本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種苯并[1,3-d]間二氧雜環(huán)戊烯及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

Lumacaftor是一種CFTR調(diào)節(jié)劑，由Vertex制藥公司研發(fā)，被批準(zhǔn)用于治療囊性纖維化疾病。其結(jié)構(gòu)式如下：

在lumacaftor等一系列CFTR調(diào)節(jié)劑的制備過程中，式(1)所示的苯并[1,3-d]間二氧雜環(huán)戊烯是一個關(guān)鍵中間體：

專利CN101356170中公開了以5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯為原料制備式(1)所示的苯并[1,3-d]間二氧雜環(huán)戊烯的方法，具體路線如下：

該路線存在以下幾點缺陷：1.反應(yīng)原料貴，不利于控制成本；2.反應(yīng)過程中使用鈀催化劑，產(chǎn)物中容易有鈀殘留；3.反應(yīng)中用到的氰化鈉試劑較危險，不適于工業(yè)化生產(chǎn)；4.反應(yīng)總體收率很低，僅有1.2％。

基于現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，開發(fā)一條安全、高效、低成本的工藝路線實現(xiàn)式(1)所示化合物的工業(yè)化生產(chǎn)是很有必要的。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決上述問題，本發(fā)明提供一種收率高、成本低、易操作的苯并[1,3-d]間二氧雜環(huán)戊烯及其中間體的制備方法。

本發(fā)明的一個目的是提供一種式(1)所示化合物苯并[1,3-d]間二氧雜環(huán)戊烯的制備方法，

所述方法包括：將式(4)所示化合物經(jīng)氯代、氟代和脫保護(hù)三步反應(yīng)制備式(1)所示化合物；

其中，R代表常用的羧基保護(hù)基團(tuán)，例如胺基、烷氧基或者芐氧基等；優(yōu)選的，R代表C1-6烷氧基或者芐氧基；更優(yōu)選的，R代表甲氧基、乙氧基或者芐氧基；

所述氯代反應(yīng)在五氯化磷的參與下進(jìn)行，所述五氯化磷(PCl₅)的摩爾用量至少是式(4)所示化合物摩爾用量的2倍；優(yōu)選的，所述五氯化磷的摩爾用量是式(4)所示化合物摩爾用量的3-6倍；更優(yōu)選的，所述五氯化磷的摩爾用量是式(4)所示化合物摩爾用量的3倍。

所述氯代反應(yīng)的溫度為60℃-溶劑回流溫度；優(yōu)選的，所述氯代反應(yīng)的溫度為80-90℃；更優(yōu)選的，所述氯代反應(yīng)的溫度為80℃。

所述氯代反應(yīng)在無水非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行，所述無水非質(zhì)子性溶劑包括甲苯、硝基甲烷、乙腈、四氯化碳等，優(yōu)選甲苯。

所述氟代反應(yīng)在氫氟酸鹽參與下進(jìn)行，所述氫氟酸鹽包括吡啶氫氟酸鹽、三乙胺三氫氟酸鹽(TEA*3HF)等，優(yōu)選三乙胺三氫氟酸鹽。

所述氟代反應(yīng)可以直接以氫氟酸鹽為溶劑。

所述脫保護(hù)反應(yīng)為常規(guī)的酰胺或酯的水解反應(yīng)；所述水解反應(yīng)在強堿條件下進(jìn)行，所述強堿優(yōu)選為氫氧化鈉或者氫氧化鉀。

進(jìn)一步的，上述氯代反應(yīng)可不經(jīng)后處理直接投入下步反應(yīng)中。

更進(jìn)一步的，上述式(1)所示化合物的制備方法還包括式(4)所示化合物的制備，具體的包括：式(5)所示化合物經(jīng)酰胺化或者酯化等反應(yīng)對其羧基進(jìn)行保護(hù)從而制備式(4)所示化合物，

其中，R代表常用的羧基保護(hù)基團(tuán)，例如胺基、烷氧基或者芐氧基等；優(yōu)選的，R代表C1-6烷氧基或者芐氧基；更優(yōu)選的，R代表甲氧基、乙氧基或者芐氧基；

所述保護(hù)羧基的反應(yīng)，如酰胺化或者酯化反應(yīng)等，均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)反應(yīng)。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種式(3)所示化合物，其結(jié)構(gòu)式為：

其中，R代表常用的羧基保護(hù)基團(tuán)，例如胺基、烷氧基或者芐氧基等；優(yōu)選的，R代表C1-6烷氧基或者芐氧基；更優(yōu)選的，R代表甲氧基、乙氧基或者芐氧基；

本發(fā)明的又一目的是提供一種式(3)所示化合物的制備方法，具體包括：式(4)所示化合物經(jīng)氯代反應(yīng)制備式(3)所示化合物，

其中，R代表常用的羧基保護(hù)基團(tuán)，例如胺基、烷氧基或者芐氧基等；優(yōu)選的，R代表C1-6烷氧基或者芐氧基；更優(yōu)選的，R代表甲氧基、乙氧基或者芐氧基；

所述氯代反應(yīng)在五氯化磷的參與下進(jìn)行，所述五氯化磷(PCl₅)的摩爾用量至少是式(4)所示化合物摩爾用量的2倍；優(yōu)選的，所述五氯化磷的摩爾用量是式(4)所示化合物摩爾用量的3-6倍；更優(yōu)選的，所述五氯化磷的摩爾用量是式(4)所示化合物摩爾用量的3倍。

所述氯代反應(yīng)的溫度為60℃-溶劑回流溫度；優(yōu)選的，所述氯代反應(yīng)的溫度為80-90℃；更優(yōu)選的，所述氯代反應(yīng)的溫度為80℃。

所述氯代反應(yīng)在無水非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行，所述無水非質(zhì)子性溶劑包括甲苯、硝基甲烷、乙腈、四氯化碳等，優(yōu)選甲苯。

進(jìn)一步的，上述式(3)所示化合物的制備方法還包括式(4)所示化合物的制備，具體的包括：式(5)所示化合物經(jīng)酰胺化或者酯化等反應(yīng)對其羧基進(jìn)行保護(hù)從而制備式(4)所示化合物，

其中，R代表常用的羧基保護(hù)基團(tuán)，例如胺基、烷氧基或者芐氧基等；優(yōu)選的，R代表C1-6烷氧基或者芐氧基；更優(yōu)選的，R代表甲氧基、乙氧基或者芐氧基；

所述保護(hù)羧基的反應(yīng)，如酰胺化或者酯化反應(yīng)等，均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)反應(yīng)。

更進(jìn)一步的，上述式(5)所示化合物可參考專利ZL200680050521.1制備獲得或者通過市售購得。

本發(fā)明提供一種新的苯并[1,3-d]間二氧雜環(huán)戊烯的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中制備苯并[1,3-d]間二氧雜環(huán)戊烯收率低、反應(yīng)操作不安全的問題。該方法以式(4)化合物為原料，直接引入三元環(huán)結(jié)構(gòu)，不僅避免使用危險的氰化鈉試劑，同時縮短了反應(yīng)路線，大幅提高反應(yīng)整體收率，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1：實施例2制備所得化合物3a的核磁圖譜；

圖2：實施例4水解所得化合物1的HPLC圖譜。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，應(yīng)理解，以下實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

下列實施例中所用方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。以下實施例中所需要的材料或?qū)嶋H，如無特殊說明均為市場購得。

實施例1：

反應(yīng)釜中加入化合物5(20g,1.0當(dāng)量)，甲醇(90ml)，維持溫度在0℃以下滴加二氯亞砜(11ml,1.5當(dāng)量)，加完移至室溫攪拌至反應(yīng)完全，隨后蒸干溶劑，依次加入乙酸乙酯(250ml)稀釋，水(100ml)洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干得到棕色固體19.59g(收率91.8％)。

實施例2：

反應(yīng)釜中加入化合物4a(3.00g,1當(dāng)量)，甲苯(25ml)以及PCl₅(8.52g,3當(dāng)量)，體系80℃至反應(yīng)完全，冷至室溫，快速用水洗滌除去酸性副產(chǎn)物，蒸干甲苯得到黃色油狀物，油狀物經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到類白色固體化合物3a共3.50g(收率88.8％)(也可不經(jīng)柱層析純化直接用于下步反應(yīng))。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),3.55(s,3H),1.52(q,J＝4.1Hz,2H),1.24(q,J＝4.1Hz,2H)；如圖1所示。

實施例3：

反應(yīng)釜中加入化合物3a(3.50g，1當(dāng)量)，攪拌下滴加入TEA*3HF(6.7ml,3當(dāng)量)，室溫攪拌反應(yīng)48小時,體系依次加入乙酸乙酯(50ml)、水(50ml)分液，有機相蒸干，得到3.00g化合物2a(收率96.7％)。

實施例4：

反應(yīng)釜中加入化合物2a(3.00g,1當(dāng)量)，甲醇(25ml)，室溫攪拌下加入NaOH(1.76g,4當(dāng)量)，加畢攪拌20小時，蒸干溶劑，加入水(50ml)稀釋，加入二氯甲烷(50ml*2)洗滌，水相加入濃鹽酸酸化至pH約為5，析出固體過濾，濾餅烘干得到類白色固體2.47g(收率87.3％)。

所得化合物經(jīng)液相檢測，純度99.967％，液相圖譜：如圖2所示。

實施例5：

反應(yīng)釜中加入化合物4a(3.00g,1當(dāng)量)，甲苯(25ml)以及PCl₅(8.52g,3當(dāng)量)，體系80℃油浴加熱至反應(yīng)完全，冷至室溫，快速用水洗滌除去酸性副產(chǎn)物，蒸干甲苯得到黃色油狀物3a(不需純化，直接用于下步反應(yīng))。

反應(yīng)釜中加入上述粗品3a，加入TEA*3HF(6.7ml,3當(dāng)量)，室溫攪拌48小時,體系依次加入乙酸乙酯(50ml)、水(50ml)分液，有機相蒸干，得到3.31g化合物2a(兩步總收率94.7％)。

實施例6：

按照實施例2的方式制備化合物3a，以化合物4a為1當(dāng)量，以甲苯為溶劑，研究PCl₅的用量和反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響。分別單獨改變PCl₅的用量和反應(yīng)溫度，其余條件均同實施例2，監(jiān)測反應(yīng)情況，結(jié)果如下表所示：

實施例7：

反應(yīng)釜中加入化合物3a(3.50g，1當(dāng)量)，攪拌下滴加入吡啶氫氟酸鹽(9.8ml,9當(dāng)量)，室溫攪拌反應(yīng)48小時,體系依次加入乙酸乙酯(50ml)、水(50ml)分液，有機相蒸干，得到2.99g化合物2a(收率96.5％)。