專利名稱：一種合成噻康唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種清潔的、以離子液體為催化劑，微波輔助制備抗真菌藥物噻康唑的方法。 屬于有機(jī)化合物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
由于真菌病發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年增加，其治療藥物的銷售額每年以超過15%速度遞 增，僅在美國，其抗真菌藥物的年市場額就超過20億美元。據(jù)報(bào)道，我國抗真菌藥物的市 場總額約5億元，但是年均遞增率已達(dá)10%，目前抗真菌藥生產(chǎn)廠雖有60多家，但形成規(guī)模 經(jīng)濟(jì)效益的企業(yè)較少，而且多數(shù)是以生產(chǎn)皮膚外用制劑為主，同質(zhì)化競爭異常激烈。2002年， 進(jìn)入全國藥品零售市場銷售百強(qiáng)排名榜中的抗真菌藥已有7個(gè)品牌，暢銷品牌集中度較高。 新一代抗真菌藥占據(jù)了絕對優(yōu)勢，在醫(yī)院或非處方市場上，已成為消費(fèi)終端和用戶心目中深 深扎根的品牌。據(jù)SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所的數(shù)據(jù)，2002年西安楊森抗真菌藥物占該公司 銷售業(yè)績的33%。
噻康唑是屬于國外上市的第一代咪唑類抗真菌新藥，目前在國內(nèi)屬于二類新藥。具有高 效、安全、廣譜的特性，對致病性真菌幾乎都有作用。據(jù)報(bào)道，噻康唑?qū)Ρ砥ぐ_菌、白色念 珠菌、酵母菌等均有抗菌活性；對毛發(fā)癬菌病、花斑糠疹和皮膚念珠菌病等病原菌，具有與 咪康唑、克霉唑同等或更強(qiáng)的作用；對白色念珠菌的抗菌活性強(qiáng),作用迅速；在休內(nèi)，對實(shí) 驗(yàn)性毛癬菌屬感染及陰道念珠菌感染，作用起效快，治療真菌的轉(zhuǎn)陰率與克霉挫相同。由于 抗真菌藥物成為當(dāng)前新藥研究的發(fā)展方向和未來藥物生產(chǎn)和銷售的主要趨勢，為了增加藥效 和降低副作用，開發(fā)研究抗真菌藥物噻康唑的合成有具大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
合成噻康唑的常規(guī)路線為在強(qiáng)堿(NaOH， Na2C03, NaH, NaN化等)及有機(jī)溶劑(異丙醇，THF 等)環(huán)境中，1-(2',4'-二氯苯基)一2-(1-咪唑基)-乙醇與2-(溴)氯-3--氯甲基噻吩反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)時(shí)間長，產(chǎn)率不高。如Geoffrey E.Gymer在美國專利4062966中介紹， 采用中間體1-(2'，4'-二氯苯基-2-(l-咪唑基)-乙醇和2-氯-3-氯甲基噻吩來合成產(chǎn)物，產(chǎn) 率只有31%;浙江大學(xué)王明慧等人對噻康唑的合成進(jìn)行工藝研究，以PEG-400為相轉(zhuǎn)移催化 劑，氫氧化鈉作堿，在THF中完成N-烷基化反應(yīng)，生成l-(2' ， 4' -二氯苯基)一2-(1-咪唑基)-乙醇；再以四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，氫氧化鈉作堿，2-氯-3-氯甲基-噻吩和l-(2，4-二氯苯基)-2-a-咪唑基)-乙醇在相轉(zhuǎn)移催化劑條件下進(jìn)行 o-垸基化反應(yīng)，然后與濃硝酸成 鹽生成噻康唑，產(chǎn)率為53%。
離子液體是近年來綠色化學(xué)的新興研究領(lǐng)域，是一類全新的軟功能材料與介質(zhì)。離子液 體廣泛應(yīng)用于清潔催化、有機(jī)合成、分離萃取等領(lǐng)域，這跟離子液體自身所具有的有異于傳 統(tǒng)的有機(jī)溶劑和電解質(zhì)一系列突出的優(yōu)點(diǎn)有關(guān)不揮發(fā)、不易燃、液程寬、溶解性強(qiáng)、熱穩(wěn) 定和化學(xué)穩(wěn)定性好、性質(zhì)可調(diào)、可循環(huán)利用等。目前離子液體催化劑體系在Friedel-Crafts、 選擇性烯烴氧化、Heck反應(yīng)、烷基化等反應(yīng)中都取得了很好的結(jié)果。烷基化反應(yīng)是有機(jī)合成 中的一類基本反應(yīng)，在石油化工、精細(xì)化工、醫(yī)藥工業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用，因此尋求符合綠 色化學(xué)要求的工藝條件有著重大的現(xiàn)實(shí)意義，是化學(xué)工作者迫切需要解決的問題。離子液體 作為一種綠色溶劑或催化劑很自然地被應(yīng)用于烷基化反應(yīng)中，許多研究成果都證明了離子液 體在垸基化反應(yīng)中顯示出了巨大的潛力和應(yīng)用前景。劉潔等研究了KBMIM][R]， R=[Br]， [PF6]， [HS04]， [H2P(X])類離子液體在鄰苯二甲酰亞胺的N-烷基化反應(yīng)中的相轉(zhuǎn)移催化作用， 目標(biāo)產(chǎn)物的收率為挑.7%; Le等研究了離子液體中各類含氮雜環(huán)如鄰苯二甲酰亞胺，苯并咪 唑，吲哚等與各類鹵代烴之間的垸基化反應(yīng)，在離子液體中產(chǎn)物分離方便，產(chǎn)率高；徐振元 等研究了在不同離子液體中脂肪醇、酚和鹵代烴之間的O-烷基化反應(yīng)，相對于傳統(tǒng)反應(yīng)條件 而言反應(yīng)速度明顯加快，收率也顯著提高，反應(yīng)條件更加溫和，而且離子液體重復(fù)回收使用 效果未見下降。但這些研究都沒有涉及到噻康唑的合成，沒有將離子液體用于噻康唑的合成。
而微波作為一種新型合成輔助技術(shù)，在有機(jī)合成中始終扮演著重要的角色。微波化學(xué) (microwave chemistry,簡稱MC)是近幾十年剛剛興起的一門新交叉學(xué)科，被廣泛地用于酯化、 Diels-Alder、 Knoevenagel、 Perkin、縮醛酮、Wittig、加成、消除、催化氫化等有機(jī)反應(yīng)。BogdalD用TEBA為相轉(zhuǎn)移催化劑和碳酸鉀為堿，鄰苯二甲酰亞胺與鹵代烴經(jīng)"干反應(yīng)"，微波輻射 4 10min,以良好的產(chǎn)率獲得N-烷基化產(chǎn)物；Yuan等在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下直接用醇與鹵 代烴進(jìn)行0-烷基化反應(yīng)，與常規(guī)加熱相比，微波輻射下的反應(yīng)時(shí)間可以縮短288倍，收率在 78% 92%。但這些研究都沒有涉及到噻康唑的合成，沒有將微波用于促進(jìn)噻康唑的合成。微 波的特點(diǎn)是能在極短的時(shí)間內(nèi)迅速加熱反應(yīng)底物，這種加熱方式完全有可能使一些在常規(guī)回 流條件下不能被活化而無法進(jìn)行或難以進(jìn)行的反應(yīng)得以發(fā)生。微波不僅能使反應(yīng)速率提高數(shù) 倍甚至數(shù)千倍，還具有低能耗，操作簡單，副產(chǎn)物少，產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，可克服傳統(tǒng)合成方法 的缺陷，可以說微波的出現(xiàn)給有機(jī)合成帶來了一次質(zhì)的飛躍。
將離子液體與微波輻射相結(jié)合應(yīng)用于有機(jī)合成的報(bào)道很少，更沒有將兩者結(jié)合應(yīng)用于噻 康唑的合成。本發(fā)明集合離子液體及微波技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，在微波反應(yīng)器中，以離子液體為相轉(zhuǎn) 移催化劑，利用離子液體不揮發(fā)的特性，在溶劑中一鍋化完成2-氯-卜(2'，4'-二氯苯基)乙 醇和咪唑的N-烷基化及后續(xù)的O-烷基化反應(yīng)，生成噻康唑。與傳統(tǒng)合成方法相比，創(chuàng)新性 地采用離子液體為催化劑，微波合成儀作為輔助反應(yīng)裝置，應(yīng)用于抗真菌藥物的合成。此工 藝無需分離中間產(chǎn)物1-(2'，4'-二氯苯基)一2-(卜咪唑基)-乙醇，既減少了中間損失、節(jié)約 試劑和時(shí)間、提高反應(yīng)效率，也使操作簡便，后處理簡單等，符合綠色合成化學(xué)的工藝要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明利用離子液體具有相轉(zhuǎn)移催化性、不揮發(fā)性，利用微波可快速促進(jìn)反應(yīng)發(fā)生的機(jī) 理，目的在于提供一種用于制備噻康唑的方法，其設(shè)備簡單，化學(xué)反應(yīng)徹底又省時(shí)節(jié)能。與 常規(guī)加熱合成方式相比，反應(yīng)速度快，大大縮短反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率高，環(huán)境友好。且反應(yīng)后的 催化劑可以經(jīng)簡單除水后重復(fù)使用。
本發(fā)明通過以下方案實(shí)現(xiàn)
在三口燒瓶中加入一定比例的2-氯-1-(2',4'-二氯苯基)乙醇，咪唑，離子液體和氫氧 化鈉，加入溶劑，放置在有冷凝回流裝置和紅外探頭的可控溫的微波反應(yīng)器中，在設(shè)定的反 應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入2-氯-3-氯甲基噻盼，補(bǔ)加或不補(bǔ)加離子液體和氫氧化鈉，在設(shè)定的反應(yīng)條件下繼續(xù)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取， 合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去溶劑，析出固體，用少量乙醇洗滌，得到噻康唑。 所用離子液體為一種或多種具有相轉(zhuǎn)移催化能力的離子液體的混合物，如溴代1-乙基-3-甲 基咪唑、溴代l-異丙基-3-甲基咪唑、溴代l-丁基-3-甲基咪唑、溴代l-戊基-3-甲基咪哇、 溴代1-己基-3-甲基咪唑、溴代1-庚基-3-甲基咪唑、溴代卜辛基-3-甲基咪唑、溴代i-十 二垸基-3-甲基咪唑、卜丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、l-丁基-3-甲基咪唑全氟辛基磺酸鹽 或l-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽中的一種或多種的混合物。離子液體的用量為反應(yīng)用原料 摩爾量的4% 15%，反應(yīng)溫度50 75。C，氫氧化鈉和原料的摩爾比為0.5 3，常壓，反應(yīng)時(shí) 間6tnin 15min，溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、正己烷、環(huán)己垸、四氫呋喃、二甲基甲酰胺 中的一種或多種。
本發(fā)明的有益效果是
1. 所用的離子液體為一種容易制備、環(huán)境友好的催化劑，且反應(yīng)后的催化劑，可以經(jīng)簡 單除水后重復(fù)使用，催化活性不變。
2. 與常規(guī)制備噻康唑的方法相比，將微波輻射制備方法，微波合成儀作為輔助反應(yīng)裝置， 應(yīng)用于抗真菌藥物的合成。具有工藝簡單，反應(yīng)速度快，反應(yīng)時(shí)間短，能耗低，產(chǎn)物 得率高等優(yōu)點(diǎn)，屬于環(huán)境友好型工藝。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明的制備方法。 實(shí)施例一
在三口燒瓶中加入l. 122g(0.005mo1)2-氯-1-(2' ，4'-二氯苯基)乙醇，0.34g(0. 005moi) 咪唑，0. 0005mol離子液體溴代1-乙基-3-甲基咪唑，0. 24g(0. 006mol)Na0H和溶劑異丙醇， 于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度60。C。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加 入0. S35g(0. 005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0. 0005mol離子液體溴代l-乙基-3-甲基咪唑， 0.24g(0.006mol)NaOH，在6(TC下繼續(xù)反應(yīng)8min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和異丙醇，析出固體，用少量乙醇洗滌，
得到噻康唑，產(chǎn)率為56. 2%。
實(shí)施例二
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-1-(2', 4' -二氯苯基)乙醇，0. 34g (0. OOSmol) 咪唑，0. 0007mol離子液體溴代1-丙基-3-甲基咪唑，0. 24g(0. 006mol) NaOH和溶劑異丙醇， 于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8rain，輻射溫度60'C。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加 入0.835g(0. 005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0. 0007mol離子液體溴代1-丙基-3-甲基咪唑， 0.24g(0.006mol)NaOH，在55'C下繼續(xù)反應(yīng)8min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃 取，合并有機(jī)相，加入lniL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和異丙醇，析出固體，用少量乙醇洗滌， 得到噻康唑，產(chǎn)率為57. 5%。 實(shí)施例三
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-l-(2' ， 4' -二氯苯基)乙醇，0. 34g(0. 005mol) 咪唑，0. 0006mol離子液體溴代l-丁基-3-甲基咪唑，0. 36g(0. 009mol)NaOH和溶劑異丙醇， 于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min,輻射溫度6(TC。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加 入0.835g(0.005mo1)2-氯-3-氯甲基噻吩，離子液體溴代O. 0006tnol 1-丁基-3-甲基咪唑， 0.36g(0.009mol)Na0H,在65。C下繼續(xù)反應(yīng)10min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃 取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和異丙醇，析出固體，用少量乙醇洗滌， 得到噻康唑，產(chǎn)率為73.7%。 實(shí)施例四
在三口燒瓶中加入l. 122g(0.005mo1)2-氯-1-(2',4'-二氯苯基)乙醇，0. 34g(0. 005mol) 咪唑，0. 0005raol離子液體溴代1-戊基-3-甲基咪唑，0. 24g(0. 006mol) Na0H和溶劑異丙醇， 于功率40(W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度60。C 。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加 入0. 835g(0. 005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0. 0005mol離子液體溴代l-戊基-3-甲基咪唑， 0.24g(0.006mol)NaOH，在68。C下繼續(xù)反應(yīng)6min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃 取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和異丙醇，析出固體，用少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為46. 3%。 實(shí)施例五
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-1-(2' ， 4' -二氯苯基)乙醇，0. 34g(0. 005mol) 咪唑，0. 0004mol離子液體溴代l-己基-3-甲基咪唑，0. 32g(0. 008mol)NaOH和溶劑甲醇，于 功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度60。C。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入 0. 835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，在58'C下繼續(xù)反應(yīng)12min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去 水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和甲醇，析出固體，用少 量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為55. 1%。 實(shí)施例六
在三口燒瓶中加入l. 122g(0.005mol)2-氯-1-(2'，4'-二氯苯基)乙醇，0. 34g (0. 005mol) 咪唑，0.0004mol離子液體溴代l-庚基-3-甲基咪唑，0. 42g(0. 0105mol)NaOH和溶劑乙醇，于 功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度6(TC。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入 0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0. 0004mol離子液體溴代1-庚基-3-甲基咪唑， 0.42g(0.0105mol)NaOH,在65。C下繼續(xù)反應(yīng)8min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃 取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和乙醇，析出固體，用少量乙醇洗滌，得 到噻康唑，產(chǎn)率為63.4%。 實(shí)施例七
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-l-(2' ， 4' -二氯苯基)乙醇，0. 34g(。. 005mol) 咪唑，0. 0003mol離子液體溴代l-辛基-3-甲基咪唑，0. 6g(0. 015mol)NaOH和溶劑環(huán)己烷，于 功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度6(TC。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入 0.835g(0.005mo1)2-氯-3-氯甲基噻吩，在64'C下繼續(xù)反應(yīng)12min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去 水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和環(huán)己烷，析出固體，用 少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為69.4%。 實(shí)施例八
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-1-(2' ， 4' -二氯苯基)乙醇，0. 34g (0. 005mol)咪唑，0. 0004mol離子液體溴代l-十二烷基-3-甲基咪唑，0. 3g(0. 0075mol)NaOH和溶劑異丙醇，于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度6(TC。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入O. 835g(0. 005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0. 0004mol離子液體溴代卜十二垸基-3-甲基咪唑，0.3g(0.0075mol)NaOH，在62'C下繼續(xù)反應(yīng)6min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和異丙醇，析出固休，用少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為54. 5%。實(shí)施例九
在—二 口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-1-(2' ， 4'-一.氯苯基)乙醇，0. 34g(0. 005mol)咪唑，0. 0005mol離子液體1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，0. 36g(0. 009mol)NaOH和溶劑乙醇，于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度6(TC 。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，在63'C下繼續(xù)反應(yīng)12min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和乙醇，析出固體，用少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為63.8%。實(shí)施例十
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-1-(2' ， 4' -二氯苯基)乙醇，0. 34g(0. 005mol)咪唑，0.00075mol離子液體l-丁基-3-甲基咪唑全氟辛基磺酸鹽，0. 24g(0. 006mol)NaOH和溶劑異丙醇，于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度60'C。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入O. 835g(0. 005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0. 00075mol離子液體l-丁基-3-甲基咪唑全氟辛基磺酸鹽，0.24g(0. 006mol)NaOH，在6(TC下繼續(xù)反應(yīng)15min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和異丙醇，析出固體，用少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為72. 11實(shí)施例十一
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-l-(2', 4' -二氯苯基)乙醇，0. 34g(0. 005tnol)咪唑，0.0005mol離子液體1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽，0. 5g(0. 0125mol)NaOH和溶劑四氫呋喃，于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度60。C。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入0.835g(0.005mo1)2-氯-3-氯甲基噻吩，在7(TC下繼續(xù)反應(yīng)12rain。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和四氫呋喃，析出固體，用少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為65.2%。實(shí)施例十二
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-1-(2，, 4， -二氯苯基)乙醇，0. 34g(0. 005mol)咪唑，0.0002mol離子液體溴代1-丙基-3-甲基咪唑，0. 3g(0. 0075mol) NaOH和溶劑正己烷，于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min,輻射溫度6(TC 。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入O. 835g(0. 005,1) 2-氯-3-氯甲基噻吩，0. 3g(0. 0075mol) NaOH，在75。C下繼續(xù)反應(yīng)10min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和正己垸，析出固體，用少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為63.8%。實(shí)施例十三
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-1-(2' ， 4' -二氯苯基)乙醇，0. 34g(0. 005mol)咪唑，0. 0007mol離子液體溴代l-己基-3-甲基咪唑，0. lg(O. 0025mol)NaOII和溶劑二甲基甲酰胺，于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度60'C。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入O. 835g(0. 005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0. 0007mol離子液體溴代卜己基-3-甲基咪唑，0. lg(0.0025mol)NaOH，在50'C下繼續(xù)反應(yīng)13min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和二甲基甲酰胺，析出固體，用少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為55.5%。實(shí)施例十四
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-1-(2', 4' -二氯苯基〉乙醇，0. 34g(0. 005mol)咪唑，0.0004mol離子液體溴代1-己基-3-甲基咪唑，0. 48g(0. 012mol)NaOH和溶劑四氫呋喃，于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度6(TC。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入0.835g(0.005mo1)2-氯-3-氯甲基噻吩，在65'C下繼續(xù)反應(yīng)8min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lraL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和四氫呋喃，析出固體,用少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為72.9L實(shí)施例十五
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-1-(2' ， 4' -二氯苯基)乙醇，0. 34g(0. 005mol)咪唑，0. 0004mol離子液體溴代l-己基-3-甲基咪唑，0. 24g(0. 006mol)NaOH和溶劑異丙醇，于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度60。C。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入0.835g(0.005mo1)2-氯-3-氯甲基噻吩，在65'C下繼續(xù)反應(yīng)8min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和異丙醇，析出固體，用少量乙醇洗滌，得到噻康哇，產(chǎn)率為69.9%。實(shí)施例十六
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005m。l) 2-氯_1-(2', 4' -二氯苯基)乙醇，0. 34g(0. 005mol)咪唑，離子液體溴代1-辛基-3-甲基咪唑0. OOOSmol， NaOHO. 36g(0. 009mol)和溶劑正己烷，于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8m]'n，輻射溫度6(TC 。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入0.835g(0.005mo1)2-氯-3-氯甲基噻吩，0. 0005mol離子液體溴代1-辛基_3-甲基咪唑，0.36g(0.009mol)NaOH，在60'C下繼續(xù)反應(yīng)10min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和正己垸，析出固體，用少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為70.2%。實(shí)施例十七
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-l-(2', 4' -二氯苯基)乙醇，0. 34g(0. 005mol)咪唑，0. 0003mol離子液體溴代l-丁基-3-甲基咪唑，0. 32g(0. 008mol)NaOH和溶劑異丙醇，于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度6(TC 。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0. 0003mol離子液體溴代1-丁基-3-甲基咪唑，0.32g(0.008niol)NaOH，在58。C下繼續(xù)反應(yīng)12min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和異丙醇，析出固體，用少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為72. 1%。實(shí)施例十八
在三口燒瓶中加入l. 122g(0. 005mol)2-氯-1-(2', 4' -二氯苯基)乙醇，0. 34g(0. 005mol)
1咪唑，0. 0004mol離子液體溴代l-己基-3-甲基咪唑，0. 36g(0. 009mol)NaOH和溶劑異丙醇，于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間8min，輻射溫度6(TC。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入0.835g(0.005mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，在60。C下繼續(xù)反應(yīng)10min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和異丙醇，析出固體，用少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為68.9%。實(shí)施例十九
在三口燒瓶中加入ll. 22g(0. 05mol)2-氯-l-(2' ， 4' -二氯苯基)乙醇，3. 4g(0. 05m。l)咪唑，離子液體溴代O. 006mol l-丁基-3-甲基咪唑，3. 6g(0. 09mol)NaOH和溶劑異丙醇，于功率400W的微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，輻射時(shí)間10min，輔射溫度6(TC 。反應(yīng)結(jié)束后往燒瓶中加入8-35g(0. 05mol)2-氯-3-氯甲基噻吩，0. 006mol離子液體溴代l-丁基-3-甲基咪唑，3. 6g(0.09mol)NaOH，在65'C下繼續(xù)反應(yīng)13min。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，分去水層并用乙醚萃取，合并有機(jī)相，加入lmL濃硝酸，蒸餾除去乙醚和異丙醇，析出固體，用少量乙醇洗滌，得到噻康唑，產(chǎn)率為73. 5%。
權(quán)利要求
1. 一種合成噻康唑(I)的方法，其特征在于，以離子液體為相轉(zhuǎn)移催化劑，氫氧化鈉作堿，在溶劑中一鍋化完成2-氯-1-(2′，4′-二氯苯基)乙醇和咪唑的N-烷基化及后續(xù)的O-烷基化反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物。
2. —種合成噻康唑(I )的方法，其特征在于，在微波反應(yīng)器中，在相轉(zhuǎn)移催 化劑作用下，氫氧化鈉作堿，在溶劑中一鍋化完成2-氯-1-(2、4'-二氯苯 基)乙醇和咪唑的N-烷基化及后續(xù)的0-烷基化反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物。
3. —種合成噻康唑(I )的合成方法，其特征在于，在微波反應(yīng)器中，以離子 液體為相轉(zhuǎn)移催化劑，氫氧化鈉作堿，在溶劑中一鍋化完成2-氯-1-(2'，4'-二氯苯基)乙醇和咪唑的N-烷基化及后續(xù)的0-烷基化反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 3所述的方法，其特征在于N-烷基化反應(yīng)后，沒有進(jìn)行產(chǎn)物分離，直接進(jìn)行后續(xù)的o-烷基化反應(yīng)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 3所述的方法，其特征在于催化反應(yīng)過程中所采用的溶 劑是甲醇、乙醇、異丙醇、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺中的 一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l、 3所述的方法，其特征在于所用的離子液體為一種或多種 具有相轉(zhuǎn)移催化能力的離子液體的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1、 3所述的方法，其特征在于加入離子液體催化劑的量為所加原料摩爾量的4%~15%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 3所述的方法，其特征在于所用的氫氧化鈉和原料的摩爾比為0.5~3,反應(yīng)溫度50 - 75。C,常壓。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成噻康唑的方法，該方法采用微波合成技術(shù)，以2-氯-1-(2′，4′-二氯苯基)乙醇，咪唑和2-氯-3-氯甲基噻吩為原料，離子液體為催化劑，氫氧化鈉作堿，在溶劑中一鍋化完成2-氯-1-(2′，4′-二氯苯基)乙醇和咪唑的N-烷基化及后續(xù)的O-烷基化反應(yīng)，并經(jīng)硝酸成鹽，生成抗真菌藥物噻康唑，產(chǎn)率達(dá)70％以上。
文檔編號C07D409/12GK101519403SQ200910038500
公開日2009年9月2日 申請日期2009年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月8日
發(fā)明者焜 張, 張金玲, 方巖雄, 黃華榮 申請人:廣東工業(yè)大學(xué)