本發(fā)明涉及醫(yī)藥原料的制備，具體地說是一種高純度α-酮亮氨酸鈣二水合物或α-酮苯丙氨酸鈣一水合物的制備方法。

背景技術(shù)：

α-酮亮氨酸鈣和α-酮苯丙氨酸鈣是復(fù)方α-酮酸片的主要成分。復(fù)方α-酮酸片用于尿毒癥治療，為腎病患者提供必需氨基酸并盡量減少氨基氮的攝入。酮基或羥氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為氨基酸，因此可減少尿素合成，尿毒癥毒性產(chǎn)物的蓄積也得以減少。

一、α-酮亮氨酸鈣的結(jié)構(gòu)式如下：

α-酮亮氨酸鈣二水合物的結(jié)構(gòu)式如下：

目前α-酮亮氨酸鈣主要有以下幾種合成方法：

(1)Minoru Igarashi等人在J.Org.Chem.1963，28(11)：3088-3092提出了以氰乙酸乙酯和異丁醛為起始原料，經(jīng)Knoevenagel-Cope反應(yīng)，制得2-亞異丁基氰乙酸乙酯，然后經(jīng)過氧化、水解等過程生成相應(yīng)的α-酮亮氨酸。本路線使用的起始原料為氰乙酸乙酯，毒性較大，且反應(yīng)步驟較長(總共6步)，操作復(fù)雜，收率低；氧化過程用到雙氧水，不利于安全生產(chǎn)。

(2)花錦秀等人在《化工時刊》2007,21(12)：5-8提出了以海因和異丁醛為起始原料，縮合反應(yīng)，制得5-亞異丁基海因，然后經(jīng)過水解、酸化、成鈣鹽等過程生成相應(yīng)α-酮亮氨酸鈣。Roger Robert Gaudette在GB1550993采用5-亞異丁基海因?yàn)樵?，然后?jīng)過水解、酸化、成鈣鹽等過程生成相應(yīng)α-酮亮氨酸鈣。本合成路線相對簡單，反應(yīng)步驟較短，但5-亞異丁基海因的水解難度大，一般需要4-12倍摩爾量的堿液才能正常反應(yīng)，并且反應(yīng)時間長，條件苛刻，水解收率低。在較長的反應(yīng)時間下，生產(chǎn)的雜質(zhì)較多，經(jīng)反應(yīng)液檢測，一般最大雜質(zhì)峰1.5％左右，總雜質(zhì)峰3.5％左右；一般得到的粗品最大雜質(zhì)峰1％左右，總雜質(zhì)峰2.5％左右；經(jīng)精制結(jié)晶后，產(chǎn)品最大雜質(zhì)峰0.5％，總雜質(zhì)峰1.0％；最終產(chǎn)品質(zhì)量低，有關(guān)物質(zhì)(有關(guān)物質(zhì)是原料藥的術(shù)語：是產(chǎn)品中含有的雜質(zhì))含量較高。

二、α-酮苯丙氨酸鈣的結(jié)構(gòu)式如下：

α-酮苯丙氨酸鈣一水合物的結(jié)構(gòu)式如下：

目前α-酮苯丙氨酸鈣主要有以下幾種合成方法：

(1)Minoru Igarashi等人在J.Org.Chem.1963，28(11)：3088-3092以氰乙酸乙酯和苯甲醛為起始原料，經(jīng)Knoevenagel-Cope反應(yīng)，制得2-亞芐基氰乙酸乙酯，然后經(jīng)過氧化、水解等過程生成相應(yīng)的α-酮苯丙氨酸。本路線使用的起始原料為氰乙酸乙酯，毒性較大，且反應(yīng)步驟較長(總共6步)，操作復(fù)雜，收率低；氧化過程用到雙氧水，不利于安全生產(chǎn)。

(2)彭濤等人在《氨基酸和生物資源》2004，26(1)：39-40提出了以海因和苯甲醛為起始原料，縮合反應(yīng)，制得5-亞芐基海因，然后經(jīng)過水解、酸化、成鈉鹽等過程生成相應(yīng)α-酮苯丙氨酸鈉。本合成路線相對簡單，反應(yīng)步驟較短，但5-亞芐基海因的水解難度大，一般需要4-12倍摩爾量的堿液才能正常反應(yīng)，并且反應(yīng)時間長，條件苛刻，水解收率低。與α-酮亮氨酸鈣一樣，在較長的反應(yīng)時間下，生產(chǎn)的雜質(zhì)較多，經(jīng)反應(yīng)液檢測，一般最大雜質(zhì)峰1.5％左右，總雜質(zhì)峰3.5％左右；一般得到的粗品最大雜質(zhì)峰1.0％左右，總雜質(zhì)峰2.5％左右；經(jīng)精制結(jié)晶后，產(chǎn)品最大雜質(zhì)峰0.5％，總雜質(zhì)峰1.0％；最終產(chǎn)品質(zhì)量低，有關(guān)物質(zhì)(有關(guān)物質(zhì)是原料藥的術(shù)語：是產(chǎn)品中含有的雜質(zhì))含量較高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種原料易得、副反應(yīng)少、收率高、對環(huán)境友好、反應(yīng)條件溫和易控且適合規(guī)?；a(chǎn)的制備方法，其使用管道連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)，亞異丁基海因或亞芐基海因與堿的醇水溶液反應(yīng)生產(chǎn)高純度α-酮亮氨酸鈣二水合物或α-酮苯丙氨酸鈣一水合物。

為此，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：一種α-酮亮氨酸鈣二水合物或α-酮苯丙氨酸鈣一水合物的制備方法，包括如下步驟：

1)以亞異丁基海因或亞芐基海因?yàn)樵?，與堿的醇水溶液進(jìn)行管道連續(xù)流開環(huán)反應(yīng)，得到相應(yīng)的α-酮酸鹽；所述的管道連續(xù)流開環(huán)反應(yīng)是指在管道反應(yīng)器中進(jìn)行的連續(xù)開環(huán)反應(yīng)；

2)將步驟1)得到的α-酮酸鹽先用烴類、鹵代烴類、酮類或醚類溶劑萃取除雜，再酸化得到相應(yīng)的α-酮酸粗品，接著再用烴類、鹵代烴類、酮類或醚類溶劑萃取除雜，得到α-酮酸精品；

3)將步驟2)得到的α-酮酸制成鈣鹽，結(jié)晶得到α-酮酸鈣水合物；所述的α-酮酸為α-酮亮氨酸或α-酮苯丙氨酸；所述的α-酮酸鈣水合物為α-酮亮氨酸鈣二水合物或α-酮苯丙氨酸鈣一水合物，其中α-酮亮氨酸鈣二水合物對應(yīng)的原料為亞異丁基海因，α-酮苯丙氨酸鈣一水合物對應(yīng)的原料為亞芐基海因。

進(jìn)一步地，步驟1)中，所述堿的醇水溶液為氫氧化鈉的醇水溶液或氫氧化鉀的醇水溶液，所述的醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇中的一種或多種。

進(jìn)一步地，所述堿的醇水溶液質(zhì)量濃度為5～30％，優(yōu)選為10～20％；堿與亞異丁基海因或亞芐基海因的摩爾比為1：1.0～2.5，優(yōu)選為1:1.5～2.0；開環(huán)反應(yīng)采用的反應(yīng)溫度為100～160℃，優(yōu)選為110～140℃；表壓壓力為0～0.8MPa，優(yōu)選為0.1～0.5MPa。

進(jìn)一步地，所述的管道連續(xù)流開環(huán)反應(yīng)在管道反應(yīng)器中進(jìn)行，管道反應(yīng)器為微通道反應(yīng)器或普通尺寸管道反應(yīng)器；普通尺寸管道反應(yīng)器的直徑一般為1～100mm；優(yōu)選的管道反應(yīng)器直徑為2～10mm，管道反應(yīng)器通過內(nèi)部結(jié)構(gòu)分割，物料流通的通徑為1～3mm，管道反應(yīng)器通過多路進(jìn)料，采用混合、分流，改變截面積形狀，流體旋流，加裝靜態(tài)混合器等手段進(jìn)行反應(yīng)過程強(qiáng)化，獲得微通道反應(yīng)器的效果；管道反應(yīng)器的反應(yīng)壓力通過管道反應(yīng)器出口的背壓閥控制。管道反應(yīng)器與物料接觸材質(zhì)選用不銹鋼、哈氏合金、鎳、鎳合金、鈦、鈦合金、因考耐爾合金、不透性石墨、碳化硅等；反應(yīng)器采用蒸汽、導(dǎo)熱油、電加熱提供熱量，前段為預(yù)熱段，后端為反應(yīng)段，開環(huán)的反應(yīng)溫度指的是反應(yīng)段溫度。

進(jìn)一步地，所述的亞異丁基海因或亞芐基海因可以與堿的醇水溶液預(yù)先混合再加入管道反應(yīng)器，也可以將亞異丁基海因或亞芐基海因與堿的醇水溶液分別加入管道反應(yīng)器；亞異丁基海因或亞芐基海因和堿的醇水溶液在管道反應(yīng)器中停留時間為1～60分鐘，優(yōu)選的停留時間為5～15分鐘。

進(jìn)一步地，步驟2)中，所述的烴類溶劑為正己烷、環(huán)己烷或甲苯；鹵代烴類溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烯；酮類溶劑為丁酮、甲基丙基酮、甲基異丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、二乙基酮、環(huán)己酮或苯乙酮；醚類溶劑為乙醚、異丙醚、正丁基醚、甲基叔丁基醚或苯甲醚。

進(jìn)一步地，步驟2)中，所述的酸化采用無機(jī)酸進(jìn)行，所述的無機(jī)酸為硫酸、鹽酸或磷酸。

進(jìn)一步地，步驟3)中，所述的α-酮酸使用氫氧化鈣或氯化鈣加堿制成鈣鹽，所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

進(jìn)一步地，步驟3)中，所述的結(jié)晶采用醇類溶劑或醇類溶劑與水的混合溶液，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種或多種。

亞異丁基海因或亞芐基海因與堿液進(jìn)行管道連續(xù)流開環(huán)反應(yīng)，得到相應(yīng)的α-酮亮氨酸鈉或鉀、α-酮苯丙氨酸鈉或鉀反應(yīng)液。由于反應(yīng)時間短，反應(yīng)產(chǎn)物及時脫離反應(yīng)體系，產(chǎn)品的破壞小，雜質(zhì)含量低。反應(yīng)液檢測，一般最大雜質(zhì)峰1.0％左右，總雜質(zhì)峰2.0％左右。

得到α-酮亮氨酸鈉或鉀、α-酮苯丙氨酸鈉或鉀反應(yīng)液，用溶劑萃取除去部分雜質(zhì)，萃取完畢后，反應(yīng)液最大雜質(zhì)峰0.8％左右，總雜質(zhì)峰1.7％左右。

以上鈉鹽和鉀鹽狀態(tài)下萃取除去的雜質(zhì)如下：

α-酮亮氨酸鈉或鉀反應(yīng)液主要有：

α-酮苯丙氨酸鈉或鉀反應(yīng)液主要有：

上述雜質(zhì)在水中溶解度差，可以根據(jù)溶解度不同，先期用溶劑萃取除去。

酸化后的得到的α-酮亮氨酸、α-酮苯丙氨酸粗品溶液再用溶劑萃取除去部分雜質(zhì)，α-酮苯丙氨酸粗品溶液萃取完畢后，最大雜質(zhì)峰0.1～0.3％，總雜質(zhì)峰0.5～1.0％。

以上酸狀態(tài)下萃取產(chǎn)品除去的雜質(zhì)：

α-酮亮氨酸主要有：

α-酮苯丙氨酸主要有：

上述雜質(zhì)在水中溶解度比產(chǎn)品酸大，可以根據(jù)溶解度不同，用溶劑萃取產(chǎn)品酸，雜質(zhì)留在水中，從而使雜質(zhì)得到除去。

得到高純度的α-酮亮氨酸、α-酮苯丙氨酸后，用氫氧化鈣或氯化鈣加堿成鈣鹽，堿一般為氫氧化鈉或氫氧化鉀，過濾，得到α-酮亮氨酸鈣、α-酮苯丙氨酸鈣粗品，最大雜質(zhì)峰0.05～0.2％，總雜質(zhì)峰0.3～0.7％。

得到α-酮亮氨酸鈣、α-酮苯丙氨酸鈣粗品后用醇類溶劑或醇類溶劑水溶液結(jié)晶，烘干得到高純度α-酮亮氨酸鈣二水合物、α-酮苯丙氨酸鈣一水合物，最大雜質(zhì)峰0.02～0.1％，總雜質(zhì)峰0.1～0.5％。

α-酮亮氨酸鈣二水合物的收率為：73.0～79.5％。

α-酮苯丙氨酸鈣一水合物的收率為：85.5～90.5％。

α-酮亮氨酸鈣的合成路線如下：

α-酮苯丙氨酸鈣的合成路線如下：

本發(fā)明具有以下有益效果：

1.通過醇水溶液的協(xié)同作用，減少堿用量至底物的1.0-2.5倍，使反應(yīng)時堿的醇水溶液的堿性對原料、中間體及產(chǎn)品的破壞減弱；結(jié)合微通道反應(yīng)器良好的混合和反應(yīng)促進(jìn)，反應(yīng)停留時間短，及時脫出反應(yīng)生成的氣體(如氨氣)，也減少了對原料、中間體及產(chǎn)品的破壞。反應(yīng)液總雜質(zhì)從常規(guī)的4％左右，降低為2.0％左右；最大雜質(zhì)峰從常規(guī)的2％左右，減小為1％左右。

2.開環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，通過萃取除雜、酸的吸附精制、成鈣鹽和鈣鹽精制等工藝的集成使用，使產(chǎn)品的最大雜質(zhì)峰控制到0.02～0.1％，總雜質(zhì)峰控制到0.1～0.5％；比常規(guī)技術(shù)的最大雜質(zhì)峰0.5％、總雜質(zhì)峰1.0％左右明顯降低，獲得了高質(zhì)量、高純度的α-酮亮氨酸鈣二水合物和α-酮苯丙氨酸鈣一水合物。

3.α-酮亮氨酸鈣二水合物和α-酮苯丙氨酸鈣一水合物的收率得到明顯提高，α-酮亮氨酸鈣二水合物的收率可以達(dá)到73.0～79.5％，而常規(guī)技術(shù)為62％左右；α-酮苯丙氨酸鈣一水合物的收率可以達(dá)到85.5～90.5％，而常規(guī)技術(shù)為67％左右。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：高純度α-酮亮氨酸鈣二水合物的制備

在帶有機(jī)械攪拌的2000mL三口瓶中，室溫下投入亞異丁基海因308g(2.0mol)，20％氫氧化鈉800g(4.0mol，水400g，甲醇240g)，先攪拌成均勻的漿狀；在型號為MR260的微通道反應(yīng)器中(材質(zhì)：碳化硅；廠家：荷蘭Chemtrix BV；配預(yù)熱板1塊，反應(yīng)板3塊，淬滅板1塊，微通道孔徑：2×2mm)，反應(yīng)器用200℃導(dǎo)熱油加熱，用平流泵向MR260的微通道反應(yīng)器注入上述的亞異丁基海因和20％氫氧化鈉的混合漿狀物，控制反應(yīng)壓力0.2MPa(表壓)，反應(yīng)溫度120～125℃下反應(yīng)，進(jìn)料時間約20分鐘，進(jìn)料完畢，板內(nèi)物料用氮?dú)鈮撼觯刂品磻?yīng)時間12～15分鐘；反應(yīng)液檢測，最大雜質(zhì)峰0.9％，總雜質(zhì)峰2.1％。反應(yīng)液冷卻到室溫，加入300mL甲苯萃取1次，分層。水層檢測最大雜質(zhì)峰0.8％，總雜質(zhì)峰1.8％。以上水層用545mL 35％鹽酸(6.02mol)調(diào)pH值＝6.5，得到α-酮亮氨酸粗品溶液室溫下用300mL環(huán)己烷萃取1次，得到高純度α-酮亮氨酸溶液最大雜質(zhì)峰0.2％，總雜質(zhì)峰0.6％。以上高純度α-酮亮氨酸溶液快速攪拌下滴加40％CaCl₂溶液490g(1.76mol)，析出大量白色α-酮亮氨酸鈣，過濾，得到α-酮亮氨酸鈣粗品(濕含量約30％)，最大雜質(zhì)峰0.15％，總雜質(zhì)峰0.45％。以上α-酮亮氨酸鈣粗品加2500mL甲醇結(jié)晶，過濾、烘干，得到255g高純度α-酮亮氨酸鈣二水合物，外標(biāo)含量99.4％，最大雜質(zhì)峰0.08％，總雜質(zhì)峰0.41％，收率76.2％。

實(shí)施例10：高純度α-酮亮氨酸鈣二水合物的制備

在帶有機(jī)械攪拌的2000mL三口瓶中，室溫下投入亞異丁基海因308g(2.0mol)，20％氫氧化鉀1400g(5.0mol，水1000g，乙醇120g)，先攪拌成均勻的漿狀；在型號為MR260的微通道反應(yīng)器中(材質(zhì)：碳化硅；廠家：荷蘭Chemtrix BV；配預(yù)熱板1塊，反應(yīng)板3塊，淬滅板1塊，微通道孔徑：2×2mm)，反應(yīng)器用200℃導(dǎo)熱油加熱，用平流泵向MR260的微通道反應(yīng)器注入上述的亞異丁基海因和20％氫氧化鉀的混合漿狀物，控制反應(yīng)壓力0.25MPa(表壓)，反應(yīng)溫度123～128℃下反應(yīng)，進(jìn)料時間約20分鐘，進(jìn)料完畢，板內(nèi)物料用氮?dú)鈮撼觯刂品磻?yīng)時間10～15分鐘；反應(yīng)液檢測，最大雜質(zhì)峰0.85％，總雜質(zhì)峰2.0％。反應(yīng)液冷卻到室溫，加入300mL環(huán)己烷萃取1次，分層。水層檢測最大雜質(zhì)峰0.55％，總雜質(zhì)峰1.7％。以上水層用730mL 35％鹽酸(8.05mol)調(diào)pH值＝6.5，得到α-酮亮氨酸粗品溶液室溫下用300mL異丙醚萃取1次，得到高純度α-酮亮氨酸溶液最大雜質(zhì)峰0.18％，總雜質(zhì)峰0.5％。以上高純度α-酮亮氨酸溶液加入Ca(OH)₂固體粉末124.5g(1.68mol)攪拌，析出大量白色α-酮亮氨酸鈣，過濾，得到α-酮亮氨酸鈣粗品(濕含量約30％)，最大雜質(zhì)峰0.12％，總雜質(zhì)峰0.43％。以上α-酮亮氨酸鈣粗品加2500mL乙醇結(jié)晶，過濾、烘干，得到262g高純度α-酮亮氨酸鈣二水合物，外標(biāo)含量99.4％，最大雜質(zhì)峰0.05％，總雜質(zhì)峰0.40％，收率78.3％。

實(shí)施例19：高純度α-酮苯丙氨酸鈣一水合物的制備

在帶有機(jī)械攪拌的2000mL三口瓶中，室溫下投入亞芐基海因308g(2.0mol)，20％氫氧化鈉600g(3.0mol，水430g，異丙醇50g)，先攪拌成均勻的漿狀；在型號為MR260的微通道反應(yīng)器中(材質(zhì)：碳化硅；廠家：荷蘭Chemtrix BV；配預(yù)熱板1塊，反應(yīng)板3塊，淬滅板1塊，微通道孔徑：2×2mm)，反應(yīng)器用200℃導(dǎo)熱油加熱，用平流泵向MR260的微通道反應(yīng)器注入上述的亞芐基海因和20％氫氧化鈉的混合漿狀物，控制反應(yīng)壓力0.2MPa(表壓)，反應(yīng)溫度120～125℃下反應(yīng)，進(jìn)料時間約20分鐘，進(jìn)料完畢，板內(nèi)物料用氮?dú)鈮撼?，控制反?yīng)時間12～15分鐘；反應(yīng)液檢測，最大雜質(zhì)峰0.8％，總雜質(zhì)峰2.0％。反應(yīng)液冷卻到室溫，加入300mL環(huán)己烷萃取1次，分層。水層檢測最大雜質(zhì)峰0.7％，總雜質(zhì)峰1.6％。以上水層用545mL 35％鹽酸(6.02mol)調(diào)pH值＝6.5，得到α-酮苯丙氨酸粗品溶液室溫下用300mL甲苯萃取1次，得到高純度α-酮苯丙氨酸溶液最大雜質(zhì)峰0.3％，總雜質(zhì)峰0.7％。以上高純度α-酮苯丙氨酸溶液快速攪拌下滴加40％CaCl₂溶液516g(1.86mol)，析出大量白色α-酮苯丙氨酸鈣，過濾，得到α-酮苯丙氨酸鈣粗品(濕含量約30％)，最大雜質(zhì)峰0.20％，總雜質(zhì)峰0.55％。以上α-酮苯丙氨酸鈣粗品加2500mL甲醇結(jié)晶，過濾、烘干，得到328.5g高純度α-酮苯丙氨酸鈣一水合物，外標(biāo)含量99.4％，最大雜質(zhì)峰0.07％，總雜質(zhì)峰0.35％，收率85.5％。

實(shí)施例28：高純度α-酮苯丙氨酸鈣一水合物的制備

在帶有機(jī)械攪拌的2000mL三口瓶中，室溫下投入亞芐基海因308g(2.0mol)，10％氫氧化鉀1400g(2.5mol，水1110g，正丙醇150g)，先攪拌成均勻的漿狀；在型號為MR260的微通道反應(yīng)器中(材質(zhì)：碳化硅；廠家：荷蘭Chemtrix BV；配預(yù)熱板1塊，反應(yīng)板3塊，淬滅板1塊，微通道孔徑：2×2mm)，反應(yīng)器用200℃導(dǎo)熱油加熱，用平流泵向MR260的微通道反應(yīng)器注入上述的亞芐基海因和10％氫氧化鉀的混合漿狀物，控制反應(yīng)壓力0.25MPa(表壓)，反應(yīng)溫度123～128℃下反應(yīng)，進(jìn)料時間約20分鐘，進(jìn)料完畢，板內(nèi)物料用氮?dú)鈮撼?，控制反?yīng)時間13～18分鐘；反應(yīng)液檢測，最大雜質(zhì)峰0.80％，總雜質(zhì)峰2.2％。反應(yīng)液冷卻到室溫，加入300mL環(huán)己烷萃取1次，分層。水層檢測最大雜質(zhì)峰0.65％，總雜質(zhì)峰1.8％。以上水層用730mL 35％鹽酸(8.05mol)調(diào)pH值＝6.5，得到α-酮苯丙氨酸粗品溶液室溫下用300mL異丙醚萃取1次，得到高純度α-酮苯丙氨酸溶液最大雜質(zhì)峰0.20％，總雜質(zhì)峰0.7％。以上高純度α-酮苯丙氨酸溶液加入Ca(OH)₂固體粉末138g(1.865mol)，攪拌下析出大量白色α-酮苯丙氨酸鈣，過濾，得到α-酮苯丙氨酸鈣粗品(濕含量約30％)，最大雜質(zhì)峰0.11％，總雜質(zhì)峰0.47％。以上α-酮苯丙氨酸鈣粗品加2500mL乙醇結(jié)晶，過濾、烘干，得到340.5g高純度α-酮苯丙氨酸鈣一水合物，外標(biāo)含量99.3％，最大雜質(zhì)峰0.06％，總雜質(zhì)峰0.39％，收率88.6％。

對比例1：高純度α-酮亮氨酸鈣二水合物的制備

在帶有機(jī)械攪拌的2000mL三口瓶中，室溫下投入亞異丁基海因308g(2.0mol)，30％氫氧化鈉800g(6.0mol)，反應(yīng)溫度100～102℃下反應(yīng)3小時；反應(yīng)液檢測，最大雜質(zhì)峰1.6％，總雜質(zhì)峰3.7％。反應(yīng)液冷卻到室溫，用545mL 35％鹽酸(6.02mol)調(diào)pH值＝6.5，得到的α-酮亮氨酸溶液攪拌下滴加40％CaCl₂溶液490g(1.76mol)，析出大量白色α-酮亮氨酸鈣，過濾，得到α-酮亮氨酸鈣粗品(濕含量約30％)，最大雜質(zhì)峰1.2％，總雜質(zhì)峰2.6％。以上α-酮亮氨酸鈣粗品加2500mL甲醇結(jié)晶，過濾、烘干，得到206gα-酮亮氨酸鈣二水合物，外標(biāo)含量98.5％，最大雜質(zhì)峰0.51％，總雜質(zhì)峰1.13％，收率61.6％。

對比例2：高純度α-酮苯丙氨酸鈣一水合物的制備

在帶有機(jī)械攪拌的2000mL三口瓶中，室溫下投入亞芐基海因308g(2.0mol)，30％氫氧化鈉800g(6.0mol)，反應(yīng)溫度100～102℃下反應(yīng)3.5小時。反應(yīng)液檢測，最大雜質(zhì)峰1.7％，總雜質(zhì)峰3.6％。反應(yīng)液冷卻到室溫，用545mL 35％鹽酸(6.02mol)調(diào)pH值＝6.5，得到的α-酮苯丙氨酸溶液攪拌下滴加40％CaCl₂溶液490g(1.76mol)，析出大量白色α-酮苯丙氨酸鈣，過濾，得到α-酮苯丙氨酸鈣粗品(濕含量約30％)，最大雜質(zhì)峰1.2％，總雜質(zhì)峰2.6％。以上α-酮苯丙氨酸鈣粗品加2500mL甲醇結(jié)晶，過濾、烘干，得到259.5gα-酮苯丙氨酸鈣一水合物，外標(biāo)含量98.4％，最大雜質(zhì)峰0.50％，總雜質(zhì)峰1.09％，收率67.5％。