本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的合成方法，具體涉及一種1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法。

背景技術(shù)：

1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮及其衍生物是一類非常重要的醫(yī)藥中間體,因其被廣泛用于合成治療多種疾病的活性藥物分子而廣受關(guān)注(WO2011021678，WO2012061337，WO2012135571)。如用于合成治療炎癥(如肺炎、肝炎、關(guān)節(jié)炎等)，免疫性疾病(如強(qiáng)直性脊椎炎、自身免疫性溶血性貧血、血小板減少等)，消耗性疾病(如過(guò)敏性腸癥候群等)等各類疾病的藥物。

目前，關(guān)于1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成文獻(xiàn)報(bào)道并不多。文獻(xiàn)中(Journal of Medicinal Chemistry,1987,30,814-819；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2006,16,5052-5056)報(bào)道的主要方法是以2-氯-3-硝基吡啶為原料與4-氨基-N-哌啶甲酸乙酯發(fā)生取代反應(yīng)得到4-(3-硝基吡啶-2-氨基)哌啶-1-甲酸乙酯(有文獻(xiàn)報(bào)道需要在微波下反應(yīng))。再經(jīng)過(guò)瑞尼鎳氫化或者鋅/鹽酸還原得到4-(3-氨基吡啶-2-氨基)哌啶-1-甲酸乙酯，再與羰基化試劑(如光氣，尿素，羰基二咪唑等)反應(yīng)得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物，最后氫氧化鈉水解脫保護(hù)得到1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮。

這類方法收率低，且反應(yīng)條件苛刻，工業(yè)放大生產(chǎn)難度大，成本高，產(chǎn)生三廢多，不宜在工廠進(jìn)行生產(chǎn)放大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法，該合成方法低成本、易操作、安全、綠色、產(chǎn)率高。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法，

該方法包括步驟：

(1)使式Ⅰ的化合物，即4-哌啶酮鹽酸鹽與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)以形成式Ⅱ化合物；

(2)將式Ⅱ化合物，即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮還原胺化得式Ⅲ化合物；

(3)將式Ⅲ化合物，即4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶與化合物A反應(yīng)后酸化得式Ⅳ化合物；

其中，化合物A中X選自F、Cl、Br、I；

(4)將式Ⅳ化合物，即2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸與疊氮試劑經(jīng)庫(kù)爾提斯重排反應(yīng)(Curtius重排反應(yīng))得式V化合物；

優(yōu)選的，步驟(1)還包括步驟：

a1：將式Ⅰ化合物、堿A、溶劑A和二碳酸二叔丁酯加入反應(yīng)容器中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)；

a2：a1反應(yīng)完成后的反應(yīng)體系分層后，依次萃取、洗滌，然后將有機(jī)層干燥、濃縮后得式Ⅱ化合物。進(jìn)一步優(yōu)選的，式Ⅰ化合物，即4-哌啶酮鹽酸鹽與堿A和碳酸二叔丁酯的摩爾比為1：1～3:1～3。

優(yōu)選的，步驟(2)還包括步驟：

b1：惰性氣體保護(hù)下，將步驟(1)得到的式Ⅱ化合物、溶劑B和氨的混合溶液及四異丙醇鈦三種原料加入反應(yīng)器中，室溫?cái)嚢柚猎先芙猓?/p>

b2：在不超過(guò)30℃下，向b1的反應(yīng)體系中分批加入還原劑A，添加完成后室溫反應(yīng)；

b3：反應(yīng)3-8h后，進(jìn)一步優(yōu)選4h，加入濃氨水終止反應(yīng)，過(guò)濾，洗滌，濃縮得式Ⅲ化合物。進(jìn)一步優(yōu)選的，溶劑B和氨的混合溶液與N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的體積重量比((mL/g)為5～30：1，

優(yōu)選的，步驟(3)還包括步驟：

c1：惰性氣體保護(hù)下，將步驟(2)得到的式Ⅲ化合物、化合物A、堿B、碘化鉀和溶劑C加入反應(yīng)器中，加熱反應(yīng)；

c2：反應(yīng)完成后，將c1的反應(yīng)體系冷卻至室溫，加酸調(diào)節(jié)PH＝4-5，有白色固體析出，然后過(guò)濾、洗滌、濃縮、干燥，得式Ⅳ化合物的粗品，將Ⅳ化合物的粗品用溶劑E重結(jié)晶，得式Ⅳ化合物。進(jìn)一步優(yōu)選的，式Ⅲ化合物，即4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶、化合物A、堿B和碘化鉀的摩爾比為1:1～3:1～3:0.005～0.5。

優(yōu)選的，步驟(4)還包括步驟：

d1：惰性氣體保護(hù)下，將步驟(3)得到的式Ⅳ化合物與疊氮試劑、堿C溶于溶劑D中，回流4-8h，進(jìn)一步優(yōu)選5h；

d2：減壓除去溶劑D，得式V化合物粗品，將式V化合物粗品用20％的醋酸水溶液洗滌:；

d3：用溶劑F重結(jié)晶，得式V化合物。

優(yōu)選的，步驟(1)中溶劑A選自甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、甲基乙基醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六環(huán)、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、甲苯、二甲苯、水中的任意一種或多種的混合；所述堿A選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一種。

優(yōu)選的，步驟(2)中溶劑B選自甲醇、乙醇、乙腈、1,3-二氧六環(huán)、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚中的任意一種；還原劑A選自硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鋰中的任意一種。

優(yōu)選的，步驟(3)中所述堿B選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一種；溶劑C選自丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、甲基乙基醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六環(huán)、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰三胺、甲苯、二甲苯、水中的任意一種或多種的混合，溶劑E選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、水中的任意一種或多種混合。

優(yōu)選的，步驟(4)中疊氮試劑選自疊氮化鈉、三甲基硅疊氮、疊氮二苯基磷酸酯中的任意一種；所述堿C選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一種；所述溶劑D選自丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、甲基乙基醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六環(huán)、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰三胺、甲苯、二甲苯的任意一種或多種的混合；所述溶劑F選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、水中的任意一種或多種混合。

優(yōu)選的，步驟(1)所述式Ⅰ的化合物與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1～3；步驟(3)中式Ⅲ化合物與化合物A的摩爾比為1:1～3。

本發(fā)明中，惰性氣體選自氮?dú)?、氦氣、氖氣、氬氣等常用性質(zhì)不活潑的保護(hù)氣體；

本發(fā)明中室溫指常壓下，20-40℃的溫度，優(yōu)選為25-30℃。

本發(fā)明所達(dá)到的有益效果：

本發(fā)明所述的1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法所使用的原料價(jià)格低、成本低廉、容易得到，其通過(guò)利用疊氮二苯基磷酸酯實(shí)現(xiàn)庫(kù)提斯重排從而得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物，填補(bǔ)了該領(lǐng)域的空白。且本發(fā)明合成路線短、產(chǎn)率高、得到的產(chǎn)品化學(xué)純度高，所有反應(yīng)均不需特殊生產(chǎn)設(shè)備，無(wú)(極)低溫操作，無(wú)氫化還原操作，所得中間體和最終產(chǎn)物都不需柱色譜純化。本發(fā)明極大地降低了生產(chǎn)成本，便于工業(yè)放大生產(chǎn)，為市場(chǎng)提供高純度產(chǎn)品，從而獲得更高的經(jīng)濟(jì)效益。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明合成路線圖。

圖2是本發(fā)明最終產(chǎn)物(式V)的氫譜譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。以下實(shí)施例僅用于更加清楚地說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而不能以此來(lái)限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

如圖1所示，1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法，包括以下步驟：

(1)N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成：將原料4-哌啶酮鹽酸鹽、碳酸氫鈉以及50％的丙酮水溶液依次加至反應(yīng)瓶中，丙酮水溶液與2-哌啶酮鹽酸鹽的體積重量比(mL/g)為5～20：1，再加入碳酸二叔丁酯。所述的4-哌啶酮鹽酸鹽、碳酸氫鈉和碳酸二叔丁酯的摩爾比為1：1～3:1～3。室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)完全后，停止攪拌，反應(yīng)體系分層、萃取、洗滌、有機(jī)層干燥、減壓濃縮得到白色固體產(chǎn)品即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，摩爾收率為93％；

(2)4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶的合成：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將步驟(1)得到的N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、乙醇氨溶液以及四異丙醇鈦依次加至反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柚猎舷?。乙醇氨溶液與N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的體積重量比(mL/g)為5～30：1，再分批加入硼氫化鈉并控制內(nèi)溫不超過(guò)30℃，加畢，室溫反應(yīng)4小時(shí)。再加入濃氨水終止反應(yīng)，濃氨水與N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的體積重量比(mL/g)為1～10：1。過(guò)程中有大量白色固體析出。過(guò)濾，濾液濃縮。濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濃縮的濾液和乙酸乙酯濾液合并后再用1N稀鹽酸洗滌。水相用乙酸乙酯洗滌后再加入10％的氫氧化鈉水溶液中和至pH≈10，水相用乙酸乙酯洗滌，合并有機(jī)層并用飽和食鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮得到4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶，摩爾收率為82％；

(3)2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸的合成：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(2)得到的4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶，2-氯-3-吡啶羧酸，碳酸鈉，碘化鉀和二甲亞砜加至反應(yīng)瓶中，并加熱至100℃。4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶、2-氯-3-吡啶羧酸、碳酸鈉和碘化鉀的摩爾比為1:1～3:1～3:0.005～0.5；4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶與二甲亞砜的體積質(zhì)量比(mL/g)為3～20：1。原料反應(yīng)完全后，將反應(yīng)體系冷卻到室溫，加入2N的稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH＝4-5，有大量白色固體析出，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，減壓干燥，將所得粗品在異丙醇/水中重結(jié)晶得到白色固體，即2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸，粗品與異丙醇與水的質(zhì)量體積比(g/mL/mL)為1:5～20：1～100，摩爾收率為71％；

(4)1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(3)所得的2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸，疊氮二苯基磷酸酯和三乙胺溶于甲苯中，回流5小時(shí)后，原料基本反應(yīng)完全。減壓除去甲苯，所得固體粗品用20％的醋酸水溶液洗滌，再用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物，即1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮，摩爾收率為78％。

實(shí)施例2

N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成：

將原料4-哌啶酮鹽酸鹽100克、碳酸氫鈉60克以及50％的丙酮水溶液600毫升依次加至反應(yīng)瓶中，再加入碳酸二叔丁酯156克。室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)完全后，停止攪拌，反應(yīng)體系分層、乙酸乙酯萃取(100毫升x 3)、飽和食鹽水洗滌、有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮得到白色固體產(chǎn)品即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮134克，摩爾收率為91％。

實(shí)施例3

N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成：

將原料4-哌啶酮鹽酸鹽200克、碳酸氫鈉120克以及50％的丙酮水溶液1200毫升依次加至反應(yīng)瓶中，再加入碳酸二叔丁酯310克。室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)完全后，停止攪拌，反應(yīng)體系分層、乙酸乙酯萃取(200毫升x 3)、飽和食鹽水洗滌、有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮得到白色固體產(chǎn)品即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮277克，摩爾收率為94％，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δppm 3.72(t,4H,J＝6.4Hz),2.44(t,4H,J＝6.4Hz),1.49(s,9H)。

實(shí)施例4

N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成：

將原料4-哌啶酮鹽酸鹽200克、碳酸氫鈉120克以及50％的丙酮水溶液1200毫升依次加至反應(yīng)瓶中，再加入碳酸二叔丁酯310克。室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)完全后，停止攪拌，反應(yīng)體系分層、乙酸乙酯萃取(200毫升x 3)、飽和食鹽水洗滌、有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮得到白色固體產(chǎn)品即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮275克，摩爾收率為93％。

實(shí)施例5

4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶的合成：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮50克、2N的乙醇氨溶液650毫升以及四異丙醇鈦160毫升依次加至三口圓底燒瓶中，室溫?cái)嚢柚猎舷?。再分批加入硼氫化鈉20克并控制內(nèi)溫不超過(guò)30℃，加畢，室溫反應(yīng)4小時(shí)。再加入濃氨水750毫升終止反應(yīng)，淬滅過(guò)程中有大量白色固體析出。過(guò)濾，濾液濃縮。濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濃縮的濾液和乙酸乙酯濾液合并后再用1N稀鹽酸洗滌。水相用乙酸乙酯洗滌(50毫升x 3)后再加入10％的氫氧化鈉水溶液中和至pH≈10，水相用乙酸乙酯洗滌(20毫升x 3)，合并有機(jī)層并用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶41克，摩爾收率為82％，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δppm 4.05(brs,2H),2.85-2.70(m,3H),1.81-1.73(m,4H),1.43(s,9H),1.31-1.22(m,2H)。

實(shí)施例6

4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶的合成：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮50克、2N的乙醇氨溶液650毫升以及四異丙醇鈦160毫升依次加至三口圓底燒瓶中，室溫?cái)嚢柚猎舷?。再分批加入硼氫化鈉20克并控制內(nèi)溫不超過(guò)30℃，加畢，室溫反應(yīng)4小時(shí)。再加入濃氨水750毫升終止反應(yīng)，淬滅過(guò)程中有大量白色固體析出。過(guò)濾，濾液濃縮。濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濃縮的濾液和乙酸乙酯濾液合并后再用1N稀鹽酸洗滌。水相用乙酸乙酯洗滌(50毫升x 3)后再加入10％的氫氧化鈉水溶液中和至pH≈10，水相用乙酸乙酯洗滌(20毫升x 3)，合并有機(jī)層并用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶40克，摩爾收率為81％。

實(shí)施例7

2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸的合成：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶37克，2-氯-3-吡啶羧酸29克，碳酸鈉20克，碘化鉀0.3克和二甲亞砜100毫升加至三口燒瓶中，并加熱至100℃。原料反應(yīng)完全后，將反應(yīng)體系冷卻到室溫，加入2N的稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH＝4～5，有大量白色固體析出，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，減壓干燥，將所得粗品在200毫升的異丙醇/水(體積比為1:2)中重結(jié)晶得到白色固體，即2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸29克，摩爾收率為71％，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.27(d,1H,J＝9Hz),7.77(d,2H,J＝9Hz),6.90(dd,1H,J＝9Hz),4.73-4.60(m,1H),3.61-3.45(m,2H),2.98-2.75(m,4H),2.14-1.71(m,2H)。

實(shí)施例8

2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸的合成：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶110克，2-氯-3-吡啶羧酸87克，碳酸鈉60克，碘化鉀0.9克和二甲亞砜300毫升加至三口燒瓶中，并加熱至100℃。原料反應(yīng)完全后，將反應(yīng)體系冷卻到室溫，加入2N的稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH＝4～5，有大量白色固體析出，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，減壓干燥，將所得粗品在600毫升的異丙醇/水(體積比為1:2)中重結(jié)晶得到白色固體，即2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸90克，摩爾收率為73％。

實(shí)施例9

1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸110克，疊氮二苯基磷酸酯165克和三乙胺76克溶于甲苯600毫升中，回流5小時(shí)后，原料基本反應(yīng)完全。減壓除去甲苯，所得固體粗品用20％的醋酸水溶液500毫升洗滌，再用300毫升的乙酸乙酯/甲醇(體積比為2:1)重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物，即1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮85克，摩爾收率為78％，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.03(d,1H,J＝8Hz),7.34(d,1H,J＝8Hz),6.99(dd,1H,J＝8Hz),4.63-4.57(m,1H),3.36(d,2H,J＝12Hz),2.88-2.71(m,4H),1.86(d,2H,J＝12Hz)。

實(shí)施例10

1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸110克，疊氮二苯基磷酸酯165克和三乙胺76克溶于甲苯600毫升中，回流5小時(shí)后，原料基本反應(yīng)完全。減壓除去甲苯，所得固體粗品用20％的醋酸水溶液500毫升洗滌，再用300毫升的乙酸乙酯/甲醇(體積比為2:1)重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物，即1-哌啶-4-基-1,3-二氫-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮87克，摩爾收率為79％。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和變形，這些改進(jìn)和變形也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。