本發(fā)明涉及一種手性胺的合成與拆分方法，尤其涉及一種通過化學法合成7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺的合成并進而通過動力學進行拆分的方法。

背景技術(shù)：

7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺作為一種手性中間體。在現(xiàn)有的相關(guān)研究中，關(guān)于如何制備7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺及拆分鮮有報道。通過研究文獻可以發(fā)現(xiàn)，目前還未見關(guān)于如何利用動力學及動態(tài)動力學拆分制備R-7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺。

本發(fā)明以以7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-酮為原料，經(jīng)還原氨化反應得7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺，7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺再由脂肪酶催化進行動力學拆分，可得7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種合成7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺的方法，并對其進行動力學拆分得7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺。為了實現(xiàn)該目標，具體操作如下：1）在高壓反應釜中，以甲醇或乙醇為溶液，加入原料7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-酮，再按原料質(zhì)量分數(shù)1%-10%的比例加入還原催化劑；密封高壓釜，氮氣置換后，以摩爾比1:3-10的比例通入液氨或氨氣，最后通入氫氣至壓力2-4MPa，升溫到40-80℃反應8-10小時，觀察不再吸氫后停止反應；結(jié)束反應后，經(jīng)過濾、濃縮操作得7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺粗品；粗品經(jīng)酸、堿處理后可提純得到純度為99%的7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺；2）步驟1）所得7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺溶于甲苯溶劑中，按7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺1.0-2.0當量的比例加入酰基供體，按原料7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺質(zhì)量分數(shù)5%-10%的比例加入脂肪酶，按原料7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺質(zhì)量分數(shù)5%-10%的比例加入消旋催化劑，升溫至40-60℃反應6-8小時，即可將7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺完全轉(zhuǎn)化為R-7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺的酰胺化合物；停止反應，過濾、濃縮蒸出甲苯得拆分粗產(chǎn)品；3）將步驟2）所得粗產(chǎn)品用二甲苯重結(jié)晶，可得R-7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺酰基化合物純品，純度>99.5%，收率可達90-95%；酰基化合物再經(jīng)酸解、堿處理等操作，可得R-7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺；且產(chǎn)品ee值可達99%以上。本發(fā)明中所用的還原催化劑為SN-600P；?；衔餅椋?-)-新薄荷醇乙酸酯，(-)-新薄荷醇丙酸酯，(-)-新薄荷醇正丁酸酯；脂肪酶為豬胰脂肪酶（PPL），消旋催化劑為鎳/氧化鋁負載催化劑，該催化劑是從迅凱催化工購入的工業(yè)催化劑。

本發(fā)明所公布的方法成功制備了7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺，并進一步拆分制備得到R-7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺。同時本發(fā)明還具備操作簡單、產(chǎn)品收率好、純度高等特點。在7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺的生產(chǎn)和拆分研究中，具有極大的指導和應用價值。

具體實施方式

實施例

1）7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺的制備

1000ml高壓釜中，加入89g7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-酮，600ml無水乙醇8g催化劑SN-600P，密封反應釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮氣至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；負壓條件下充入42.5g氨氣，充氨氣完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至4MPa，并升溫至80℃進行反應。反應8個小時后，發(fā)現(xiàn)氫氣壓力不再下降，則停止反應。待體系溫度降至室溫后，反應液過濾，濃縮得7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺粗品。將粗品在攪拌的情況下，加入到稀鹽酸溶液中，讓其反應生成7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺鹽，并溶解到水溶液中，并用乙酸乙酯粹取水溶液除去有機雜質(zhì)，分液后，保留水相，水相再用乙酸乙酯粹取兩次后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)ＰＨ值至堿性，再用乙酸乙酯粹取3次，此時收集乙酸乙酯相，干燥后濃縮，得7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺純品81.6g，收率為91.2%，且HPLC檢測其純度為99.5%。

2）7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺的動態(tài)動力學拆分

高壓釜中，加入步驟１)所得17.9g7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺純品，20g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中，再加入1.5g催化劑SN-6000P，0.9g豬胰脂肪酶（PPL），密封反應釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮氣至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至1.0MPa，并升溫至50℃進行反應；反應8個小時后，停止反應，檢測7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺完全消失，轉(zhuǎn)化為R-7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺乙酰基化合物。停止反應后，過濾、濃縮得R-7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺乙?；衔锱c(-)-新薄荷醇、(-)-新薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。

3）R-7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺的制備

將步驟2）所得粗品用二甲苯重結(jié)晶得R-7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺乙?；衔锛兤?；將重結(jié)晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進行水解，TLC跟蹤檢測水解進度，等R-7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺乙?；衔锿耆獬蒖-7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺后，降溫，蒸除甲醇，調(diào)節(jié)PH值至堿性，用乙酸乙酯粹?。炒?，合并有機相，干燥、濃縮后得R-7-甲基-1,5-苯并二氧雜環(huán)庚烷-3-胺16.3g，收率為91.2%，且HPLC檢測其ee值為99.2%。