癌、人肝癌抗癌活性較高，可作為抗癌藥物的候選化合物。表1雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物抗癌藥物體外活性測試數(shù)據(jù)。人肺癌細胞人乳腺癌細胞人肝癌細胞細胞株NCI-H460MC-7HEPG2IC50μM>109.519.10其余實施例制備的雙[三(2-甲基-2-苯基)丙基錫]衣康酸酯配合物以MTT法對人肺癌細胞（NCI-H460）、人肝癌細胞（HepG2）和人乳腺癌細胞（MCF7）的抗癌活性測試方法同試驗例，測試結(jié)果與表1基本相同。當(dāng)前第1頁1 2 3