本申請是申請日為2012年06月29日、中國申請?zhí)枮?01280035071.4、發(fā)明名稱為“抗c-met抗體配制劑”的發(fā)明申請的分案申請。對相關申請的交叉引用本申請要求2011年6月30日提交的美國專利申請61/503,513的優(yōu)先權，通過述及將其完整內容完整收入本文。序列表本申請含有序列表，已經(jīng)以ascii格式經(jīng)efs-web提交且通過述及完整收入本文。2012年2月16日創(chuàng)建的所述ascii拷貝命名為p4690r1wo.txt，并且大小為22,553個字節(jié)。發(fā)明領域本文中提供包含抗c-met抗體的藥物配制劑及其用途。發(fā)明背景將賦形劑添加至藥物配制劑以幫助穩(wěn)定活性化合物。賦形劑與活性化合物的相容性對于藥物配制劑的品質和穩(wěn)定性是至關重要的。在賦形劑在穩(wěn)定活性化合物中是重要的同時，賦形劑可引起問題：賦形劑可降解且因此喪失其穩(wěn)定機制，或者它可生成與活性化合物相互作用的降解物。其中的活性化合物為多肽(例如抗體)的藥物配制劑可造成特殊的問題，因為多肽一般比傳統(tǒng)的有機和無機分子更大且更復雜(例如，在復雜的三維結構之外，多肽還擁有多種官能團)。另外，對于多肽保留生物學活性，藥用多肽配制劑必須至少保持多肽核心氨基酸序列構象整體的完整性，同時維持藥學多肽配制劑的物理和化學穩(wěn)定性。賦形劑在水溶液中一般是穩(wěn)定的；然而，藥用多肽配制劑中的賦形劑能與多肽相互作用而在配制劑中經(jīng)歷降解，而且能阻止蛋白質的穩(wěn)定化，或者降解物能與多肽相互作用而造成挑戰(zhàn)(諸如活性的損失)。因此，評估藥物配制劑的非活性成分和多肽活性劑的相互作用對于確保化學和物理穩(wěn)定性是至關重要的。聚山梨酯是用于針對界面誘導的聚集和表面吸附穩(wěn)定活性化合物的非離子型表面活性劑。聚山梨酯針對多種壓力可以是有效的，諸如攪動(例如搖動或攪拌)，冷凍/融化，和凍干。在藥用多肽配制劑中，聚山梨酯最小化對表面的吸附且降低空氣-液體界面表面張力及因此降低蛋白質變性速率。藥物配制劑中聚山梨酯的損失可導致配制劑的不穩(wěn)定性。而且，聚山梨酯可因氧化和水解而降解，這可導致藥物配制劑中聚山梨酯的表觀濃度隨長貯存期而降低。聚山梨酯(例如聚山梨酯20)可被切割而生成降解物(例如游離月桂酸和山梨聚糖聚氧乙烯側鏈)。這些聚山梨酯降解物的表面活性不如未降解聚山梨酯，因此藥物配制劑的化學和物理穩(wěn)定性可能受損。而且，一些聚山梨酯降解物是不溶性的，而且如果它們沒有被完整聚山梨酯溶解的話，即如果降解聚山梨酯20:完整聚山梨酯20比率太高的話，可形成顆粒。聚山梨酯降解的速率和程度受到活性化合物的化學和物理特性影響，而且聚山梨酯的穩(wěn)定能力可以在包含不同活性化合物的不同藥物配制劑之間變化。特別地，由于蛋白質配制劑中包括聚山梨酯來穩(wěn)定蛋白質，因此藥用多肽配制劑中聚山梨酯濃度的降低和降解物分子的積累對于蛋白質穩(wěn)定性而言是潛在關注的。已經(jīng)報告了眾多靶向hgf/c-met途徑的分子。這些分子包括c-met的胞外域的一部分和抗c-met抗體諸如us5,686,292，martens，t.etal.，clin.cancerres.12(20pt.1)：6144(2006)；us6,468,529；wo2006/015371；wo2007/063816；和wo2010/045345中記載的那些。二價形式的抗c-met抗體顯示出促進c-met二聚化且導致活化(激動功能)，而相反，單價抗體顯示出抑制c-met活性(拮抗功能)。對于治療需要拮抗功能的病理狀況，抗c-met抗體的二價性可導致不想要的激動效應，且因此要求單價性狀來確?？筩-met抗體結合靶來治療病理狀況時的拮抗活性。fab片段和單臂抗體是單價抗體的例子。單臂抗體一般具有比fab更長的半衰期。然而，因為單臂抗體包含單一輕鏈和單一重鏈(以及另外的fc區(qū))，如果單臂抗體結構沒有得到穩(wěn)定化，那么多肽能潛在形成具有兩條重鏈和兩條輕鏈的二價抗體。包含抗c-met抗體的藥物配制劑中單價抗體聚集(形成多聚體和寡聚體)和/或維持單價結構失敗可導致不想要的激動效應。最小化藥物配制劑中的抗c-met抗體聚集因而是特別重要的。因此，盡管靶向hgf/c-met途徑的分子有顯著進步，仍然需要最小化c-met抗體聚集的穩(wěn)定的藥物配制劑。通過述及完整收錄本文中引用的所有參考文獻，包括專利申請和出版物。發(fā)明概述本文中提供藥物配制劑包含抗c-met抗體。在一些實施方案中，該藥物配制劑為液體藥物配制劑。在一些實施方案中，該藥物配制劑為穩(wěn)定的藥物配制劑。在一些實施方案中，該藥物配制劑為穩(wěn)定的液體藥物配制劑。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為拮抗性抗c-met抗體。例如，本文中提供藥物配制劑包含：(a)抗c-met抗體；(b)ph5.0-5.4的組氨酸緩沖劑；(c)糖類；和(d)聚山梨酯，其中該聚山梨酯以大于0.02％w/v存在。在任何配制劑的一些實施方案中，該抗c-met抗體包含：包含序列kssqsllytssqknyla(seqidno：1)的hvr-l1，包含序列wastres(seqidno：2)的hvr-l2，包含序列qqyyaypwt(seqidno：3)的hvr-l3，包含序列gytftsywlh(seqidno：4)的hvr-h1，包含序列gmidpsnsdtrfnpnfkd(seqidno：5)的hvr-h2，和包含序列atyrsyvtpldy(seqidno：6)的hvr-h3。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含(a)包含序列：evqlvesggglvqpggslrlscaasgytftsywlhwvrqapgkglewvgmidpsnsdtrfnpnfkdrftisadtskntaylqmnslraedtavyycatyrsyvtpldywgqgtlvtvss(seqidno：19)的重鏈可變域和(b)包含序列：diqmtqspsslsasvgdrvtitckssqsllytssqknylawyqqkpgkapklliywastresgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqyyaypwtfgqgtkveikr(seqidno：20)的輕鏈可變域。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含單一抗原結合臂且包含fc區(qū)，其中該fc區(qū)包含第一和第二fc多肽，且其中該第一和第二fc多肽存在于復合物中。在一些實施方案中，該第一和第二fc多肽形成與包含所述抗原結合臂的fab分子相比提高所述抗體片段的穩(wěn)定性的fc區(qū)。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno：19、ch1序列和第一fc多肽的第一多肽和(b)包含氨基酸序列seqidno：20和cl1序列的第二多肽。在一些實施方案中，該抗c-met抗體進一步包含(c)包含第二fc多肽的第三多肽。在一些實施方案中，該第一fc多肽包含圖2(seqidno：17)所示fc序列且該第二fc多肽包含圖3(seqidno：18)所示fc序列。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為onartuzumab。在一些實施方案中，該抗c-met抗體與onartuzumab結合相同表位。在任何配制劑的一些實施方案中，該抗c-met抗體以介于約10mg/ml和約100mg/ml之間(例如約15mg/ml和約75mg/ml)的濃度存在。在一些實施方案中，該抗c-met抗體以約60mg/ml的濃度存在。在任何配制劑的一些實施方案中，該糖類以約75mm至約200mm(例如約100mm至約150mm)的濃度存在。在一些實施方案中，該糖類以約120mm的濃度存在。在一些實施方案中，該糖類為二糖。在一些實施方案中，該二糖為海藻糖。在一些實施方案中，該二糖為蔗糖。在任何配制劑的一些實施方案中，該組氨酸緩沖劑處于約1mm至約50mm(例如約1mm至約25mm)的濃度。在一些實施方案中，該組氨酸緩沖劑處于約10mm的濃度。在一些實施方案中，該組氨酸緩沖劑為組氨酸乙酸酯。在任何配制劑的一些實施方案中，該聚山梨酯以大于0.02％且小于約0.1％的濃度存在。在一些實施方案中，該聚山梨酯以約0.04％的濃度存在。在一些實施方案中，該聚山梨酯為聚山梨酯20。在任何配制劑的一些實施方案中，該配制劑是用稀釋劑(例如0.9％nacl)稀釋的。在一些實施方案中，該抗c-met抗體以約1mg/ml的濃度存在。本文中提供抑制c-met激活的細胞增殖的方法，所述方法包括使細胞或組織與有效量的本文所述藥物配制劑接觸(例如在稀釋后)。本文中還提供調控與hgf/c-met信號傳導軸失調有關的疾病的方法，所述方法包括對受試者施用有效量的本文所述藥物配制劑(例如在稀釋后)。進一步提供治療具有增殖性病癥的受試者的方法，所述方法包括對該受試者施用有效量的本文所述藥物配制劑(例如在稀釋后)。在一些實施方案中，該增殖性病癥為癌癥。在一些實施方案中，該癌癥為肺癌(非小細胞肺癌(nsclc))、成膠質細胞瘤、胰腺癌、肉瘤、腎細胞癌、肝細胞癌、胃癌、結腸直腸癌、和/或乳腺癌。在一些實施方案中，該方法進一步包括第二治療劑。本文提供制備本文所述藥物配制劑的方法。另外，本文中提供制品，其包括容器，該容器中裝有本文所述藥物配制劑(例如在稀釋后)。本文中還提供制備包含本文所述藥物配制劑(例如在稀釋后)的制品的方法。本申請涉及下述實施方案。1.一種藥物配制劑，其包含：(a)一種抗c-met抗體，其中該抗c-met抗體包含：包含序列kssqsllytssqknyla(seqidno：1)的hvr-l1，包含序列wastres(seqidno：2)的hvr-l2，包含序列qqyyaypwt(seqidno：3)的hvr-l3，包含序列gytftsywlh(seqidno：4)的hvr-h1，包含序列gmidpsnsdtrfnpnfkd(seqidno：5)的hvr-h2，和包含序列atyrsyvtpldy(seqidno：6)的hvr-h3，且其中該抗c-met抗體包含單個抗原結合臂且包含fc區(qū)，其中該fc區(qū)包含第一和第二fc多肽，且其中該第一和第二fc多肽存在于復合物中；(b)ph5.0-5.4的組氨酸緩沖劑；(c)糖類；和(d)聚山梨酯，其中該聚山梨酯以大于0.02％w/v存在。2.實施方案1的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體包含(a)包含序列evqlvesggglvqpggslrlscaasgytftsywlhwvrqapgkglewvgmidpsnsdtrfnpnfkdrftisadtskntaylqmnslraedtavyycatyrsyvtpldywgqgtlvtvss(seqidno：19)的重鏈可變域和(b)包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitckssqsllytssqknylawyqqkpgkapklliywastresgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqyyaypwtfgqgtkveikr(seqidno：20)的輕鏈可變域。3.實施方案2的藥物配制劑，其中該第一和第二fc多肽形成與包含所述抗原結合臂的fab分子相比提高所述抗體片段的穩(wěn)定性的fc區(qū)。4.實施方案1-3任一項的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno：19、ch1序列和第一fc多肽的第一多肽和(b)包含氨基酸序列seqidno：20和cl1序列的第二多肽。5.實施方案4的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體進一步包含(c)包含第二fc多肽的第三多肽。6.實施方案1-5任一項的藥物配制劑，其中該第一fc多肽包含圖2(seqidno：17)所示fc序列且該第二fc多肽包含圖3(seqidno：18)所示fc序列。7.實施方案1-6任一項的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體為onartuzumab。8.實施方案1-7任一項的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體與onartuzumab結合相同表位。9.實施方案1-8任一項的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體以介于約10mg/ml和約100mg/ml之間(例如約15mg/ml和約75mg/ml)的濃度存在。10.實施方案9的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體以約60mg/ml的濃度存在。11.實施方案1-10任一項的藥物配制劑，其中該糖類以約75mm至約200mm(例如約100mm至約150mm)的濃度存在。12.實施方案11的藥物配制劑，其中該糖類以約120mm的濃度存在。13.實施方案1-12任一項的藥物配制劑，其中該糖類為二糖。14.實施方案13的藥物配制劑，其中該二糖為海藻糖。15.實施方案13的藥物配制劑，其中該二糖為蔗糖。16.實施方案1-15任一項的藥物配制劑，其中該組氨酸緩沖劑處于約1mm至約50mm(例如約1mm至約25mm)的濃度。17.實施方案16的藥物配制劑，其中該組氨酸緩沖劑處于約10mm的濃度。18.實施方案1-17任一項的藥物配制劑，其中該組氨酸緩沖劑為組氨酸乙酸酯。19.實施方案1-18任一項的藥物配制劑，其中該聚山梨酯以大于0.02％且小于約0.1％的濃度存在。20.實施方案19的藥物配制劑，其中該聚山梨酯以約0.04％的濃度存在。21.實施方案1-20任一項的藥物配制劑，其中該聚山梨酯為聚山梨酯20。22.實施方案1-21任一項的藥物配制劑，其中該配制劑是用稀釋劑(例如0.9％nacl)稀釋的。23.實施方案22的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體以約1mg/ml的濃度存在。24.一種抑制c-met激活的細胞增殖的方法，所述方法包括使細胞或組織與有效量的實施方案1-23任一項的藥物配制劑接觸。25.一種調控與hgf/c-met信號傳導軸失調有關的疾病的方法，所述方法包括對受試者施用有效量的實施方案1-23任一項的藥物配制劑。26.一種治療具有增殖性病癥的受試者的方法，所述方法包括對該受試者施用有效量的實施方案1-23任一項的藥物配制劑。27.實施方案26的方法，其中該增殖性病癥為癌癥。28.實施方案27的方法，其中該癌癥為肺癌(例如非小細胞肺癌(nsclc))、成膠質細胞瘤、胰腺癌、肉瘤、腎細胞癌、肝細胞癌、胃癌、結腸直腸癌、和/或乳腺癌。29.實施方案24-28任一項的方法，進一步包括第二治療劑。30.一種制備實施方案1-23任一項的藥物配制劑的方法。31.一種制品，其包括容器，該容器中裝有實施方案1-23任一項的藥物配制劑。32.一種制備實施方案31的制品的方法。附圖簡述圖1描繪c-met的短半衰期和長半衰期激動劑和拮抗劑的一般結構。圖2描繪metmab(onartuzumab或oa5d5.v2)的框架(fr)，高變區(qū)(hvr)，第一恒定域(cl或ch1)和fc區(qū)(fc)的氨基酸序列。描繪的fc序列包含“穴”(空腔)突變t366s，l368a和y407v，如wo2005/063816中記載的。圖3描繪包含“節(jié)”(隆起)突變t366w的fc多肽的序列，如wo2005/063816中記載的。在一些實施方案中，包含這種序列的fc多肽與包含圖1中的fc序列的fc多肽形成復合物以生成fc區(qū)。圖3中公開的序列代表seqidno：18的殘基6-227。圖4描繪ph5.2，5.7，和6.2的配制劑20mg/mlonartuzumab，10mm組氨酸乙酸酯，120mm海藻糖，和0.02％聚山梨酯20于40℃的聚集物形成速率，如高分子量種類(hmws)隨時間(天)的百分比所示。圖5描繪ph5.1，5.4，和5.7的配制劑40mg/mlonartuzumab，10mm組氨酸乙酸酯，120mm海藻糖，和0.02％聚山梨酯20于25℃的聚集物形成速率，如高分子量種類(hmws)隨時間(天)的百分比所示。圖6描繪ph5.1，5.4，和5.7的配制劑40mg/mlonartuzumab，10mm組氨酸乙酸酯，120mm海藻糖，和0.02％聚山梨酯20于40℃的聚集物形成速率，如高分子量種類(hmws)隨時間(天)的百分比所示。圖7描繪ph5.1，5.4，和5.7的配制劑40mg/mlonartuzumab，10mm組氨酸乙酸酯，120mm海藻糖，和0.02％聚山梨酯20于25℃和40℃的化學穩(wěn)定性，通過離子交換層析(iec)測量，如主峰隨時間(天)的百分比所示。圖8描繪配制劑60mg/mlonartuzumab，10mm組氨酸乙酸酯，ph5.4，和120mm蔗糖及0.02％聚山梨酯20或0.04％聚山梨酯20于40℃時完整聚山梨酯隨時間(周)的百分比。圖9描繪在裝有0.9％nacl的iv袋中稀釋至1mg/ml的onartuzumab的聚集物形成速率。下述經(jīng)過稀釋的配制劑的聚集速率如高分子量種類(hmws)隨攪動時間(小時)的百分比所示，(a)保持于室溫的ph5.4的60mg/mlonartuzumab，10mm組氨酸乙酸酯，120mm海藻糖，和0.02％聚山梨酯20以方框表示，和(b)保持于30℃的ph5.4的60mg/mlonartuzumab，10mm組氨酸乙酸酯，120mm蔗糖，和0.04％聚山梨酯20以圓圈表示。發(fā)明詳述本文中提供包含抗c-met抗體的穩(wěn)定的藥物配制劑。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為拮抗性抗c-met抗體。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為單價抗c-met抗體。另外，提供包含抗c-met抗體藥物配制劑的試劑盒和制品及抗c-met抗體藥物配制劑的用途。i.定義術語“藥物配制劑”指處于如下的形式，使得容許其中含有的活性成分的生物學活性是有效的，且不含對會接受配制劑施用的受試者具有不可接受的毒性的別的組分的制劑。“藥學可接受”賦形劑(媒介、添加劑)為那些可合理施用于受試者以提供有效劑量的活性化合物?！胺€(wěn)定”配制劑為一種其中的多肽在貯藏后和/或施用期間(例如在iv袋中稀釋后)基本上保留其物理穩(wěn)定性和/或化學穩(wěn)定性和/或生物學活性的。多種用于測量蛋白質穩(wěn)定性的分析技術是本領域可得的且綜述于例如peptideandproteindrugdelivery,247-301,vincentleeed.,marceldekker,inc.,newyork,n.y.,pubs.(1991)及jones,a.adv.drugdeliveryrev.10:29-90(1993)?？蓽y量在預定溫度貯藏預定時間段后的穩(wěn)定性。若在給定時間的化學穩(wěn)定性使得蛋白質被認定為仍然保留其生物學活性且可接受的安全概況，例如人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調會議指南確定的(例如在視覺檢查顏色和/或澄清度時或根據(jù)uv光散射或大小排阻層析的測量，例如商業(yè)可接受水平的聚集、沉淀和/或變性)，則多肽在藥物配制劑中“保留其物理穩(wěn)定性”。若在給定時間的化學穩(wěn)定性使得蛋白質被認定為仍然保留其生物學活性，則多肽在藥物配制劑中“保留其化學穩(wěn)定性”?；瘜W穩(wěn)定性可通過檢測和定量蛋白質的化學改變形式來評估?；瘜W改變可涉及大小修飾(例如修剪)，這可使用例如大小排阻層析、sds-page和/或基質輔助激光解吸電離/飛行時間質譜術(maldi/tofms)來評估。其它類型的化學改變包括電荷改變，其可通過例如離子交換層析來評估?！八帉W可接受載體”指藥物配制劑中與活性成分不同的，且對受試者無毒的成分。藥學可接受載體包括但不限于緩沖劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、或防腐劑?！敖M氨酸緩沖劑”指包含組氨酸離子的緩沖劑。本文中的“糖類”包含一般組成(ch2o)n及其衍生物。術語“抗c-met抗體”和“結合c-met的抗體”指能夠以足夠親和力結合c-met，使得該抗體可作為診斷劑和/或治療劑用于靶向c-met的抗體。在一些實施方案中，根據(jù)例如通過放射免疫測定法(ria)的測量，抗c-met抗體結合無關的、非c-met的蛋白質的程度小于該抗體對c-met的結合的約10％。在一些實施方案中，結合c-met的抗體具有≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm、或≤0.001nm(例如10-8m或更少，例如10-8m到10-13m，例如10-9m到10-13m)的解離常數(shù)(kd)。在一些實施方案中，抗c-met抗體結合在來自不同物種的c-met中保守的c-met表位。術語“抗體”以最廣義使用，具體涵蓋單克隆抗體(包括全長單克隆抗體)、多克隆抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、單價抗體、多價抗體、及抗體片段，只要它們展現(xiàn)出期望的生物學活性(例如fab和/或單臂抗體)。抗體的“類”指其重鏈擁有的恒定域或恒定區(qū)的類型。抗體有5大類：iga、igd、ige、igg、和igm，并且這些中的幾種可以進一步分成亞類(同種型)，例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga1、和iga2。與不同類免疫球蛋白對應的重鏈恒定域分別稱作α、δ、ε、γ、和μ。“抗體片段”指與完整抗體不同的分子，其包含完整抗體的一部分且結合完整抗體結合的抗原?？贵w片段的例子包括但不限于fv、fab、fab’、fab’-sh、f(ab’)2；雙抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scfv)；和由抗體片段形成的多特異性抗體。術語“全長抗體”、“完整抗體”、和“全抗體”在本文中可互換使用，指與天然抗體結構具有基本上類似的結構或者具有含有如本文中所限定的fc區(qū)的重鏈的抗體。“阻斷性”抗體或“拮抗性”抗體指顯著抑制(部分地或完全地)其所結合的抗原的生物學活性的抗體。與參照抗體“結合相同表位的抗體”指在競爭測定法中將參照抗體對其抗原的結合阻斷50％或更多的抗體，且相反，參照抗體在競爭測定法中將該抗體對其抗原的結合阻斷50％或更多。本文中提供了例示性的競爭測定法。出于本文中的目的，“受體人框架”指包含自人免疫球蛋白框架或如下文定義的人共有框架衍生的輕鏈可變域(vl)框架或重鏈可變域(vh)框架的氨基酸序列的框架。自人免疫球蛋白框架或人共有框架“衍生”的受體人框架可以包含其相同的氨基酸序列，或者它可以含有氨基酸序列變化。在一些實施方案中，氨基酸變化的數(shù)目是10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少、或2或更少。在一些實施方案中，vl受體人框架與vl人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列在序列上相同。術語“可變區(qū)”或“可變域”指抗體重或輕鏈中牽涉抗體結合抗原的域。天然抗體的重鏈和輕鏈可變域(分別為vh和vl)一般具有類似的結構，其中每個域包含4個保守的框架區(qū)(fr)和3個高變區(qū)(hvr)。(見例如kindt等kubyimmunology,第6版,w.h.freemanandco.,第91頁(2007))。單個vh或vl域可以足以賦予抗原結合特異性。此外，可以分別使用來自結合抗原的抗體的vh或vl域篩選互補vl或vh域的文庫來分離結合特定抗原的抗體。見例如，portolano等,j.immunol.150:880-887(1993)；clarkson等,nature352:624-628(1991)。在用于本文時，術語“高變區(qū)”或“hvr”指抗體可變域中在序列上高變的和/或形成結構上限定的環(huán)(“高變環(huán)”)的每個區(qū)。一般地，天然的4鏈抗體包含6個hvr；三個在vh中(h1、h2、h3)，且三個在vl中(l1、l2、l3)。hvr一般包含來自高變環(huán)和/或來自“互補決定區(qū)”(cdr)的氨基酸殘基，后一種是最高序列變異性的和/或牽涉抗原識別。例示性高變區(qū)存在于氨基酸殘基26-32(l1)、50-52(l2)、91-96(l3)、26-32(h1)、53-55(h2)、和96-101(h3)(chothia和lesk,j.mol.biol.196:901-917(1987))。例示性cdr(cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3、cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3)存在于氨基酸殘基l1的24-34、l2的50-56、l3的89-97、h1的31-35b、h2的50-65、和h3的95-102(kabat等,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第5版publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md(1991))。除了vh中的cdr1外，cdr一般包含形成高變環(huán)的氨基酸殘基。cdr還包含“特異性決定殘基”，或“sdr”，其是接觸抗原的殘基。sdr包含在稱作縮短的-cdr，或a-cdr的cdr區(qū)內。例示性的a-cdr(a-cdr-l1、a-cdr-l2、a-cdr-l3、a-cdr-h1、a-cdr-h2、和a-cdr-h3)存在于l1的氨基酸殘基31-34、l2的50-55、l3的89-96、h1的31-35b、h2的50-58、和h3的95-102(見almagro和fransson,front.biosci.13:1619-1633(2008))。除非另有指示，可變域中的hvr殘基和其它殘基(例如，fr殘基)在本文中依照kabat等，見上文編號。“框架”或“fr”指除高變區(qū)(hvr)殘基外的可變域殘基。一般地，可變域的fr由4個fr域組成：fr1、fr2、fr3、和fr4。因而，hvr和fr序列在vh(或vl)中一般以如下的順序出現(xiàn)：fr1-h1(l1)-fr2-h2(l2)-fr3-h3(l3)-fr4。如本文中使用的，短語“n端截短的重鏈”指包含部分但非整個全長免疫球蛋白重鏈的多肽，其中缺失的部分是那些在正常情況中位于重鏈n端區(qū)的。缺失的部分可包括但不限于可變域、ch1、和部分或整個鉸鏈序列。一般地，如果野生型鉸鏈序列不存在，那么n端截短的重鏈中的剩余恒定域會包含能夠連接另一fc序列(即本文中描述的“第一”fc多肽)的成分。例如，所述成分可以是能夠形成二硫化物連接的添加的半胱氨酸殘基或經(jīng)修飾殘基。如本文中所使用的，術語“fc區(qū)”一般指包含免疫球蛋白重鏈c端多肽序列的二聚體復合物，其中c端多肽序列是通過木瓜蛋白酶消化完整抗體可獲得的。fc區(qū)可包含天然或變體fc序列。雖然免疫球蛋白重鏈的fc序列的邊界可以有所變化，但是人igg重鏈fc序列通常定義為fc序列自位于大約位置cys226的氨基酸殘基，或自大約位置pro230，至羧基端的區(qū)段。然而，fc序列的c端賴氨酸(lys447)可以存在或不存在。免疫球蛋白的fc序列一般包含兩個恒定域，ch2域和ch3域，且任選包含ch4域?！癴c多肽”在本文中指構成fc區(qū)的多肽之一。可以自任何合適的免疫球蛋白獲得fc多肽，諸如igg1，igg2，igg3，或igg4亞型，iga，ige，igd或igm。在一些實施方案中，fc多肽包含部分或整個野生型鉸鏈序列(一般位于其n端)。在一些實施方案中，fc多肽不包含功能性或野生型鉸鏈序列?！癴c受體”或“fcr”描述能結合抗體fc區(qū)的受體。在一些實施方案中，fcr是天然人fcr。在一些實施方案中，fcr是能結合igg抗體的fcr(γ受體)，包括fcγri、fcγrii和fcγriii亞類的受體，包括那些受體的各等位變體和各可變剪接形式。fcγrii受體包括fcγriia(“活化受體”)和fcγriib(“抑制受體”)，它們具有相似的氨基酸序列，區(qū)別主要在于其胞質結構域?；罨荏wfcγriia在其胞質結構域中包含免疫受體基于酪氨酸的活化基序(itam)。抑制受體fcγriib在其胞質結構域中包含免疫受體基于酪氨酸的抑制基序(itim)(參見例如annu.rev.immunol.15:203-234(1997))。fcr的綜述參見例如ravetch和kinet,annu.rev.immunol.9:457-492(1991)；capel等,immunomethods4:25-34(1994)；及dehaas等,j.lab.clin.med.126:330-341(1995)。術語“fcr”在本文中涵蓋其它fcr，包括那些未來將會鑒定的。術語“fc受體”或“fcr”還包括新生兒受體，fcrn，其負責將母體igg轉移給胎兒(guyer等,j.immunol.117:587(1976)；及kim等,j.immunol.24:249(1994))和調節(jié)免疫球蛋白的體內穩(wěn)態(tài)。測量對fcrn的結合的方法是已知的(參見例如ghetieandward.,immunol.today18(12):592-598(1997)；ghetieetal.,naturebiotechnology,15(7):637-640(1997)；hintonetal.,j.biol.chem.279(8):6213-6216(2004)；wo2004/92219(hintonetal.))?？梢詼y定人fcrn高親和力結合多肽對人fcrn的體內結合和血清半衰期，例如在表達人fcrn的轉基因小鼠或經(jīng)轉染人細胞系中，或者在施用了帶有變異fc區(qū)的多肽的靈長類動物中。wo2000/42072(presta)記載了對fcr的結合得到改進或消除的抗體變體。還可參見shieldsetal.,j.biol.chem.9(2):6591-6604(2001)。如本文中所使用的，“鉸鏈區(qū)”，“鉸鏈序列”，及其變化形式包括本領域知道的含義，其例示于例如janeway等,immunobiology:theimmunesysteminhealthanddisease,(elsevierscienceltd.,ny)(第4版,1999)；bloom等,proteinscience(1997),6:407-415；humphreys等,j.immunol.methods(1997),209:193-202。除非另有說明，表述“多價抗體”貫穿本說明書用于指包含三個或更多抗原結合位點的抗體。優(yōu)選地，多價抗體改造成具有三個或更多個抗原結合位點，而且一般不是天然序列igm或iga抗體?！癴v”片段是包含完整抗原識別和結合位點的抗體片段。該區(qū)域由緊密結合(該結合的本質可以是共價的，例如在scfv中)的一個重鏈可變域和一個輕鏈可變域的二聚體組成。正是在這種構造中，每個可變域的三個cdr相互作用而在vh-vl二聚體表面上限定了抗原結合位點。六個cdr或其子集(subset)一起賦予抗體以抗原結合特異性。然而，即使是單個可變域(或是只包含對抗原特異性的三個cdr的半個fv)也具有識別和結合抗原的能力，只是通常親和力低于完整結合位點?！癴ab”片段包含輕鏈的可變域和恒定域及重鏈的可變域和第一恒定域(ch1)。f(ab′)2抗體片段包含一對fab片段，這對fab片段一般通過它們之間的鉸鏈半胱氨酸在它們羧基末端附近共價連接。本領域還知道抗體片段的其它化學偶聯(lián)形式。如本文中使用的，短語“抗原結合臂”指抗體片段有能力特異性結合感興趣靶分子的組成部分。一般地且優(yōu)選地，抗原結合臂是免疫球蛋白多肽序列(例如免疫球蛋白輕鏈和重鏈hvr和/或可變域序列)的復合物。“單鏈fv”或“scfv”抗體片段包含抗體的vh和vl結構域，其中這些結構域存在于一條多肽鏈上。一般而言，fv多肽在vh與vl結構域之間進一步包含多肽接頭，其使得scfv能夠形成結合抗原的期望結構。關于scfv的綜述參見pluckthun，于《thepharmacologyofmonoclonalantibodies》，第113卷，rosenburg和moore編，springer-verlag，newyork，第269-315頁，1994。術語“雙抗體”指具有兩個抗原結合位點的小型抗體片段，該片段在同一條多肽鏈(vh及vl)中包含相連的重鏈可變域(vh)和輕鏈可變域(vl)。通過使用過短的接頭使得同一條鏈上的兩個結構域之間不能配對，迫使這些結構域與另一條鏈的互補結構域配對，從而產(chǎn)生兩個抗原結合位點。雙抗體更完整的記載于例如ep404,097；wo93/11161；hollinger等,proc.natl.acad.sci.usa90:6444-6448(1993)。表述“線性抗體”指zapata等,proteineng.,8(10):1057-1062(1995)中所描述的抗體。簡言之，這些抗體包含一對串聯(lián)的fd區(qū)段(vh-ch1-vh-ch1)，該區(qū)段與互補的輕鏈多肽一起形成一對抗原結合區(qū)。線性抗體可以是雙特異性的，或者是單特異性的。在用于本文時，術語“單克隆抗體”指從一群基本上同質的抗體獲得的抗體，即構成群體的各個抗體是相同的和/或結合相同表位，除了例如含有天然存在的突變或在單克隆抗體制備物的生成期間發(fā)生的可能的變體抗體外，此類變體一般以極小量存在。與通常包含針對不同決定簇(表位)的不同抗體的多克隆抗體制備物不同，單克隆抗體制備物的每種單克隆抗體針對抗原上的單一決定簇。如此，修飾語“單克隆”指示抗體自一群基本上同質的抗體獲得的特性，而不應解釋為要求通過任何特定方法來生成抗體。例如，可以通過多種技術來生成單克隆抗體，包括但不限于雜交瘤方法、重組dna方法、噬菌體展示方法、和利用含有所有或部分人免疫球蛋白基因座的轉基因動物的方法，本文中描述了用于生成單克隆抗體的此類方法和其它例示性方法。術語“嵌合”抗體指其中的重和/或輕鏈的一部分自特定的來源或物種衍生，而重和/或輕鏈的剩余部分自不同來源或物種衍生的抗體?！叭斯灿锌蚣堋敝复砣嗣庖咔虻鞍譾l或vh框架序列選集中最常存在的氨基酸殘基的框架。通常，人免疫球蛋白vl或vh序列選集來自可變域序列亞組。通常，序列亞組是如kabat等，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第五版,nihpublication91-3242,bethesdamd(1991),第1-3卷中的亞組。在一個實施方案中，對于vl，亞組是如kabat等，見上文中的亞組κi。在一個實施方案中，對于vh，亞組是如kabat等，見上文中的亞組iii?！叭嗽椿笨贵w指包含來自非人hvr的氨基酸殘基和來自人fr的氨基酸殘基的嵌合抗體。在某些實施方案中，人源化抗體會包含至少一個，通常兩個基本上整個可變域，其中所有或基本上所有hvr(例如，cdr)對應于非人抗體的那些，且所有或基本上所有fr對應于人抗體的那些。任選地，人源化抗體可以至少包含自人抗體衍生的抗體恒定區(qū)的一部分?？贵w，例如非人抗體的“人源化形式”指已經(jīng)經(jīng)歷人源化的抗體?！叭丝贵w”指擁有與由人或人細胞生成的或利用人抗體全集或其它人抗體編碼序列自非人來源衍生的抗體的氨基酸序列對應的氨基酸序列的抗體。人抗體的此定義明確排除包含非人抗原結合殘基的人源化抗體?！奥憧贵w”指未與異源模塊(例如細胞毒性模塊)或放射性標記物綴合的抗體。裸抗體可以存在于藥物配制劑中。“天然抗體”指具有不同結構的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然igg抗體是約150,000道爾頓的異四聚糖蛋白，由二硫化物鍵合的兩條相同輕鏈和兩條相同重鏈構成。從n至c端，每條重鏈具有一個可變區(qū)(vh)，又稱作可變重域或重鏈可變域，接著是三個恒定域(ch1、ch2、和ch3)。類似地，從n至c端，每條輕鏈具有一個可變區(qū)(vl)，又稱作可變輕域或輕鏈可變域，接著是一個恒定輕(cl)域。根據(jù)其恒定域氨基酸序列，抗體輕鏈可歸入兩種類型中的一種，稱作卡帕(κ)和拉姆達(λ)?！坝H和力”指分子(例如抗體)的單一結合位點與其結合配偶體(例如抗原)之間全部非共價相互作用總和的強度。除非另有指示，如本文中使用的，“結合親和力”指反映結合對的成員(例如抗體和抗原)之間1:1相互作用的內在結合親和力。分子x對其配偶體y的親和力通?？梢杂媒怆x常數(shù)(kd)來表述。親和力可以通過本領域知道的常用方法來測量，包括本文中所描述的方法。下文描述了用于測量結合親和力的具體的說明性和例示性的實施方案?！坝H和力成熟的”抗體指在一個或多個hvr中具有一處或多處改變的抗體，與不擁有此類改變的親本抗體相比，此類改變導致該抗體對抗原的親和力改善。具有指定抗體的“生物學特征”的抗體指擁有該指定抗體區(qū)別于其它結合相同抗原的抗體的一項或多項生物學特征的抗體?？贵w的“功能性抗原結合位點”指能夠結合靶抗原的位點。抗原結合位點的抗原結合親和力不必像衍生該抗原結合位點的親本抗體那樣強，但是結合抗原的能力必須是使用已知用于評估抗體對抗原結合的多種方法之任一可測量到的。此外，本文中多價抗體的每個抗原結合位點的抗原結合親和力不必在量上相同。對于本文中的多聚體抗體，功能性抗原結合位點的數(shù)目可以使用超速離心分析來評估，如美國專利申請公開文本no.20050186208中所記載的。依照這種分析方法，將靶抗原與多聚體抗體以不同比例混合，并計算復合物的平均分子量，其中假設不同數(shù)目的功能性結合位點。將這些理論值與得到的實際實驗值進行比較以評估功能性結合位點的數(shù)目?！拔锓N依賴性抗體”指這樣一種抗體，其對來自第一哺乳動物物種的抗原具有強于對來自第二哺乳動物物種的該抗原同系物的結合親和力。通常，物種依賴性抗體“特異性結合”人類抗原(即具有不超過約1x10-7m，優(yōu)選不超過約1x10-8m，最優(yōu)選不超過約1x10-9m的結合親和力(kd))，但對來自第二非人哺乳動物物種的該抗原同系物具有比其對人類抗原的結合親和力弱至少約50倍，或至少約500倍，或至少約1000倍的結合親和力。物種依賴性抗體可以是如上定義的各種類型的抗體。在一個實施方案中，物種依賴性抗體是人源化抗體或人抗體?！胺蛛x的”抗體指已經(jīng)與其天然環(huán)境的組分分開的抗體。在一些實施方案中，抗體純化至大于95％或99％的純度，如通過例如電泳(例如，sds-page、等電聚焦(ief)、毛細管電泳)或層析(例如，離子交換或反相hplc)測定的。關于用于評估抗體純度的方法的綜述，見例如flatman等,j.chromatogr.b848:79-87(2007)。短語“基本上相似”或“基本上相同”在用于本文時指兩個數(shù)值之間足夠高的相似程度(例如一個與抗體有關，另一個與參照/比較抗體有關)，以致本領域技術人員將認為在用所述數(shù)值(例如kd值)所測量的生物學特性背景內兩個數(shù)值之間的差異具有很小的或沒有生物學和/或統(tǒng)計學顯著性。短語“實質性降低”或“實質性不同”在用于本文時指兩個數(shù)值之間足夠高的差異程度(通常一個與分子有關，另一個與參照/比較分子有關)，以致本領域技術人員將認為在用所述數(shù)值(例如kd值)所測量的生物學特性背景內兩個數(shù)值之間的差異具有統(tǒng)計學顯著性?！靶鞴δ堋敝改切┛蓺w于抗體fc區(qū)且隨抗體同種型而變化的生物學活性?？贵w效應器功能的例子包括：c1q結合和補體依賴性細胞毒性(cdc)；fc受體結合；抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(adcc)；吞噬作用；細胞表面受體(例如b細胞受體)下調；和b細胞活化?！懊庖呔Y合物”指與一種或多種異源分子，包括但不限于細胞毒劑綴合的抗體。在用于本文時，術語“細胞毒劑”指抑制或阻止細胞功能和/或引起細胞死亡或破壞的物質。細胞毒劑包括但不限于：放射性同位素(例如at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；化學治療劑或藥物(例如甲氨蝶呤(methotrexate)、阿霉素(adriamycin)、長春花生物堿類(vincaalkaloids)(長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)、依托泊苷(etoposide))、多柔比星(doxorubicin)、美法侖(melphalan)、絲裂霉素(mitomycin)c、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、柔紅霉素(daunorubicin)或其它嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或者細菌、真菌、植物或動物起源的酶活性毒素，包括其片段和/或變體；及下文公開的各種抗腫瘤或抗癌劑?！安“Y”指任何會受益于本文所述物質/分子或方法的治療的疾患。這包括慢性和急性病癥或疾病，包括那些使哺乳動物傾向于所討論病癥的病理狀況。本文中待治療的病癥的非限制性例子包括惡性和良性腫瘤；非白血病(non-leukemia)和淋巴樣惡性腫瘤；神經(jīng)元、神經(jīng)膠質、星形細胞、下丘腦和其它腺體、巨噬細胞、上皮、基質(stromal)和囊胚腔病癥；及炎性、免疫性和其它血管發(fā)生相關的病癥。術語“細胞增殖性病癥”和“增殖性病癥”指與一定程度的異常細胞增殖有關的病癥。在一個實施方案中，細胞增殖性病癥指癌癥。如本文中使用的，“腫瘤”指所有贅生性(neoplastic)細胞生長和增殖，無論是惡性的還是良性的，及所有癌前(pre-cancerous)和癌性細胞和組織。術語“癌癥”、“癌性”、“細胞增殖性病癥”、“增殖性病癥”和“腫瘤”在本文中提到時并不互相排斥。術語“癌癥”和“癌性”指向或描述哺乳動物中特征通常為細胞生長/增殖不受調控的生理疾患。癌癥的例子包括但不限于癌、淋巴瘤(例如何杰金氏(hodgkin)淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)、母細胞瘤、肉瘤和白血病。此類癌癥的更具體例子包括鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺的腺癌、肺的鱗癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、胰腺癌、膠質瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝瘤(hepatoma)、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌(hepaticcarcinoma)、白血病和其它淋巴增殖性病癥、及各種類型的頭和頸癌。在一些實施方案中，癌癥是三重陰性(er-、pr-、her2-)癌癥。在一些實施方案中，癌癥是三重陰性轉移性乳腺癌，包括任何經(jīng)組織學確認的具有局部復發(fā)性或轉移性疾病的三重陰性(er-、pr-、her2-)乳腺癌，例如局部復發(fā)疾病不適合具有治愈目的的切除術的情況?！稗D移”指癌自其原發(fā)部位傳播至身體中的其它位置。癌細胞能脫離原發(fā)性腫瘤，滲透入淋巴和血管，經(jīng)由血流而循環(huán)和在身體中其它地方的正常組織中的遠端病灶(轉移)中生長。轉移可以是局部的或遠端的。轉移是一個連續(xù)過程，視腫瘤細胞自原發(fā)性腫瘤脫落、經(jīng)由血流而傳播、并在遠端部位停止而定。在新的部位，該細胞建立血供且能生長至形成危及生命的團塊。在用于本文時，“治療”(及其語法變化形式，諸如“處理”或“處置”)指試圖改變所治療個體的自然進程的臨床干預，可以是為了預防或在臨床病理學的進程中進行。治療的期望效果包括但不限于預防疾病的發(fā)生或復發(fā)、緩解癥狀、削弱疾病的任何直接或間接病理學后果、預防轉移、減緩疾病進展的速率、改善或減輕疾病狀態(tài)、及免除或改善預后。在一些實施方案中，使用抗體來延遲疾病的發(fā)生/發(fā)展，或用于減緩疾病的進展。藥劑(例如藥物配制劑)的“有效量”指在必需的劑量和時段上有效實現(xiàn)期望的治療或預防結果的量。“治療有效量”指治療劑在哺乳動物中治療或預防疾病或病癥的量。在癌癥的情況中，治療有效量的治療劑可減少癌細胞的數(shù)目；縮小原發(fā)性腫瘤的尺寸；抑制(即一定程度的減緩，優(yōu)選阻止)癌細胞浸潤入周圍器官；抑制(即一定程度的減緩，優(yōu)選阻止)腫瘤轉移；一定程度的抑制腫瘤生長；和/或一定程度的減輕一種或多種與病癥有關的癥狀。根據(jù)藥物可阻止現(xiàn)有癌細胞生長和/或殺死現(xiàn)有癌細胞的程度，它可以是細胞抑制性的和/或細胞毒性的。對于癌癥療法，體內功效可以通過例如評估存活持續(xù)時間、距疾病進展的時間(ttp)、響應率(rr)、響應持續(xù)時間、和/或生活質量來測量。“個體”或“受試者”是哺乳動物。哺乳動物包括但不限于馴養(yǎng)的動物(例如，牛、綿羊、貓、犬、和馬)、靈長類(例如，人和非人靈長類諸如猴)、家兔、和嚙齒類(例如，小鼠和大鼠)。在某些實施方案中，個體或受試者是人。術語“抗癌療法”指在治療癌癥中有用的療法?？拱┲委焺┑睦影ǖ幌抻诶缁焺⑸L抑制劑、細胞毒劑、放射療法中所使用的藥劑、抗血管發(fā)生劑、凋亡劑、抗微管蛋白劑、和其它治療癌癥的藥劑，抗cd20抗體、血小板衍生生長因子抑制劑(例如gleevectm(imatinibmesylate))、cox-2抑制劑(例如celecoxib)、干擾素、細胞因子、結合一種或多種以下靶物的拮抗劑(例如中和性抗體)(pdgfr-β、blys、april、bcma受體、trail/apo2)、和其它生物活性和有機化學劑，等。本發(fā)明還包括它們的組合。在用于本文時，術語“細胞毒劑”指抑制或阻止細胞功能和/或引起細胞破壞的物質。該術語意圖包括放射性同位素(例如at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；化學治療劑(例如甲氨蝶呤(methotrexate)、阿霉素(adriamycin)、長春花生物堿類(vincaalkaloids)(長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)、依托泊苷(etoposide))、多柔比星(doxorubicin)、美法侖(melphalan)、絲裂霉素(mitomycin)c、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、柔紅霉素(daunorubicin)或其它嵌入劑)；酶及其片段，諸如溶核酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或者細菌、真菌、植物或動物起源的酶活性毒素，包括其片段和/或變體；及下文公開的各種抗腫瘤或抗癌劑。下文描述了其它細胞毒劑。殺腫瘤劑引起腫瘤細胞破壞?！盎焺敝缚捎糜谥委煱┌Y的化學化合物?；焺┑膶嵗ㄍ榛瘎╊?alkylatingagents)，諸如塞替派(thiotepa)和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)磺酸烷基酯類(alkylsulfonates)，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶類(aziridines)，諸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)和烏瑞替派(uredepa)；乙撐亞胺類(ethylenimines)和甲基蜜胺類(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撐蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撐磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙撐硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羥甲蜜胺(trimethylolomelamine)；番荔枝內酯類(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)，)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素類(colchicines)；白樺脂酸(betulinicacid)；喜樹堿(camptothecin)(包括合成類似物托泊替康(topotecan)cpt-11(伊立替康(irinotecan)，)、乙酰喜樹堿、東莨菪亭(scopoletin)和9-氨基喜樹堿)；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；cc-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成類似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；替尼泊苷(teniposide)；隱藻素類(cryptophycins)(特別是隱藻素1和隱藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成類似物，kw-2189和cb1-tm1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；海綿抑素(spongistatin)；氮芥類(nitrogenmustards)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；亞硝脲類(nitrosoureas)，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素類，諸如烯二炔類抗生素(enediyne)(如加利車霉素(calicheamicin)，尤其是加利車霉素γ1i和加利車霉素ωi1(參見例如nicolaou等人,angew.chemintl.ed.engl.,33:183-186(1994))；cdp323，一種口服α-4整聯(lián)蛋白抑制劑；蒽環(huán)類抗生素(dynemicin)，包括dynemicina；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)發(fā)色團和相關色蛋白烯二炔類抗生素發(fā)色團)、阿克拉霉素(aclacinomycin)、放線菌素(actinomycin)、氨茴霉素(anthramycin)、偶氮絲氨酸(azaserine)、博來霉素(bleomycin)、放線菌素c(cactinomycin)、carabicin、洋紅霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放線菌素d(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧-l-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括嗎啉代多柔比星、氰基嗎啉代多柔比星、2-吡咯代多柔比星、鹽酸多柔比星脂質體注射劑脂質體多柔比星tlcd-99peg化脂質體多柔比星和脫氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素類(mitomycins)諸如絲裂霉素c、霉酚酸(mycophenolicacid)、諾拉霉素(nogalamycin)、橄欖霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物類，諸如甲氨蝶呤、吉西他濱(gemcitabine)替加氟(tegafur)卡培他濱(capecitabine)埃坡霉素(epothilone)和5-氟尿嘧啶(5-fu)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶酰三谷氨酸(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素類，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺類，諸如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(folinicacid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defosfamide)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋銨(elliptiniumacetate)；epothilone；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；美登木素生物堿類(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖復合物(jhsnaturalproducts,eugene,or)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2′,2″-三氯三乙胺；單端孢菌素類(trichothecenes)(尤其是t-2毒素、疣孢菌素(verrucarin)a、桿孢菌素(roridin)a和蛇行菌素(anguidin))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“ara-c”)；塞替派(thiotepa)；類紫杉醇(taxoids)，例如帕利他塞(paclitaxel)清蛋白改造的納米顆粒劑型帕利他塞(abraxanetm)和多西他塞(doxetaxel)苯丁酸氮芥(chlorambucil)；6-硫鳥嘌呤(thioguanine)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(例如)和卡鉑(carboplatin)；長春藥類(vincas)，其阻止微管蛋白聚合形成微管，包括長春堿(vinblastine)長春新堿(vincristine)長春地辛(vindesine)和長春瑞濱(vinorelbine)依托泊苷(etoposide)(vp-16)；異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；亞葉酸(leucovorin)；能滅瘤(novantrone)；依達曲沙(edatrexate)；道諾霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；伊本膦酸鹽(ibandronate)；拓撲異構酶抑制劑rfs2000；二氟甲基鳥氨酸(dmfo)；類維a酸(retinoids)，諸如維a酸(retinoicacid)，包括貝沙羅汀(bexarotene)二膦酸鹽類(bisphosphonates)，諸如氯膦酸鹽(clodronate)(例如或)、依替膦酸鈉(etidronate)ne-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(zoledronicacid/zoledronate)阿倫膦酸鹽(alendronate)帕米膦酸鹽(pamidronate)替魯膦酸鹽(tiludronate)或利塞膦酸鹽(risedronate)以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧戊環(huán)核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，特別是抑制牽涉異常細胞增殖的信號途經(jīng)中的基因表達的反義寡核苷酸，諸如例如pkc-α、raf、h-ras和表皮生長因子受體(egf-r)；疫苗，諸如疫苗和基因療法疫苗，例如疫苗、疫苗和疫苗；拓撲異構酶1抑制劑(例如)；rmrh(例如)；bay439006(sorafenib；bayer)；su-11248(sunitinib,pfizer)；哌立福辛(perifosine)，cox-2抑制劑(如塞來考昔(celecoxib)或艾托考昔(etoricoxib))，蛋白體抑制劑(例如ps341)；bortezomibcci-779；tipifarnib(r11577)；orafenib，abt510；bcl-2抑制劑，諸如oblimersensodiumpixantrone；egfr抑制劑(見下文定義)；酪氨酸激酶抑制劑(見下文定義)；絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑，諸如雷帕霉素(rapamycin)(sirolimus,)；法尼基轉移酶抑制劑，諸如lonafarnib(sch6636,sarasartm)；及任何上述各項的藥學可接受鹽、酸或衍生物；以及兩種或更多種上述各項的組合，諸如chop(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍聯(lián)合療法的縮寫)和folfox(奧沙利鉑(eloxatintm)聯(lián)合5-fu和亞葉酸的治療方案的縮寫)。如本文中定義的化療劑包括起調節(jié)、降低、阻斷或抑制可促進癌生長的激素效果作用的“抗激素劑”或“內分泌治療劑”類。它們自身可以是激素，包括但不限于：具有混合的激動劑/拮抗劑特性的抗雌激素類，包括他莫昔芬(tamoxifen)(nolvadex)、4-羥基他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene)艾多昔芬(idoxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)，和選擇性雌激素受體調節(jié)劑類(serm)，諸如serm3；沒有激動劑特性的純的抗雌激素類，諸如氟維司群(fulvestrant)和em800(此類藥劑可阻斷雌激素受體(er)二聚化、抑制dna結合、提高er周轉、和/或遏制er水平)；芳香酶抑制劑類，包括類固醇芳香酶抑制劑類，諸如福美坦(formestane)和依西美坦(exemestane)和非類固醇芳香酶抑制劑類，諸如阿那曲唑(anastrozole)來曲唑(letrozole)和氨魯米特(aminoglutethimide)，和其它芳香酶抑制劑類，包括伏氯唑(vorozole)醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)法倔唑(fadrozole)和4(5)-咪唑；促黃體生成激素釋放激素激動劑類，包括亮丙瑞林(leuprolide)(和)、戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(buserelin)和曲普瑞林(triptorelin)；性類固醇類(sexsteroids)，包括妊娠素類(progestine)，諸如醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)，雌激素類，諸如二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)和普雷馬林(premarin)，和雄激素類/類視黃酸類，諸如氟甲睪酮(fluoxymesterone)、所有反式視黃酸(transretionicacid)和芬維a胺(fenretinide)；奧那司酮(onapristone)；抗孕酮類；雌激素受體下調劑類(erd)；抗雄激素類，諸如氟他米特(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)和比卡米特(bicalutamide)；及任何上述物質的藥劑學可接受的鹽、酸或衍生物；以及兩種或多種上述物質的組合。術語“前體藥物”在用于本申請時指與母藥(parentdrug)相比對腫瘤細胞的細胞毒性較小并能夠酶促活化或轉變?yōu)楦呋钚阅杆幮问降乃幱没钚晕镔|的前體或衍生物形式。參見例如wilman,“prodrugsincancerchemotherapy”,biochemicalsocietytransactions,14,pp.375-382,615thmeetingbelfast(1986)和stella等,“prodrugs:achemicalapproachtotargeteddrugdelivery”,directeddrugdelivery,borchardt等,(ed.),pp.247-267,humanapress(1985)。前體藥物包括但不限于含磷酸鹽/酯前體藥物、含硫代磷酸鹽/酯前體藥物、含硫酸鹽/酯前體藥物、含肽前體藥物、d-氨基酸修飾前體藥物、糖基化前體藥物、含β-內酰胺前體藥物、含任選取代苯氧基乙酰胺的前體藥物或含任選取代苯乙酰胺的前體藥物、可轉化為更具活性而無細胞毒性的藥物的5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿苷前體藥物?？裳苌鸀槭褂玫那绑w藥物形式的細胞毒性藥物的例子包括但不限于上文描述的那些化療劑?！吧L抑制劑”在用于本文時指抑制細胞(例如其生長依賴于hgf/c-met活化的細胞，或在體外或在體內)生長的化合物或組合物。因此，生長抑制劑可以是顯著降低處于s期的hgf/c-met依賴性細胞百分比的藥劑。生長抑制劑的例子包括阻斷細胞周期行進(處于s期以外的位置)的藥劑，諸如誘導g1停滯和m期停滯的藥劑。經(jīng)典的m期阻斷劑包括長春藥類(vincas)(長春新堿(vincristine)和長春堿(vinblastine))、紫杉烷類(taxanes)、和拓撲異構酶ii抑制劑諸如多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、柔紅霉素(daunorubicin)、依托泊苷(etoposide)和博來霉素(bleomycin)。那些阻滯g1的藥劑也溢出進入s期停滯，例如dna烷化劑類諸如他莫昔芬(tamoxifen)、潑尼松(prednisone)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、順鉑(cisplatin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和ara-c。更多信息可參見《themolecularbasisofcancer》，mendelsohn和israel編，第1章，題為“cellcycleregulation,oncogenes,andantieioplasticdrugs”，murakaini等人，wbsaunders，philadelphia，1995，尤其是第13頁。紫杉烷類(紫杉醇(paclitaxel)和多西他賽(docetaxel))是衍生自紫杉樹的抗癌藥。衍生自歐洲紫杉的多西他賽(rhone-poulencrorer)是紫杉醇(bristol-myerssquibb)的半合成類似物。紫杉醇和多西他賽促進由微管蛋白二聚體裝配成微管并通過防止解聚使微管穩(wěn)定，導致對細胞中有絲分裂的抑制?！胺派浏煼ā被颉胺暖煛敝甘褂枚ㄏ蛸ゑR射線或貝塔射線來誘發(fā)對細胞的足夠損傷，以限制細胞正常發(fā)揮功能的能力或全然破壞細胞。應當領會，本領域知道許多方式來確定治療的劑量和持續(xù)時間。典型的治療作為一次施用來給予，而典型的劑量范圍為每天10-200個單位(戈瑞(gray))。術語“并行”在本文中用于指使用兩種或更多種治療劑，其中至少部分施用在時間上交疊。因而，并行施用包括如下的劑量給藥方案，一種或多種藥劑的施用中斷后施用一種或多種其它藥劑?！敖档突蛞种啤敝敢?0％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或更多的總體降低的能力。降低或抑制可以指所治療的病癥的癥狀、轉移的存在或大小、或原發(fā)性腫瘤的大小。術語“包裝插頁”用于指治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝中通常包含的用法說明書，其含有關于涉及此類治療產(chǎn)品應用的適應癥、用法、劑量、施用、聯(lián)合療法、禁忌癥和/或警告的信息。要理解，本文所述發(fā)明的方面和實施方案包括“由......組成”和/或“基本上由......組成”方面和實施方案。如本文中所使用的，單數(shù)形式“一個”、“一種”、和“所述”包括復數(shù)所指物，除非另有說明。本領域技術人員會理解，本文中提及“約”數(shù)值或參數(shù)包括(并描述)涉及該數(shù)值或參數(shù)本身的實施方案。例如，提及“約x”的描述包括“x”的描述。ii.藥物配制劑本文中提供包含抗c-met抗體的藥物配制劑。在一些實施方案中，該藥物配制劑為液體藥物配制劑。在一些實施方案中，該藥物配制劑為穩(wěn)定的藥物配制劑。在一些實施方案中，該藥物配制劑為穩(wěn)定的液體藥物配制劑。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為拮抗性抗c-met抗體。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為單價抗c-met抗體。藥物配制劑中抗c-met抗體聚集的最小化是特別重要的。已經(jīng)顯示了抗c-met抗體的二價形式促進二聚化且導致c-met活化(激動功能)，而相反，單價抗體抑制c-met活性(拮抗功能)。包含抗c-met抗體的藥物配制劑中單價抗體聚集(形成多聚體和寡聚體)和/或未能維持單價結構可導致不想要的激動效應。特別地，本文中提供藥物配制劑，其包含(a)抗c-met抗體和(b)聚山梨酯，其中該聚山梨酯濃度大于0.02％w/v。在一些實施方案中，該藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體；(b)聚山梨酯，其中該聚山梨酯濃度大于0.02％w/v；和(c)組氨酸緩沖劑(例如ph介于5.0和5.4之間的組氨酸緩沖劑)。在一些實施方案中，該藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體；(b)ph5.0-5.4的組氨酸緩沖劑；(c)糖類；和(d)聚山梨酯，其中該聚山梨酯濃度大于0.02％w/v。在一些實施方案中，該藥物配制劑為液體藥物配制劑。在一些實施方案中，該藥物配制劑為穩(wěn)定的藥物配制劑。在一些實施方案中，該藥物配制劑為穩(wěn)定的液體藥物配制劑。小節(jié)iii中描述在藥物配制劑中有用的抗c-met抗體。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為拮抗性抗c-met抗體。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為單價抗c-met抗體。例如，在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含單一抗原結合臂。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含單一抗原結合臂且包含fc區(qū)，其中該fc區(qū)包含第一和第二fc多肽，其中該第一和第二fc多肽存在于一個復合物中。在一些實施方案中，該第一和第二fc多肽形成與包含所述抗原結合臂的fab分子相比提高所述抗體片段的穩(wěn)定性的fc區(qū)。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含：包含氨基酸序列seqidno：1的hvr-l1，包含氨基酸序列seqidno：2的hvr-l2，包含氨基酸序列seqidno：3的hvr-l3，包含氨基酸序列seqidno：4的hvr-h1，包含氨基酸序列seqidno：5的hvr-h2，和包含氨基酸序列seqidno：6的hvr-h3。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno：19的重鏈可變域和(b)包含氨基酸序列seqidno：20的輕鏈可變域。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno：19、ch1序列、和第一fc多肽的第一多肽，(b)包含氨基酸序列seqidno：20和cl1序列的第二多肽，和(c)包含第二fc多肽的第三多肽。在一些實施方案中，該第一fc多肽包含圖2(seqidno：17)所示fc序列且該第二fc多肽包含圖3(seqidno：18)中所示fc序列。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為onartuzumab。在本文所述任何藥物配制劑的一些實施方案中，藥物配制劑中的抗c-met抗體以介于約10mg/ml和約100mg/ml之間的濃度存在。在一些實施方案中，抗c-met抗體(例如onartuzumab)的濃度介于約10mg/ml至50mg/ml，10mg/ml至75mg/ml，25mg/ml至75mg/ml，50mg/ml至100mg/ml，50mg/ml至75mg/ml，和/或75mg/ml至100mg/ml任一之間。在一些實施方案中，抗c-met抗體(例如onartuzumab)的濃度大于約20mg/ml，30mg/ml，40mg/ml，50mg/ml，60mg/ml，70mg/ml，或100mg/ml任一。例如，在一些實施方案中，該藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以介于約50mg/ml和約75mg/ml之間的濃度存在；(b)ph5.0-5.4的組氨酸緩沖劑；(c)糖類；和(d)聚山梨酯，其中該聚山梨酯濃度大于0.02％w/v。在一些實施方案中，抗c-met抗體(例如onartuzumab)的濃度小于約150mg/ml，125mg/ml，100mg/ml，或75mg/ml任一。在一些實施方案中，抗c-met抗體(例如onartuzumab)的濃度為約20mg/ml，30mg/ml，40mg/ml，50mg/ml，60mg/ml，70mg/ml，或80mg/ml任一。在一些實施方案中，抗c-met抗體(例如onartuzumab)的濃度為約60mg/ml。藥物配制劑優(yōu)選包含聚山梨酯。一般以降低聚集物形成(諸如搖動或運輸時發(fā)生的)的量包括聚山梨酯。聚山梨酯的例子包括但不限于聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)山梨聚糖單月桂酸酯)，聚山梨酯40(聚氧乙烯(20)山梨聚糖單棕櫚酸酯)，聚山梨酯60(聚氧乙烯(20)山梨聚糖單硬脂酸酯)，和/或聚山梨酯80(聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯)。在一些實施方案中，聚山梨酯為聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)山梨聚糖單月桂酸酯)。在本文所述任何藥物配制劑的一些實施方案中，聚山梨酯濃度足以在長期儲存時和/或在施用期間(例如在iv袋中稀釋之后)最小化聚集和/或維持穩(wěn)定性。在一些實施方案中，聚山梨酯濃度大于0.02％w/v，大于或等于約0.03％w/v，或大于或等于約0.04％w/v。在一些實施方案中，聚山梨酯濃度大于0.02％w/v且小于約0.1％w/v。在一些實施方案中，聚山梨酯濃度大于0.03％w/v且小于約0.1％w/v。在一些實施方案中，聚山梨酯濃度為約0.03％w/v，0.04％w/v，或0.05％w/v任一。在一些實施方案中，聚山梨酯以約0.04％w/v的濃度存在。例如，在一些實施方案中，該藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)；(b)ph5.0-5.4的組氨酸緩沖劑；(c)糖類；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度為約0.04％w/v。藥物配制劑優(yōu)選包含糖類。糖類包括單糖，二糖，三糖，多糖，糖醇，還原糖，非還原糖，等。糖類的別的例子包括但不限于葡萄糖，蔗糖，海藻糖，乳糖，果糖，麥芽糖，右旋糖酐，甘油(glycerin)，右旋糖酐，赤藻糖醇，甘油(glycerol)，阿糖醇，sylitol，山梨糖醇，甘露醇，蜜二糖，松三糖，棉子糖，甘露三糖，水蘇糖，麥芽糖，乳果糖，麥芽酮糖，glucitol，麥芽糖醇，乳糖醇，異麥芽酮糖，等。在一些實施方案中，該糖類為二糖。在一些實施方案中，該糖類為非還原二糖。在一些實施方案中，該糖類為海藻糖。在一些實施方案中，該糖類為蔗糖。例如，在一些實施方案中，該藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)；(b)ph5.0-5.4的組氨酸緩沖劑；(c)蔗糖；和(d)聚山梨酯，其中該聚山梨酯濃度大于0.02％w/v。一般以降低聚集物形成的量包括糖類。在本文所述任何藥物配制劑的一些實施方案中，糖類以介于約50mm至250mm，75mm至200mm，75mm至150mm，100mm至150mm，或110mm至130mm任一之間的濃度存在。在一些實施方案中，糖類以大于約50mm，75mm，100mm，110mm，或115mm任一的濃度存在。在一些實施方案中，糖類以約100mm，110mm，120mm，130mm，或140mm任一的濃度存在。在一些實施方案中，糖類以約120mm的濃度存在。例如，在一些實施方案中，藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)；(b)ph5.0-5.4的組氨酸緩沖劑；(c)蔗糖，其中該蔗糖以約120mm的濃度存在；和(d)聚山梨酯，其中該聚山梨酯濃度大于0.02％w/v。藥物配制劑優(yōu)選包含組氨酸緩沖劑。組氨酸緩沖劑的例子包括但不限于組氨酸氯化物，組氨酸琥珀酸酯，組氨酸乙酸酯，組氨酸磷酸酯，組氨酸硫酸酯。在一些實施方案中，該組氨酸緩沖劑為組氨酸乙酸酯。在本文所述任何藥物配制劑的一些實施方案中，該組氨酸緩沖劑濃度介于約1mm至50mm，1mm至35mm，1mm至25mm，1mm至20mm，7.5mm至12.5mm，或5mm至15mm任一之間。在一些實施方案中，該組氨酸緩沖劑濃度大于或等于約5mm，7.5mm，或10mm任一。在一些實施方案中，該組氨酸緩沖劑濃度為約5mm，7.5mm，10mm，12.5mm，或15mm任一。在一些實施方案中，該組氨酸緩沖劑濃度為約10mm。在本文所述任何藥物配制劑的一些實施方案中，該組氨酸緩沖劑處于介于ph5.0和5.4之間的ph，例如約ph5.0，ph5.1，ph5.2，ph5.3，或ph5.4任一。在一些實施方案中，該ph介于ph5.1和5.4之間。例如，在一些實施方案中，藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)；(b)ph5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于約10mm的濃度；(c)糖類；和(d)聚山梨酯，其中該聚山梨酯濃度大于0.02％w/v。在一些實施方案中，藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以介于約50mg/ml和約75mg/ml之間的濃度存在；(b)ph5.0-5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于介于約1mm和約20mm之間的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于介于約100mm至約150mm之間的濃度；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度大于0.02％w/v。在一些實施方案中，該藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以約60mg/ml的濃度存在；(b)ph5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于約10mm的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于約120mm的濃度；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度為約0.04％w/v。如果對于所治療的具體適應證而言必要的話，本文中的藥物配制劑還可含有超過一種活性化合物，優(yōu)選那些活性互補且彼此沒有不利影響的。合適地，此類分子以對于預定目的有效的量組合存在。而且，本文中提供裝有本文所述藥物配制劑的管形瓶和填充管形瓶的方法。在一些實施方案中，在具有注射器可刺穿的塞子的管形瓶中提供該藥物配制劑，優(yōu)選處于含水形式。期望將管形瓶于約2-8℃以及直至30℃儲存24小時，直到將它施用于需要它的受試者。管形瓶可例如為15cc管形瓶(例如用于600mg劑量)或20cc管形瓶(例如用于900mg劑量)。用于施用的藥物配制劑優(yōu)選為液體配制劑(未凍干)且尚未進行在先凍干。雖然該藥物配制劑可以凍干，但是優(yōu)選它是未凍干的。在藥物配制劑的一些實施方案中，該藥物配制劑為凍干藥物配制劑。在一些實施方案中，該藥物配制劑為液體配制劑。在一些實施方案中，該藥物配制劑不含致張力變化(tonicifying)量的鹽諸如氯化鈉。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，該藥物配制劑是稀釋的。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，包含抗c-met抗體的藥物配制劑是穩(wěn)定的。在一些實施方案中，包含抗c-met抗體的藥物配制劑是物理穩(wěn)定的。在一些實施方案中，包含抗c-met抗體的藥物配制劑是化學穩(wěn)定的。在一些實施方案中，包含抗c-met抗體的藥物配制劑是物理穩(wěn)定的且化學穩(wěn)定的。在一些實施方案中，該藥物配制劑包含拮抗性抗c-met抗體且基本上檢測不到藥物配制劑的激動活性。檢測激動和/或拮抗活性的方法是本領域已知的，例如美國專利no.6,207,152，通過述及將其完整收錄。在一些實施方案中，該藥物配制劑是基本上無免疫原性的。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，該藥物配制劑于約40℃儲存約2周或約4周，于約25℃儲存約1個月或約3個月；于約5℃儲存約6個約，約1年，或約2年，和/或于約-20℃儲存約3個約，約6個月，或約1年后沒有顯著導致聚集物形成增加。在一些實施方案中，該藥物配制劑于約40℃儲存約2周或約4周，于約25℃儲存約1個月或約3個月；于約5℃儲存約6個月，約1年，或約2年，和/或于約-20℃儲存約3個月，約6個月，或約1年后具有降低或更低水平的聚集物形成(例如與ph5.7的相似配制劑相比)。高分子量種類(hmws)一般大于參照分子。例如，onartuzumab為約100kda(99,161道爾頓)，因此hmws大于約100kda。二價抗體的大小為大約150kda，而onartuzumab的二聚體為約200kda。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，該藥物配制劑包含小于約1.5％，1.25％，1％，0.75％，0.5％，0.25％，0.20％或0.15％任一的hmws(例如在儲存后)。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，該藥物配制劑于約40℃儲存約2周或約4周，于約25℃儲存約1個月或約3個月；于約5℃儲存約6個月，約1年，或約2年，和/或于約-20℃儲存約3個月，約6個月，或約1年后沒有顯著提高hmws的百分比。在一些實施方案中，該藥物配制劑于約40℃儲存約2周或約4周，于約25℃儲存約1個月或約3個月；于約5℃儲存約6個月，約1年，或約2年，和/或于約-20℃儲存約3個月，約6個月，或約1年后具有降低或更低水平的hmws(例如與ph5.7的相似配制劑相比)。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，該藥物配制劑于約40℃儲存約15天，30天，45天，或60天任一或于約25℃儲存約30天或約60天后沒有顯著提高hmws的百分比。在一些實施方案中，該藥物配制劑于約40℃儲存約15天，30天，45天，或60天任一或于約25℃儲存約30天或約60天后具有降低或更低水平的hmws(例如與ph5.7的相似配制劑相比)。低分子量種類(lmws)一般小于參照分子。例如，onartuzumab為約100kda(99,161道爾頓)，因此lmws小于約100kda。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，該藥物配制劑于約40℃儲存約2周或約4周，于約25℃儲存約1個月或約3個月；于約5℃儲存約6個月，約1年，或約2年，和/或于約-20℃儲存約3個月，約6個月，或約1年后沒有顯著提高降解和/或lmws的百分比(例如與ph5.7的相似配制劑相比)。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，該藥物配制劑于約40℃儲存約15天，30天，45天，或60天任一，于約25℃儲存約30天或約60天后沒有顯著提高降解和/或lmws的百分比(例如與ph5.7的相似配制劑相比)。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，藥物配制劑中完整聚山梨酯的百分比于約40℃儲存約2周或約4周，于約25℃儲存約1個月或約3個月；于約5℃儲存約6個月，約1年，或約2年，和/或于約-20℃約3個月，約6個月，或約1年后大于約75％，80％，85％，或90％任一。在一些實施方案中，藥物配制劑中完整聚山梨酯的百分比于約40℃儲存約1，2，3，4，5，6，7，或8周任一后大于約75％，80％，85％，或90％任一。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，藥物配制劑中降解聚山梨酯的百分比于約40℃儲存約2周或約4周，于約25℃儲存約1個月或約3個月；于約5℃儲存約6個月，約1年，或約2年，和/或于約-20℃儲存約3個月，約6個月，或約1年后小于約25％，20％，15％，或10％任一。在一些實施方案中，藥物配制劑中降解聚山梨酯的百分比于約40℃儲存1，2，3，4，5，6，7，或8周后小于約25％，20％，15％，或10％任一。在一些實施方案中，藥物配制劑中降解聚山梨酯對完整聚山梨酯的比于約40℃儲存約2周或約4周，于約25℃儲存約1個月或約3個月；于約5℃儲存約6個月，約1年，或約2年，和/或于約-20℃儲存約3個月，約6個月，或約1年后小于約0.25，0.20，0.15或0.10任一。在一些實施方案中，藥物配制劑中降解聚山梨酯對完整聚山梨酯的比于約40℃儲存約1，2，3，4，5，6，7，或8周任一后小于約0.25，0.20，0.15或0.10任一。在一些實施方案中，包含抗c-met抗體的藥物配制劑比ph5.7和/或聚山梨酯濃度0.02％或更低的相似配制劑更加穩(wěn)定。此外，藥物配制劑期望是證明在儲存后和/或在施用期間(例如在iv袋中稀釋后)穩(wěn)定的藥物配制劑。熟練技術人員有各種穩(wěn)定性測定法可用于確認配制劑的穩(wěn)定性。例如，配制劑可以是發(fā)現(xiàn)于約25℃儲存至少約1個月或至少約3個月，約5℃儲存至少約6個月或至少約1年；和/或于約-20℃儲存至少約6個月或至少約1年后穩(wěn)定的配制劑。而且，藥物配制劑優(yōu)選是在冷凍(至例如-70℃)和融化的藥物配制劑后穩(wěn)定的。本文中具體涵蓋在沒有冷凍-干燥期間發(fā)生的同步干燥的情況中，含水藥物配制劑的冷凍，促進其更長期儲存，例如在不銹鋼罐中。本文中具體涵蓋藥物配制劑的冷凍。因此，可以在冷凍和融化后對藥物配制劑測試穩(wěn)定性。在另一個實施方案中，在不銹鋼罐中提供配制劑。不銹鋼罐中的配制劑任選是冷凍的且不是冷凍-干燥的。要用于體內施用的藥物配制劑應當是無菌的。這可以依照技術人員知道的用于生成適合施用于人類受試者的無菌藥物配制劑的規(guī)程來實現(xiàn)，包括在制備配制劑之前或之后經(jīng)過無菌過濾膜過濾。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，包含抗c-met抗體的藥物配制劑在用稀釋劑(例如鹽水)稀釋后是穩(wěn)定的。例如，本文中提供裝有本文所述稀釋藥物配制劑的iv袋。在一些實施方案中，該稀釋劑為鹽水(例如0.9％氯化鈉)。在一些實施方案中，將抗c-met抗體的濃度稀釋至約0.5mg/ml，1mg/ml，1.5mg/ml，2mg/ml，3mg/ml，4mg/ml或5mg/ml任一。在一些實施方案中，將抗c-met抗體的濃度稀釋至介于約0.5-5mg/ml，0.5-2.5mg/ml，或0.5-1.5mg/ml任一之間。因此，例如，本文中提供藥物配制劑，其包含(a)抗c-met抗體，其中該抗體濃度為約1mg/ml，和(b)聚山梨酯，其中該聚山梨酯濃度大于0.00033％w/v。在一些實施方案中，該藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體，其中該抗體濃度為約1mg/ml；(b)聚山梨酯，其中該聚山梨酯濃度大于0.00033％w/v；(c)組氨酸緩沖劑(例如ph介于5.0和5.4之間的組氨酸緩沖劑)。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，該藥物配制劑在iv袋和/或iv施用套組中是穩(wěn)定的(例如物理穩(wěn)定)。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，該藥物配制劑(例如在稀釋后)以約75，100，125，或150rpm攪動約30分鐘，1小時，1.5小時，或2小時任一后是穩(wěn)定的。在任何藥物配制劑的一些實施方案中，該藥物配制劑(例如在稀釋后)包含小于約1.5％，1.25％，1％，0.75％，0.5％，0.25％，0.20％或0.15％的hmws任一(例如在攪動后)。本文中還提供制備藥物配制劑的方法，包括如本文所述制備配制劑。在一些實施方案中，該方法進一步包括評估配制劑中抗c-met抗體的物理穩(wěn)定性，化學穩(wěn)定性，或生物學活性?？梢酝ㄟ^于所述溫度在配制時間左右以及儲存后，施用期間，和/或攪動后評估配制劑中抗體的物理穩(wěn)定性，化學穩(wěn)定性，和/或生物學活性來測試穩(wěn)定性?？梢砸远喾N不同方式定性和/或定量評估物理和/或化學穩(wěn)定性，包括評估聚集物形成(例如使用大小排阻層析，通過測量濁度，和/或通過目視檢查)；通過使用陽離子交換層析或毛細管區(qū)帶電泳來評估電荷異質性；氨基末端或羧基末端序列分析；質譜分析；sds-page分析來比較還原的和完整的抗體；肽圖譜(例如胰蛋白酶或lys-c)分析；評估抗體的生物學活性或抗原結合功能；等。不穩(wěn)定性可導致聚集，脫酰胺(例如asn脫酰胺)，氧化(例如met氧化)，異構化(例如asp異構化)，裁剪/水解/片段化(例如鉸鏈區(qū)片段化)，琥珀酰亞胺形成，不配對半胱氨酸，n端延伸，c端加工，糖基化差異，等?？梢允褂檬炀殢臉I(yè)人員可用的各種技術來評估生物學活性或抗原結合功能。配制劑中可包括一種或多種其它藥學可接受載體，賦形劑或穩(wěn)定劑，諸如第18版remington′spharmaceuticalsciences，gennaro,a.編(1990)中記載的那些，前提是它們沒有不利影響配制劑的期望特征?？山邮茌d體，賦形劑或穩(wěn)定劑在所采用的劑量和濃度對接受者是無毒的且包括：別的緩沖劑；共溶劑；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫氨酸；螯合劑，諸如edta；金屬復合物(例如zn-蛋白質復合物)；生物可降解聚合物，諸如聚酯；防腐劑；和/或成鹽反荷離子，諸如鈉。iii.抗c-met抗體本文中提供供本文所述藥物配制劑中使用的抗c-met抗體。有用的抗c-met抗體包括以足夠親和力和特異性結合c-met和能降低或抑制一種或多種c-met活性的抗體。藥物配制劑中的抗c-met抗體可用于調控hgf/c-met相關效應的一個或多個方面，包括但不限于c-met活化，下游分子信號傳導(例如絲裂原活化的蛋白質激酶(mapk)磷酸化)，細胞增殖，細胞遷移，細胞存活，細胞形態(tài)發(fā)生和血管發(fā)生。可以通過任何生物學相關機制來調控這些效應，包括破壞配體(例如hgf)結合c-met，c-met磷酸化和/或c-met多聚化。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為拮抗性抗c-met抗體。在一些實施方案中，該抗c-met抗體干擾其中涉及c-met/hgf活性的疾病或狀況。在任何本文所述抗c-met抗體配制劑的一些實施方案中，該抗c-met抗體為抗c-met抗體片段。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為拮抗性抗c-met抗體。在一些實施方案中，該抗c-met抗體是單價的。在一些實施方案中，該抗c-met抗體片段可包含單一抗原結合臂和fc區(qū)。本文中描述了且本領域知道單臂形式的抗c-met抗體片段。因而，在一些實施方案中，該抗c-met抗體片段為包含fc區(qū)的單臂抗體(即重鏈可變域和輕鏈可變域形成單一抗原結合臂)，其中該fc區(qū)包含第一和第二fc多肽，其中該第一和第二fc多肽存在于復合物中。在一些實施方案中，該第一和第二fc多肽形成與包含所述抗原結合臂的fab分子相比提高抗c-met抗體穩(wěn)定性的fc區(qū)。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno：19，ch1序列，和第一fc多肽的第一多肽和(b)包含氨基酸序列seqidno：20和cl1序列的第二多肽。在一些實施方案中，該抗c-met抗體進一步包含(c)包含第二fc多肽的第三多肽。在一些實施方案中，本文所述藥物配制劑的抗c-met抗體片段包含二價抗體的抗原結合位點且如此保留結合抗原的能力。在一些實施方案中，該抗c-met抗體片段包含fc區(qū)且保留至少一項正常情況下fc區(qū)存在于二價抗體中時與之有關的生物學功能，諸如fcrn結合，抗體半衰期調控，adcc功能和補體結合。在一些實施方案中，該抗c-met抗體片段不具有adcc功能和/或補體結合活性。在一些實施方案中，該抗c-met抗體片段是具有與二價抗體實質性相似的體內半衰期的單價抗體。例如，此類抗體片段可包含連接至能夠賦予該片段以體內穩(wěn)定性的fc序列的抗原結合臂。在一些實施方案中，fc多肽包含部分或整個野生型鉸鏈序列(一般位于其n端)。在一些實施方案中，fc多肽不包含功能性或野生型鉸鏈序列。在一些實施方案中，該抗c-met抗體片段為wo2005/063816中記載的單臂抗體。在一些實施方案中，該單臂抗體包含wo2005/063816；ridgeway,jetal，proteng(1996)9：617-21；及zhuzetal，protsci(1997)6：781-8中記載的構成“節(jié)”和“穴”的fc突變。在一些實施方案中，該fc區(qū)包含至少一處隆起(節(jié))和至少一處空腔(穴)，其中隆起和空腔的存在增強包含隆起的fc多肽和包含空腔的fc多肽之間的復合物形成，例如wo2005/063816中記載的。在一些實施方案中，該抗c-met抗體的fc區(qū)包含第一和第二fc多肽，其中該第一和第二多肽相對于野生型人fc各自包含一處或多處突變。在一些實施方案中，空腔突變?yōu)閠366s，l368a和/或y407v。在一些實施方案中，隆起突變?yōu)閠366w。在一些實施方案中，該第一多肽包含圖2中所示fc序列且該第二多肽包含圖3中所示fc序列。在一些實施方案中，該抗c-met抗體可包含至少一項促進抗體片段內的fc序列異二聚化，同時最小化同二聚化的特征，。在任何本文所述抗c-met抗體的一些實施方案中，該抗c-met抗體為拮抗性抗c-met抗體。在一些實施方案中，阻斷性抗c-met抗體或拮抗性抗c-met抗體完全抑制抗原的生物學活性。對于要求拮抗功能且抗c-met抗體的二價性在結合靶抗原時導致不想要的激動效應(盡管它作為fab片段是拮抗性抗c-met抗體)的病理狀況的治療，單臂抗體的單價性狀(即抗體包含單一抗原結合臂)導致和/或確?？筩-met抗體結合靶分子時的拮抗功能。而且，包含fc區(qū)的單臂抗體特征在于與具有相似/基本上相同的抗原結合特征的fab形式相比卓越的藥動學屬性(諸如增強的半衰期和/或降低的體內清除速率)，如此克服使用常規(guī)單價fab抗體時的主要缺點。可用于本文所述藥物配制劑的抗c-met抗體(其可作為單臂抗體提供)包括本領域已知的那些(參見例如martens,t.etal.，clin.cancerres.12(20pt.1)：6144(2006)；us6,468,529；wo2006/015371；wo2007/063816，及wo2010/045345，通過述及將其完整收錄)。在一些實施方案中，用于本文所述藥物配制劑的抗c-met抗體包含由以登錄號atcchb-11894(雜交瘤1a3.3.13)或hb-11895(雜交瘤5d5.11.6)保藏于美國典型培養(yǎng)物保藏中心(americantypeculturecollection，atcc)的雜交瘤細胞系生成的單克隆抗體的一種或多種hvr序列。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為包含atcc登錄號atcchb-11894(雜交瘤1a3.3.13)或hb-11895(雜交瘤5d5.11.6)的輕鏈可變域的一種或多種hvr和/或重鏈可變域的一種或多種hvr和fc多肽的單臂抗體。在抗c-met抗體藥物配制劑的一些實施方案中，該抗c-met抗體包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含圖2(seqidno：1-3)中所示hvr1-lc，hvr2-lc和hvr3-lc序列中的一項或多項。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含圖2(seqidno：4-6)中所示hvr1-hc，hvr2-hc和hvr3-hc序列中的一項或多項。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含圖2(seqidno：1-3)中所示hvr1-lc，hvr2-lc和hvr3-lc序列中的一項或多項，及圖2(seqidno：4-6)中所示hvr1-hc，hvr2-hc和hvr3-hc序列中的一項或多項。在一些實施方案中，該重鏈可變域包含圖2(seqidno：4-6)中所示hvr1-hc，hvr2-hc和hvr3-hc序列中的一項或多項及圖2(seqidno：11-14)中所示fr1-hc，fr2-hc，fr3-hc和fr4-hc序列中的一項或多項。在一些實施方案中，該輕鏈可變域包含圖2(seqidno：1-3)中所示hvr1-lc，hvr2-lc和hvr3-lc序列中的一項或多項及圖2(seqidno：7-10)中所示fr1-lc，fr2-lc，fr3-lc和fr4-lc序列中的一項或多項。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為包含一種或多種輕鏈可變域hvr(seqidno：1-3)和/或一種或多種重鏈可變域hvr(seqidno：4-6)和fc多肽的單臂抗體。在抗c-met抗體藥物配制劑的一些實施方案中，該抗c-met抗體包含：(a)至少一種，兩種，三種，四種，或五種選自下組的hvr序列：(i)包含序列a1-a17的hvr-l1，其中a1-a17為kssqsllytssqknyla(seqidno：23)；(ii)包含序列b1-b7的hvr-l2，其中b1-b7為wastres(seqidno：24)；(iii)包含序列c1-c9的hvr-l3，其中c1-c9為qqyyaypwt(seqidno：25)；(iv)包含序列d1-d10的hvr-h1，其中d1-d10為gytftsywlh(seqidno：26)；(v)包含序列e1-e18的hvr-h2，其中e1-e18為gmidpsnsdtrfnpnfkd(seqidno：27)；和(vi)包含序列f1-f11的hvr-h3，其中f1-f11為xygsyvspldy(seqidno：28)且x不為r；和(b)至少一種變體hvr，其中該變體hvr序列包含seqidno：23，24，25，26，27，或28中所示序列中至少一個殘基的修飾。在一些實施方案中，該抗c-met抗體的hvr-l1包含序列seqidno：23。在一些實施方案中，hvr-l2包含序列seqidno：24。在一些實施方案中，hvr-l3包含序列seqidno：25。在一些實施方案中，hvr-h1包含序列seqidno：26。在一些實施方案中，hvr-h2包含序列seqidno：27。在一些實施方案中，hvr-h3包含序列seqidno：28。在一些實施方案中，hvr-h3包含tygsyvspldy(seqidno：29)。在一些實施方案中，hvr-h3包含sygsyvspldy(seqidno：30)。在一些實施方案中，包含這些序列(以本文所述組合)的抗c-met抗體是人源化的或人的。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為包含一種或多種輕鏈可變域中的hvr(seqidno：23-25)和/或一種或多種重鏈可變域中的hvr(seqidno：26-30)和fc多肽的單臂抗體。本文中還提供可用于藥物配制劑的抗c-met抗體，其包含一種，兩種，三種，四種，五種或六種hvr，其中每種hvr包含選自seqidno：23，24，25，26，27，28，和29的序列，或者由選自seqidno：23，24，25，26，27，28，和29的序列組成，或者基本上由選自seqidno：23，24，25，26，27，28，和29的序列組成，且其中seqidno：23對應于hvr-l1，seqidno：24對應于hvr-l2，seqidno：25對應于hvr-l3，seqidno：26對應于hvr-h1，seqidno：27對應于hvr-h2，且seqidno：26，27，或28對應于hvr-h3。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含hvr-l1，hvr-l2，hvr-l3，hvr-h1，hvr-h2，和hvr-h3，其中每種依次包含seqidno：23，24，25，26，27和29。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含hvr-l1，hvr-l2，hvr-l3，hvr-h1，hvr-h2，和hvr-h3，其中每種依次包含seqidno：23，24，25，26，27和30。變體hvr可具有hvr內一個或多個殘基的修飾。在一些實施方案中，hvr-l2變體包含下述位置任意組合的1-5(1，2，3，4或5)處替代：b1(m或l)，b2(p，t，g或s)，b3(n，g，r或t)，b4(i，n或f)，b5(p，i，l或g)，b6(a，d，t或v)和b7(r，i，m或g)。在一些實施方案中，hvr-h1變體包含下述位置任意組合的1-5(1，2，3，4或5)處替代：d3(n，p，l，s，a，i)，d5(i，s或y)，d6(g，d，t，k，r)，d7(f，h，r，s，t或v)和d9(m或v)。在一些實施方案中，hvr-h2變體包含下述位置任意組合的1-4(1，2，3或4)處替代：e7(y)，e9(i)，e10(i)，e14(t或q)，e15(d，k，s，t或v)，e16(l)，e17(e，h，n或d)和e18(y，e或h)。在一些實施方案中，hvr-h3變體包含下述位置任意組合的1-5(1，2，3，4或5處替代：f1(t，s)，f3(r，s，h，t，a，k)，f4(g)，f6(r，f，m，t，e，k，a，l，w)，f7(l，i，t，r，k，v)，f8(s，a)，f10(y，n)和f11(q，s，h，f)。每個位置后面括弧中的字母指示例示性替代(即替換)氨基酸；正如對本領域技術人員會顯而易見的是，可以使用本領域已知和/或本文所述技術例行評估其它氨基酸作為本文所述背景中替代氨基酸的適宜性。在一些實施方案中，hvr-l1包含序列seqidno：23。在一些實施方案中，變體hvr-h3中的f1為t。在一些實施方案中，變體hvr-h3中的f1為s。在一些實施方案中，變體hvr-h3中的f3為r。在一些實施方案中，變體hvr-h3中的f3為s。在一些實施方案中，變體hvr-h3中的f7為t。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含變體hvr-h3，其中f1為t或s，f3為r或s，且f7為t。在一些實施方案中，藥物配制劑中的抗c-met抗體包含變體hvr-h3，其中f1為t，f3為r且f7為t。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含變體hvr-h3，其中f1為s。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含變體hvr-h3，其中f1為t，且f3為r。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含變體hvr-h3，其中f1為s，f3為r且f7為t。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含變體hvr-h3，其中f1為t，f3為s，f7為t，且f8為s。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含變體hvr-h3，其中f1為t，f3為s，f7為t，且f8為a。在一些實施方案中，所述變體hvr-h3抗體進一步包含hvr-l1，hvr-l2，hvr-l3，hvr-h1和hvr-h2，其中每個依次包含seqidno：1，2，3，4和5中所示序列。在一些實施方案中，這些抗體進一步包含人亞組iii重鏈框架共有序列。在這些抗體的一些實施方案中，框架共有序列包含第71，73和/或78位處的替代。在這些抗體的一些實施方案中，第71位為a，第73位為t和/或第78位為a。在這些抗體的一些實施方案中，這些抗體進一步包含人κi輕鏈框架共有序列。在一些實施方案中，藥物配制劑中的抗c-met抗體包含變體hvr-l2，其中b6為v。在一些實施方案中，所述變體hvr-l2抗c-met抗體進一步包含hvr-l1，hvr-l3，hvr-h1，hvr-h2和hvr-h3，其中每個依次包含seqidno：23，25，26，27和28中所示序列。在一些實施方案中，所述變體hvr-l2抗c-met抗體進一步包含hvr-l1，hvr-l3，hvr-h1，hvr-h2和hvr-h3，其中每個依次包含seqidno：23，25，26，27和29中所示序列。在一些實施方案中，所述變體hvr-l2抗c-met抗體進一步包含hvr-l1，hvr-l3，hvr-h1，hvr-h2和hvr-h3，其中每個依次包含seqidno：23，25，26，27和30中所示序列。在一些實施方案中，這些抗c-met抗體進一步包含人亞組iii重鏈框架共有序列。在這些抗c-met抗體的一些實施方案中，框架共有序列包含第71，73和/或78位處的替代。在這些抗c-met抗體的一些實施方案中，第71位為a，第73位為t和/或第78位為a。在這些抗c-met抗體的一些實施方案中，這些抗體進一步包含人κi輕鏈框架共有序列。在一些實施方案中，藥物配制劑中的抗c-met抗體包含變體hvr-h2，其中e14為t，e15為k且e17為e。在一些實施方案中，該抗c-met抗體包含變體hvr-h2，其中e17為e。在一些實施方案中，所述變體hvr-h3抗c-met抗體進一步包含hvr-l1，hvr-l2，hvr-l3，hvr-h1，和hvr-h3，其中每個依次包含seqidno：23，24，25，26，和28中所示序列。在一些實施方案中，所述變體hvr-h2抗c-met抗體進一步包含hvr-l1，hvr-l2，hvr-l3，hvr-h1，和hvr-h3，其中每個依次包含seqidno：23，24，25，26，和29中所示序列。在一些實施方案中，所述變體hvr-h2抗c-met抗體進一步包含hvr-l1，hvr-l2，hvr-l3，hvr-h1，和hvr-h3，其中每個依次包含seqidno：23，24，25，26和30中所示序列。在一些實施方案中，這些抗c-met抗體進一步包含人亞組iii重鏈框架共有序列。在這些抗c-met抗體的一些實施方案中，框架共有序列包含第71，73和/或78位處的替代。在這些抗c-met抗體的一些實施方案中，第71位為a，第73位為t和/或第78位為a。在這些抗體的一些實施方案中，這些抗c-met抗體進一步包含人κi輕鏈框架共有序列。在一些實施方案中，藥物配制劑中的抗c-met抗體包含(a)包含下述序列的重鏈可變域：evqlvesggglvqpggslrlscaasgytftsywlhwvrqapgkglewvgmidpsnsdtrfnpnfkdrftisadtskntaylqmnslraedtavyycatyrsyvtpldywgqgtlvtvss(seqidno：19)和/或(b)包含下述序列的輕鏈可變域：diqmtqspsslsasvgdrvtitckssqsllytssqknylawyqqkpgkapklliywastresgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqyyaypwtfgqgtkveikr(seqidno：20)。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為單臂抗體，其包含(a)輕鏈可變域(seqidno：20)和/或(b)重鏈可變域(seqidno：19)和(c)fc多肽。在一些實施方案中，藥物配制劑中的抗c-met抗體包含(a)包含下述序列的重鏈可變域的hvr-h1，hvr-h2，和hvr-h3：evqlvesggglvqpggslrlscaasgytftsywlhwvrqapgkglewvgmidpsnsdtrfnpnfkdrftisadtskntaylqmnslraedtavyycatyrsyvtpldywgqgtlvtvss(seqidno：19)和/或(b)包含下述序列的輕鏈可變域的hvr-l1，hvr-l2，和hvr-l3：diqmtqspsslsasvgdrvtitckssqsllytssqknylawyqqkpgkapklliywastresgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqyyaypwtfgqgtkveikr(seqidno：20)。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為單臂抗體，其包含(a)輕鏈可變域(seqidno：20)和/或(b)重鏈可變域(seqidno：19)和(c)fc多肽。在一些實施方案中，藥物配制劑中的抗c-met抗體為抗c-met抗體片段，其中該抗體片段包含(a)第一多肽，其包含含有seqidno：19的重鏈可變域，ch1序列(例如seqidno：16)，和第一fc多肽；和(b)第二多肽，其包含含有seqidno：20的輕鏈可變域，和cl1序列(例如seqidno：15)。在一些實施方案中，藥物配制劑中的抗c-met抗體為抗c-met抗體片段，其中該抗體片段包含(a)第一多肽，其包含含有seqidno：19的重鏈可變域，ch1序列(例如seqidno：16)，和第一fc多肽；(b)第二多肽，其包含含有seqidno：20的輕鏈可變域，和cl1序列(例如seqidno：15)；和(c)第三多肽，其包含第二fc多肽，其中該重鏈可變域和該輕鏈可變域以復合物存在且形成單一抗原結合臂，且其中該第一和第二fc多肽存在于復合物中。在一些實施方案中，該第一和第二fc多肽形成與包含所述抗原結合臂的fab分子相比提高所述抗體片段的穩(wěn)定性的fc區(qū)。在一些實施方案中，該fc區(qū)屬于人igg(例如igg1，2，3或4)。在一些實施方案中，該第一fc多肽包含圖2(seqidno：17)中所示fc序列且該第二fc多肽包含圖3(seqidno：18)中所示fc序列。在一些實施方案中，該第一fc多肽包含圖3(seqidno：18)中所示fc序列且該第二fc多肽包含圖2(seqidno：17)中所示fc序列。在一些實施方案中，抗c-met抗體為抗c-met抗體或其抗體片段，其中該抗體包含(a)第一多肽，其包含含有seqidno：19的重鏈可變域，ch1序列，和第一fc多肽；(b)第二多肽，其包含含有seqidno：20的輕鏈可變域，和cl1序列；和(c)第三多肽，其包含第二fc多肽，其中該重鏈可變域和該輕鏈可變域作為復合物存在且形成單一抗原結合臂，其中該第一和第二fc多肽存在于復合物中且形成與包含所述抗原結合臂的fab分子相比提高所述抗體片段的穩(wěn)定性的fc區(qū)。在一些實施方案中，抗c-met抗體包含(a)第一多肽，其包含重鏈可變域，所述多肽包含序列：evqlvesggglvqpggslrlscaasgytftsywlhwvrqapgkglewvgmidpsnsdtrfnpnfkdrftisadtskntaylqmnslraedtavyycatyrsyvtpldywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno：21)；(b)第二多肽，其包含輕鏈可變域，該多肽包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitckssqsllytssqknylawyqqkpgkapklliywastresgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqyyaypwtfgqgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno：22)；和第三多肽，其包含fc序列，該多肽包含序列dkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno：18)，其中該重鏈可變域和該輕鏈可變域作為復合物存在且形成單一抗原結合臂，且其中該第一和第二fc多肽存在于一個復合物中。在一些實施方案中，該第一和第二fc多肽形成與包含所述抗原結合臂的fab分子相比提高所述抗體片段的穩(wěn)定性的fc區(qū)。在一些實施方案中，表達編碼任何本文所述抗c-met抗體的多核苷酸，使得該抗c-met抗體生成。在一些實施方案中，在體外或在體內(例如在cho細胞或大腸桿菌細胞中)表達編碼任何抗c-met抗體的多核苷酸。在一些實施方案中，供本文所述藥物配制劑中使用的抗c-met抗體是onartuzumab(可互換地稱作metmab)，一種包含fc區(qū)的單臂抗體。metmab的序列顯示于圖2和3。metmab(也稱作oa5d5v2和onartuzumab)還記載于例如wo2006/015371；wo2010/04345；及jinetal，cancerres(2008)68：4360。本文還涵蓋metmab的生物學相似形式，供配制劑中使用。在一些實施方案中，藥物配制劑中的抗c-met抗體特異性結合c-metsema域的至少一部分或其變體。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為拮抗劑。在一些實施方案中，該抗c-met拮抗性抗體特異性結合至少一種選自下組的序列：ldaqt(seqidno：31)(例如c-met的殘基269-273)，ltekrkkrs(seqidno：32)(例如c-met的殘基300-308)，kpdsaepm(seqidno：33)(例如c-met的殘基350-357)和nvrclqhf(seqidno：34)(例如c-met的殘基381-388)。在一些實施方案中，該抗c-met拮抗性抗體特異性結合由至少一種選自下組的序列中的一部分或全部形成的構象表位：ldaqt(seqidno：31)(例如c-met的殘基269-273)，ltekrkkrs(seqidno：32)(例如c-met的殘基300-308)，kpdsaepm(seqidno：33)(例如c-met的殘基350-357)和nvrclqhf(seqidno：34)(例如c-met的殘基381-388)。在一些實施方案中，拮抗性抗體特異性結合與序列l(wèi)daqt(seqidno：31)，ltekrkkrs(seqidno：32)，kpdsaepm(seqidno：33)和/或nvrclqhf(seqidno：34)具有至少50％，60％，70％，80％，90％，95％，98％序列同一性或相似性的氨基酸序列。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為拮抗性抗c-met抗體。在一些實施方案中，該抗c-met抗體為單臂抗體。為了篩選結合抗原上由感興趣抗體所結合的表位的抗體，可實施例行的交叉阻斷測定法，諸如antibodies,alaboratorymanual，coldspringharborlaboratory，edharlowanddavidlane(1988)中記載的。在任何本文所述抗c-met抗體的一些實施方案中，該抗c-met抗體可干擾hgf/c-met活化，包括但不限于干擾hgf結合c-met的細胞外部分和受體多聚化。在一些實施方案中，該抗c-met抗體可用于治療或診斷與異常或不想要的hgf/c-met途徑信號傳導有關的病理狀況。在一些實施方案中，該抗c-met抗體可調控hgf/c-met途徑，包括調控c-met配體結合，c-met二聚化，活化，和其它與hgf/c-met信號傳導有關的生物學/生理學活性。在一些實施方案中，該抗c-met抗體可破壞hgf/c-met信號傳導途徑。在任何本文所述抗c-met抗體的一些實施方案中，抗c-met抗體對c-met的結合抑制hgf對c-met的活化。在任何本文所述抗c-met抗體的一些實施方案中，細胞中抗c-met抗體對c-met的結合抑制細胞的增殖，存活，發(fā)散(scattering)，形態(tài)發(fā)生和/或活動性。在一些情況中，抗c-met抗體不干擾配體(諸如hgf)結合c-met可能是有利的。因而，在一些實施方案中，抗c-met抗體不結合c-met上的hgf結合位點。在一些實施方案中，抗c-met抗體不實質性抑制hgf結合c-met。在一些實施方案中，抗c-met抗體不實質性與hgf競爭對c-met的結合。在一個例子中，抗c-met抗體可以與一種或多種其它拮抗劑聯(lián)合使用，其中所述拮抗劑靶向hgf/c-met軸內的不同過程和/或功能。如此，在一些實施方案中，抗c-met抗體結合c-met上與另一種c-met拮抗劑(諸如由以美國典型培養(yǎng)物保藏中心登錄號atcchb-11894(雜交瘤1a3.3.13)保藏的雜交瘤細胞系生成的單克隆抗體的fab片段)所結合的表位不同的表位。在另一個實施方案中，抗c-met抗體不同于(即它不是)由以美國典型培養(yǎng)物保藏中心登錄號atcchb-11894(雜交瘤1a3.3.13)保藏的雜交瘤細胞系生成的單克隆抗體的fab片段。在一些實施方案中，該抗c-met抗體結合第一動物物種的c-met，且不特異性結合第二動物物種的c-met。在一些實施方案中，該第一動物物種為人和/或靈長類動物(例如獼猴)，而該第二動物物種為鼠(例如小鼠)和/或犬。在一些實施方案中，該第一動物物種為人。在一些實施方案中，該第一動物物種為靈長類動物，例如獼猴。在一些實施方案中，該第二動物物種為鼠，例如小鼠。在一些實施方案中，該第二動物物種為犬。在一些實施方案中，該抗c-met抗體在所述受試者中引發(fā)很小的免疫原性應答至不引發(fā)免疫原性應答。在一些實施方案中，該抗c-met抗體引發(fā)處于或小于臨床可接受水平的免疫原性應答。在任何本文所述抗c-met抗體的一些實施方案中，經(jīng)過改變的抗體擁有一些但非所有效應器功能。在一些實施方案中，該抗c-met抗體不擁有補體消減和/或adcc活性。在一些實施方案中，測量生成的免疫球蛋白的fc活性以確保只維持期望的特性(例如半衰期，但非補體消減和/或adcc活性)?？梢赃M行體外和/或體內細胞毒性測定法以確認cdc和/或adcc活性的降低/消減。例如，可以進行fc受體(fcr)結合測定法以確?？贵w缺乏fcγr結合(因此有可能缺乏adcc活性)，但保留fcrn結合活性。用于介導adcc的主要細胞，nk細胞，只表達fcγriii，而單核細胞表達fcγri，fcγrii和fcγriii。ravetchandkinet，annu.rev.immunol9：457-92(1991)第464頁表3總結了造血細胞上的fcr表達。美國專利no.5,500,362或5,821,337中記載了評估感興趣分子的adcc活性的體外測定法的一個例子?？捎糜诖祟悳y定法的效應器細胞包括完整性單個核細胞(pbmc)和天然殺傷(nk)細胞?；蛘?另外，可以體內測定感興趣分子的adcc活性，例如在動物模型中，諸如clynesetal.，pnas(usa)95：652-656(1998)中披露的。也可以進行c1q結合測定法來確認抗體不能結合c1q并因此缺乏cdc活性。為了評估補體活化，可以實施cdc測定法，例如gazzano-santoroetal.，j.immunol.methods202：163(1996)中記載的。也可以使用本領域已知方法實施fcrn結合和體內清除/半衰期測定。在一些實施方案中，抗c-met抗體是糖基化的。在一些實施方案中，抗c-met抗體是基本上無糖基化的。可以通過本領域已知的各種測定法對本文所述配制劑中的抗c-met抗體表征它們的物理/化學特性和生物學功能?？梢酝ㄟ^一系列測定法進一步表征經(jīng)過純化的抗c-met抗體，包括但不限于n端測序，氨基酸分析，非變性大小排阻高壓液體層析(hplc)，質譜術，離子交換層析和木瓜蛋白酶消化。在任何本文所述抗c-met抗體的一些實施方案中，該抗c-met抗體可純化(1)根據(jù)lowry法的測定，抗體重量大于95％，最優(yōu)選重量大于99％，(2)至通過使用轉杯式測序儀足以獲得至少15個殘基的n端或內部氨基酸序列的程度，或(3)根據(jù)還原性或非還原性條件下的sds-page，使用考馬斯藍或銀染色，達到同質。此外，在一些實施方案中，依照任何上述實施方案的抗c-met抗體可單一地或組合地摻入下文1-8節(jié)中描述的任何特征：1.抗體親和力在一些實施方案中，本文中提供的抗c-met抗體具有≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm、或≤0.001nm的解離常數(shù)(kd)(例如10-8m或更少，例如10-8m至10-13m，例如，10-9m至10-13m)。配體對其受體的結合親和力可以使用多種測定法來測定，而且以多種定量數(shù)值來表述。本領域已知的并且可以在本文中使用的抗原結合測定法包括但不限于利用諸如以下技術的任何直接的或競爭性的結合測定法：western印跡、放射免疫測定法、酶聯(lián)免疫吸附測定法(elisa)、“夾心式/三明治式”免疫測定法、基于表面等離振子共振的測定法(諸如pct申請公開文本no.wo2005/012359中所記載的biacore測定法)、免疫沉淀測定法、熒光免疫測定法、和蛋白a免疫測定法。因而，在一些實施方案中，結合親和力表述成kd值，而且反映了內在結合親和力(例如具有最小化的親合效應)。所選擇的抗c-met抗體正常情況下會具有足夠強的對c-met的結合親和力，例如抗體可以以約100nm-1pm的kd值結合人c-met。2.抗體片段在一些實施方案中，本文中描述的藥物配制劑中的抗c-met抗體是抗體片段?？贵w片段包括但不限于fab、fab’、fab’-sh、f(ab’)2、fv、單臂抗體、和scfv片段，及下文所描述的其它片段。關于某些抗體片段的綜述，見hudson等nat.med.9:129-134(2003)。關于scfv片段的綜述，見例如pluckthün,于thepharmacologyofmonoclonalantibodies,第113卷,rosenburg和moore編,(springer-verlag,newyork),第269-315頁(1994)；還可見wo93/16185；及美國專利no.5,571,894和5,587,458。關于包含補救受體結合表位殘基，并且具有延長的體內半衰期的fab和f(ab’)2片段的討論，見美國專利no.5,869,046。其它單價抗體形式記載于例如wo2007048037,wo2008145137,wo2008145138,和wo2007059782。單臂抗體記載于例如wo2005/063816。雙抗體是具有兩個抗原結合位點的抗體片段，其可以是二價的或雙特異性的。見例如ep404,097；wo1993/01161；hudson等,nat.med.9:129-134(2003)；及hollinger等,proc.natl.acad.sci.usa90:6444-6448(1993)。三抗體和四抗體也記載于hudson等,nat.med.9:129-134(2003)。單域抗體是包含抗體的整個或部分重鏈可變域或整個或部分輕鏈可變域的抗體片段。在一些實施方案中，單域抗體是人單域抗體(domantis,inc.,waltham,ma；見例如美國專利no.6,248,516b1)?？梢酝ㄟ^多種技術，包括但不限于對完整抗體的蛋白水解消化及重組宿主細胞(例如大腸桿菌或噬菌體)的生成來生成抗體片段，如本文中所描述的。3.嵌合的和人源化的抗體在一些實施方案中，本文中描述的藥物配制劑中的抗c-met抗體是嵌合抗體。某些嵌合抗體記載于例如美國專利no.4,816,567；及morrison等,proc.natl.acad.sci.usa,81:6851-6855(1984))。在一個例子中，嵌合抗體包含非人可變區(qū)(例如，自小鼠、大鼠、倉鼠、家兔、或非人靈長類，諸如猴衍生的可變區(qū))和人恒定區(qū)。在又一個例子中，嵌合抗體是“類轉換的”抗體，其中類或亞類已經(jīng)自親本抗體的類或亞類改變。嵌合抗體包括其抗原結合片段。在一些實施方案中，嵌合抗體是人源化抗體。通常，將非人抗體人源化以降低對人的免疫原性，同時保留親本非人抗體的特異性和親和力。一般地，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中hvr，例如cdr(或其部分)自非人抗體衍生，而fr(或其部分)自人抗體序列衍生。任選地，人源化抗體還會至少包含人恒定區(qū)的一部分。在一些實施方案中，將人源化抗體中的一些fr殘基用來自非人抗體(例如衍生cdr殘基的抗體)的相應殘基替代，例如以恢復或改善抗體特異性或親和力。人源化抗體及其生成方法綜述于例如almagro和fransson,front.biosci.13:1619-1633(2008)，并且進一步記載于例如riechmann等,nature332:323-329(1988)；queen等,proc.nat’lacad.sci.usa86:10029-10033(1989)；美國專利no.5,821,337,7,527,791,6,982,321和7,087,409；kashmiri等,methods36:25-34(2005)(描述了sdr(a-hvr)嫁接)；padlan,mol.immunol.28:489-498(1991)(描述了“重修表面”)；dall’acqua等,methods36:43-60(2005)(描述了“fr改組”)；及osbourn等,methods36:61-68(2005)和klimka等,br.j.cancer,83:252-260(2000)(描述了fr改組的“引導選擇”方法)。可以用于人源化的人框架區(qū)包括但不限于：使用“最佳擬合(best-fit)”方法選擇的框架區(qū)(見例如sims等j.immunol.151:2296(1993))；自輕或重鏈可變區(qū)的特定亞組的人抗體的共有序列衍生的框架區(qū)(見例如carter等proc.natl.acad.sci.usa,89:4285(1992)；及presta等j.immunol.,151:2623(1993))；人成熟的(體細胞突變的)框架區(qū)或人種系框架區(qū)(見例如almagro和fransson,front.biosci.13:1619-1633(2008))；和通過篩選fr文庫衍生的框架區(qū)(見例如baca等,j.biol.chem.272:10678-10684(1997)及rosok等,j.biol.chem.271:22611-22618(1996))。4.人抗體在一些實施方案中，本文中描述的藥物配制劑中的抗c-met抗體是人抗體?？梢允褂帽绢I域中已知的多種技術來生成人抗體。一般地，人抗體記載于vandijk和vandewinkel,curr.opin.pharmacol.5:368-74(2001)及l(fā)onberg,curr.opin.immunol.20:450-459(2008)?？梢酝ㄟ^對轉基因動物施用免疫原來制備人抗體，所述轉基因動物已經(jīng)修飾為響應抗原性攻擊而生成完整人抗體或具有人可變區(qū)的完整抗體。此類動物通常含有所有或部分人免疫球蛋白基因座，其替換內源免疫球蛋白基因座，或者其在染色體外存在或隨機整合入動物的染色體中。在此類轉基因小鼠中，一般已經(jīng)將內源免疫球蛋白基因座滅活。關于自轉基因動物獲得人抗體的方法的綜述，見lonberg,nat.biotech.23:1117-1125(2005)。還可見例如美國專利no.6,075,181和6,150,584，其描述了xenomousetm技術；美國專利no.5,770,429，其描述了技術；美國專利no.7,041,870，其描述了k-m技術，和美國專利申請公開文本no.us2007/0061900，其描述了技術)?？梢岳缤ㄟ^與不同人恒定區(qū)組合進一步修飾來自由此類動物生成的完整抗體的人可變區(qū)。也可以通過基于雜交瘤的方法生成人抗體。已經(jīng)描述了用于生成人單克隆抗體的人骨髓瘤和小鼠-人異骨髓瘤細胞系(見例如kozborj.immunol.,133:3001(1984)；brodeur等,monoclonalantibodyproductiontechniquesandapplications,第51-63頁(marceldekker,inc.,newyork,1987)；及boerner等,j.immunol.,147:86(1991))。經(jīng)由人b細胞雜交瘤技術生成的人抗體也記載于li等,proc.natl.acad.sci.usa,103:3557-3562(2006)。其它方法包括那些例如記載于美國專利no.7,189,826(其描述了自雜交瘤細胞系生成單克隆人igm抗體)和ni,xiandaimianyixue,26(4):265-268(2006)(其描述了人-人雜交瘤)的。人雜交瘤技術(trioma技術)也記載于vollmers和brandlein,histologyandhistopathology,20(3):927-937(2005)及vollmers和brandlein,methodsandfindingsinexperimentalandclinicalpharmacology,27(3):185-91(2005)。也可以通過分離自人衍生的噬菌體展示文庫選擇的fv克隆可變域序列生成人抗體。然后，可以將此類可變域序列與期望的人恒定域組合。下文描述了自抗體文庫選擇人抗體的技術。5.文庫衍生的抗體可以通過對組合文庫篩選具有期望的一種或多種活性的抗體來分離本文中描述的藥物配制劑中的抗c-met抗體。例如，用于生成噬菌體展示文庫并對此類文庫篩選擁有期望結合特征的抗體的多種方法是本領域中已知的。此類方法綜述于例如hoogenboom等于methodsinmolecularbiology178:1-37(o’brien等編,humanpress,totowa,nj,2001)，并且進一步記載于例如mccafferty等,nature348:552-554；clackson等,nature352:624-628(1991)；marks等,j.mol.biol.222:581-597(1992)；marks和bradbury,于methodsinmolecularbiology248:161-175(lo編,humanpress,totowa,nj,2003)；sidhu等,j.mol.biol.338(2):299-310(2004)；lee等,j.mol.biol.340(5):1073-1093(2004)；fellouse,proc.natl.acad.sci.usa101(34):12467-12472(2004)；及l(fā)ee等,j.immunol.methods284(1-2):119-132(2004)。在一些噬菌體展示方法中，將vh和vl基因的全集分別通過聚合酶鏈式反應(pcr)克隆，并在噬菌體文庫中隨機重組，然后可以對所述噬菌體文庫篩選抗原結合噬菌體，如記載于winter等,ann.rev.immunol.,12:433-455(1994)的。噬菌體通常以單鏈fv(scfv)片段或以fab片段展示抗體片段。來自經(jīng)免疫的來源的文庫提供針對免疫原的高親和力抗體，而不需要構建雜交瘤?；蛘?，可以(例如自人)克隆天然全集以在沒有任何免疫的情況中提供針對一大批非自身和還有自身抗原的抗體的單一來源，如由griffiths等,emboj,12:725-734(1993)描述的。最后，也可以通過自干細胞克隆未重排的v基因區(qū)段，并使用含有隨機序列的pcr引物編碼高度可變的cdr3區(qū)并在體外實現(xiàn)重排來合成生成未免疫文庫，如由hoogenboom和winter,j.mol.biol.,227:381-388(1992)所描述的。描述人抗體噬菌體文庫的專利公開文本包括例如：美國專利no.5,750,373、和美國專利公開文本no.2005/0079574,2005/0119455,2005/0266000,2007/0117126,2007/0160598,2007/0237764,2007/0292936和2009/0002360。認為自人抗體文庫分離的抗體或抗體片段是本文中的人抗體或人抗體片段。6.多特異性抗體在一些實施方案中，本文中描述的藥物配制劑中的抗c-met抗體是多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體是對至少兩個不同位點具有結合特異性的單克隆抗體。在一些實施方案中，結合特異性之一針對某種抗原，而另一種針對任何其它抗原。在一些實施方案中，雙特異性抗體可以結合某種抗原的兩個不同表位。也可以使用雙特異性抗體來將細胞毒劑定位于表達某種抗原的細胞。雙特異性抗體可以以全長抗體或抗體片段制備。用于生成多特異性抗體的技術包括但不限于具有不同特異性的兩對免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的重組共表達(見milstein和cuello,nature305:537(1983))、wo93/08829、和traunecker等,emboj.10:3655(1991))、和“突起-入-空穴”工程化(見例如美國專利no.5,731,168)。也可以通過用于生成抗體fc-異二聚體分子的工程化靜電操縱效應(wo2009/089004a1)；交聯(lián)兩個或更多個抗體或片段(見例如美國專利no.4,676,980,及brennan等,science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉鏈來生成雙特異性抗體(見例如kostelny等,j.immunol.,148(5):1547-1553(1992))；使用用于生成雙特異性抗體片段的“雙抗體”技術(見例如hollinger等,proc.natl.acad.sci.usa,90:6444-6448(1993))；及使用單鏈fv(scfv)二聚體(見例如gruber等,j.immunol.,152:5368(1994))；及如例如tutt等j.immunol.147:60(1991)中所描述的，制備三特異性抗體來生成多特異性抗體。本文中還包括具有三個或更多個功能性抗原結合位點的工程化改造抗體，包括“章魚抗體”(見例如us2006/0025576a1)。本文中的抗體或片段還包括包含結合c-met及另一種不同抗原的抗原結合位點的“雙重作用fab”或“daf”(見例如us2008/0069820)。7.抗體變體在一些實施方案中，涵蓋本文中描述的藥物配制劑中的抗c-met抗體的氨基酸序列變體。例如，可以期望改善抗體的結合親和力和/或其它生物學特性。可以通過將合適的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或者通過肽合成來制備抗體的氨基酸序列變體。此類修飾包括例如對抗體的氨基酸序列內的殘基的刪除、和/或插入和/或替代?？梢赃M行刪除、插入、和替代的任何組合以得到最終的構建體，只要最終的構建體擁有期望的特征，例如，抗原結合。a)替代、插入、和刪除變體在一些實施方案中，提供了具有一處或多處氨基酸替代的抗c-met抗體變體，供本文中描述的藥物配制劑中使用。替代誘變感興趣的位點包括hvr和fr。保守替代在表1中在“保守的替代”的標題下顯示。更實質的變化在表1中在“例示性替代”的標題下提供，并且如下文參照氨基酸側鏈類別進一步描述的?？梢詫被崽娲敫信d趣的抗體中，并且對產(chǎn)物篩選期望的活性，例如保留/改善的抗原結合、降低的免疫原性、或改善的adcc或cdc。表1初始殘基例示性替代優(yōu)選的替代ala(a)val；leu；ilevalarg(r)lys；gln；asnlysasn(n)gln；his；asp,lys；argglnasp(d)glu；asnglucys(c)ser；alasergln(q)asn；gluasnglu(e)asp；glnaspgly(g)alaalahis(h)asn；gln；lys；argargile(i)leu；val；met；ala；phe；正亮氨酸leuleu(l)norleucine；ile；val；met；ala；pheilelys(k)arg；gln；asnargmet(m)leu；phe；ileleuphe(f)trp；leu；val；ile；ala；tyrtyrpro(p)alaalaser(s)thrthrthr(t)val；sersertrp(w)tyr；phetyrtyr(y)trp；phe；thr；serpheval(v)ile；leu；met；phe；ala；正亮氨酸leu依照共同的側鏈特性，氨基酸可以如下分組：(1)疏水性的：正亮氨酸,met,ala,val,leu,ile；(2)中性、親水性的：cys,ser,thr,asn,gln；(3)酸性的：asp,glu；(4)堿性的：his,lys,arg；(5)影響鏈取向的殘基：gly,pro；(6)芳香族的：trp,tyr,phe。非保守替代會需要用這些類別之一的成員替換另一個類別的。一類替代變體牽涉替代親本抗體(例如人源化或人抗體)的一個或多個高變區(qū)殘基。一般地，為進一步研究選擇的所得變體相對于親本抗體會具有某些生物學特性的改變(例如改善)(例如升高的親和力、降低的免疫原性)和/或會基本上保留親本抗體的某些生物學特性。例示性的替代變體是親和力成熟的抗體，其可以例如使用基于噬菌體展示的親和力成熟技術諸如本文中所描述的那些技術來方便地生成。簡言之，將一個或多個hvr殘基突變，并將變體抗體在噬菌體上展示，并對其篩選特定的生物學活性(例如結合親和力)?？梢詫vr做出變化(例如，替代)，例如以改善抗體親和力?？梢詫vr“熱點”，即由在體細胞成熟過程期間以高頻率經(jīng)歷突變的密碼子編碼的殘基(見例如chowdhury,methodsmol.biol.207:179-196(2008))，和/或sdr(a-cdr)做出此類變化，其中對所得的變體vh或vl測試結合親和力。通過次級文庫的構建和再選擇進行的親和力成熟已經(jīng)記載于例如hoogenboom等于methodsinmolecularbiology178:1-37(o’brien等編,humanpress,totowa,nj,(2001))。在親和力成熟的一些實施方案中，通過多種方法(例如，易錯pcr、鏈改組、或寡核苷酸指導的誘變)將多樣性引入為成熟選擇的可變基因。然后，創(chuàng)建次級文庫。然后，篩選文庫以鑒定具有期望的親和力的任何抗體變體。另一種引入多樣性的方法牽涉hvr指導的方法，其中將幾個hvr殘基(例如，一次4-6個殘基)隨機化?？梢岳缡褂帽彼釖呙枵T變或建模來特異性鑒定牽涉抗原結合的hvr殘基。特別地，經(jīng)常靶向cdr-h3和cdr-l3。在一些實施方案中，可以在一個或多個hvr內發(fā)生替代、插入、或刪除，只要此類變化不實質性降低抗體結合抗原的能力。例如，可以對hvr做出保守變化(例如，保守替代，如本文中提供的)，其不實質性降低結合親和力。此類變化可以在hvr“熱點”或sdr外部。在上文提供的變體vh和vl序列的一些實施方案中，每個hvr是未改變的，或者含有不超過1、2或3處氨基酸替代。一種可用于鑒定抗體中可以作為誘變靶位的殘基或區(qū)域的方法稱作“丙氨酸掃描誘變”，如由cunningham和wells(1989)science,244:1081-1085所描述的。在此方法中，將殘基或靶殘基的組(例如，帶電荷的殘基諸如arg、asp、his、lys、和glu)鑒定，并用中性或帶負電荷的氨基酸(例如，丙氨酸或多丙氨酸)替換以測定抗體與抗原的相互作用是否受到影響?？梢栽趯Τ跏继娲砻鞴δ苊舾行缘陌被嵛恢靡脒M一步的替代?；蛘?另外，利用抗原-抗體復合物的晶體結構來鑒定抗體與抗原間的接觸點。作為替代的候選，可以靶向或消除此類接觸殘基和鄰近殘基?？梢院Y選變體以確定它們是否含有期望的特性。氨基酸序列插入包括長度范圍為1個殘基至含有100或更多個殘基的多肽的氨基和/或羧基端融合，及單個或多個氨基酸殘基的序列內插入。末端插入的例子包括具有n端甲硫氨?；鶜埢目贵w?？贵w分子的其它插入變體包括抗體的n或c端與酶(例如對于adept)或延長抗體的血清半衰期的多肽的融合物。b)糖基化變體在一些實施方案中，改變本文中描述的藥物配制劑中的抗c-met抗體以提高或降低抗體糖基化的程度?？梢酝ㄟ^改變氨基酸序列，使得創(chuàng)建或消除一個或多個糖基化位點來方便地實現(xiàn)對抗體的糖基化位點的添加或刪除。在抗體包含fc區(qū)的情況中，可以改變其附著的碳水化合物。由哺乳動物細胞生成的天然抗體通常包含分支的、雙觸角寡糖，其一般通過n連接附著于fc區(qū)的ch2域的asn297。見例如wright等tibtech15:26-32(1997)。寡糖可以包括各種碳水化合物，例如，甘露糖、n-乙酰葡糖胺(glcnac)、半乳糖、和唾液酸，以及附著于雙觸角寡糖結構“主干”中的glcnac的巖藻糖。在一些實施方案中，可以對抗體中的寡糖進行修飾以創(chuàng)建具有某些改善的特性的抗體變體。在一些實施方案中，提供了抗體變體，其具有缺乏附著(直接或間接)于fc區(qū)的巖藻糖的碳水化合物結構。例如，此類抗體中的巖藻糖量可以是1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。通過相對于附著于asn297的所有糖結構(例如，復合的、雜合的和高甘露糖的結構)的總和，計算asn297處糖鏈內巖藻糖的平均量來測定巖藻糖量，如通過maldi-tof質譜術測量的，例如如記載于wo2008/077546的。asn297指位于fc區(qū)中的約第297位(fc區(qū)殘基的eu編號方式)的天冬酰胺殘基；然而，asn297也可以由于抗體中的微小序列變異而位于第297位上游或下游約±3個氨基酸，即在第294位和第300位之間。此類巖藻糖基化變體可以具有改善的adcc功能。見例如美國專利公開文本no.us2003/0157108(presta,l.)；us2004/0093621(kyowahakkokogyoco.,ltd)。涉及“脫巖藻糖基化的”或“巖藻糖缺乏的”抗體變體的出版物的例子包括：us2003/0157108；wo2000/61739；wo2001/29246；us2003/0115614；us2002/0164328；us2004/0093621；us2004/0132140；us2004/0110704；us2004/0110282；us2004/0109865；wo2003/085119；wo2003/084570；wo2005/035586；wo2005/035778；wo2005/053742；wo2002/031140；okazaki等j.mol.biol.336:1239-1249(2004)；yamane-ohnuki等biotech.bioeng.87:614(2004)。能夠生成脫巖藻糖基化抗體的細胞系的例子包括蛋白質巖藻糖基化缺陷的lec13cho細胞(ripka等arch.biochem.biophys.249:533-545(1986)；美國專利申請nous2003/0157108a1,presta,l；及wo2004/056312a1,adams等，尤其在實施例11)，和敲除細胞系，諸如α-1,6-巖藻糖基轉移酶基因fut8敲除cho細胞(見例如yamane-ohnuki等biotech.bioeng.87:614(2004)；kanda,y.等,biotechnol.bioeng.,94(4):680-688(2006)；及wo2003/085107)。進一步提供了具有兩分型寡糖的抗體變體，例如其中附著于抗體fc區(qū)的雙觸角寡糖是通過glcnac兩分的。此類抗體變體可以具有降低的巖藻糖基化和/或改善的adcc功能。此類抗體變體的例子記載于例如wo2003/011878(jean-mairet等)；美國專利no.6,602,684(umana等)；及us2005/0123546(umana等)。還提供了在附著于fc區(qū)的寡糖中具有至少一個半乳糖殘基的抗體變體。此類抗體變體可以具有改善的cdc功能。此類抗體變體記載于例如wo1997/30087(patel等)；wo1998/58964(raju,s.)；及wo1999/22764(raju,s.)。c)fc區(qū)變體在一些實施方案中，可以將一處或多處氨基酸修飾引入本文中描述的藥物配制劑中的抗c-met抗體的fc區(qū)中，由此生成fc區(qū)變體。fc區(qū)變體可以包含在一個或多個氨基酸位置包含氨基酸修飾(例如替代)的人fc區(qū)序列(例如，人igg1、igg2、igg3或igg4fc區(qū))。在一些實施方案中，涵蓋擁有一些但不是所有效應器功能的抗體變體，所述效應器功能使其成為如下應用的期望候選物，其中抗體的體內半衰期是重要的，而某些效應器功能(諸如補體和adcc)是不必要的或有害的。可以進行體外和/或體內細胞毒性測定法以確認cdc和/或adcc活性的降低/消減。例如，可以進行fc受體(fcr)結合測定法以確?？贵w缺乏fcγr結合(因此有可能缺乏adcc活性)，但是保留fcrn結合能力。介導adcc的主要細胞nk細胞僅表達fcγriii，而單核細胞表達fcγri、fcγrii和fcγriii。在ravetch和kinet,annu.rev.immunol.9:457-492(1991)的第464頁上的表3中匯總了造血細胞上的fcr表達。評估感興趣分子的adcc活性的體外測定法的非限制性例子記載于美國專利no.5,500,362(見例如hellstrom,i.等proc.nat’lacad.sci.usa83:7059-7063(1986))和hellstrom,i等,proc.nat’lacad.sci.usa82:1499-1502(1985)；5,821,337(見bruggemann,m.等,j.exp.med.166:1351-1361(1987))?；蛘?，可以采用非放射性測定方法(見例如用于流式細胞術的actitm非放射性細胞毒性測定法(celltechnology,inc.mountainview,ca；和cytotox非放射性細胞毒性測定法(promega,madison,wi))。對于此類測定法有用的效應細胞包括外周血單個核細胞(pbmc)和天然殺傷(nk)細胞。或者/另外，可以在體內評估感興趣分子的adcc活性，例如在動物模型中，諸如披露于clynes等proc.nat’lacad.sci.usa95:652-656(1998)的。也可以實施c1q結合測定法以確認抗體不能結合c1q，并且因此缺乏cdc活性。見例如wo2006/029879和wo2005/100402中的c1q和c3c結合elisa。為了評估補體激活，可以實施cdc測定法(見例如gazzano-santoro等,j.immunol.methods202:163(1996)；cragg,m.s.等,blood101:1045-1052(2003)；及cragg,m.s.和m.j.glennie,blood103:2738-2743(2004))。也可以使用本領域中已知的方法來實施fcrn結合和體內清除/半衰期測定(見例如petkova,s.b.等,int’l.immunol.18(12):1759-1769(2006))。具有降低的效應器功能的抗體包括那些具有fc區(qū)殘基238,265,269,270,297,327和329中的一個或多個的替代的(美國專利no.6,737,056)。此類fc突變體包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的兩處或更多處具有替代的fc突變體，包括殘基265和297替代成丙氨酸的所謂的“dana”fc突變體(美國專利no.7,332,581)。描述了具有改善的或降低的對fcr的結合的某些抗體變體(見例如美國專利no.6,737,056；wo2004/056312，及shields等,j.biol.chem.9(2):6591-6604(2001))。在一些實施方案中，抗體變體包含具有改善adcc的一處或多處氨基酸替代，例如fc區(qū)的位置298、333、和/或334(殘基的eu編號方式)的替代的fc區(qū)。在一些實施方案中，對fc區(qū)做出改變，其導致改變的(即，改善的或降低的)c1q結合和/或補體依賴性細胞毒性(cdc)，例如，如記載于美國專利no.6,194,551、wo99/51642、及idusogie等j.immunol.164:4178-4184(2000)的。具有延長的半衰期和改善的對新生兒fc受體(fcrn)的結合的抗體記載于us2005/0014934a1(hinton等)，新生兒fc受體(fcrn)負責將母體igg轉移至胎兒(guyer等,j.immunol.117:587(1976)及kim等,j.immunol.24:249(1994))。那些抗體包含其中具有改善fc區(qū)對fcrn結合的一處或多處替代的fc區(qū)。此類fc變體包括那些在fc區(qū)殘基238,256,265,272,286,303,305,307,311,312,317,340,356,360,362,376,378,380,382,413,424或434中的一處或多處具有替代，例如，fc區(qū)殘基434的替代的(美國專利no.7,371,826)。還可見duncan和winter,nature322:738-40(1988)；美國專利no.5,648,260；美國專利no.5,624,821；及wo94/29351，其關注fc區(qū)變體的其它例子。d)經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體變體在一些實施方案中，可以期望創(chuàng)建經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體，例如，“thiomab”，其中本文中描述的藥物配制劑中的抗c-met抗體的一個或多個殘基用半胱氨酸殘基替代。在具體的實施方案中，替代的殘基存在于抗體的可接近位點。通過用半胱氨酸替代那些殘基，反應性硫醇基團由此定位于抗體的可接近位點，并且可以用于將抗體與其它模塊，諸如藥物模塊或接頭-藥物模塊綴合，以創(chuàng)建免疫綴合物，如本文中進一步描述的。在一些實施方案中，可以用半胱氨酸替代下列殘基之任一個或多個：輕鏈的v205(kabat編號方式)；重鏈的a118(eu編號方式)；和重鏈fc區(qū)的s400(eu編號方式)。可以如例如美國專利no.7,521,541所述生成經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體。e)抗體衍生物在一些實施方案中，可以進一步修飾本文中描述的藥物配制劑中的抗c-met抗體以含有本領域知道的且易于獲得的額外非蛋白質性質模塊。適合于抗體衍生化的模塊包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性例子包括但不限于聚乙二醇(peg)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、右旋糖苷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊環(huán)、聚-1,3,6-三口惡烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或隨機共聚物)、和右旋糖苷或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。由于其在水中的穩(wěn)定性，聚乙二醇丙醛在生產(chǎn)中可能具有優(yōu)勢。聚合物可以是任何分子量，而且可以是分支的或不分支的。附著到抗體上的聚合物數(shù)目可以變化，而且如果附著了超過一個聚合物，那么它們可以是相同或不同的分子。一般而言，可根據(jù)下列考慮來確定用于衍生化的聚合物的數(shù)目和/或類型，包括但不限于抗體要改進的具體特性或功能、抗體衍生物是否將用于指定條件下的治療等。在另一個實施方案中，提供了抗c-met抗體和可以通過暴露于輻射選擇性加熱的非蛋白質性質模塊的綴合物。在一些實施方案中，非蛋白質性質模塊是碳納米管(kam等,proc.natl.acad.sci.usa102:11600-11605(2005))。輻射可以是任何波長的，并且包括但不限于對普通細胞沒有損害，但是將非蛋白質性質模塊加熱至抗體-非蛋白質性質模塊附近的細胞被殺死的溫度的波長。8.免疫綴合物涵蓋包含與一種或多種細胞毒劑，諸如化療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如蛋白質毒素，細菌、真菌、植物或動物起源的酶活性毒素，或其片段)、或放射性同位素綴合的抗c-met抗體的免疫綴合物，供本文中描述的藥物配制劑中使用。在一些實施方案中，免疫綴合物是抗體-藥物綴合物(adc)，其中抗體與一種或多種藥物綴合，包括但不限于美登木素生物堿(見美國專利no.5,208,020、5,416,064和歐洲專利ep0425235b1)；auristatin諸如單甲基auristatin藥物模塊de和df(mmae和mmaf)(見美國專利no.5,635,483和5,780,588及7,498,298)；多拉司他汀(dolastatin)；加利車霉素(calicheamicin)或其衍生物(見美國專利no.5,712,374,5,714,586,5,739,116,5,767,285,5,770,701,5,770,710,5,773,001和5,877,296；hinman等,cancerres.53:3336-3342(1993)；及l(fā)ode等,cancerres.58:2925-2928(1998))；蒽環(huán)類抗生素諸如道諾霉素(daunomycin)或多柔比星(doxorubicin)(見kratz等,currentmed.chem.13:477-523(2006)；jeffrey等,bioorganic&med.chem.letters16:358-362(2006)；torgov等,bioconj.chem.16:717-721(2005)；nagy等,proc.natl.acad.sci.usa97:829-834(2000)；dubowchik等,bioorg.&med.chem.letters12:1529-1532(2002)；king等,j.med.chem.45:4336-4343(2002)；及美國專利no.6,630,579)；甲氨蝶呤；長春地辛(vindesine)；紫杉烷(taxane)諸如多西他賽(docetaxel)、帕利他塞、larotaxel、tesetaxel、和ortataxel；單端孢霉素(trichothecene)；和cc1065。在一些實施方案中，免疫綴合物包含與酶活性毒素或其片段綴合的如本文中所描述的抗c-met抗體，所述酶活性毒素包括但不限于白喉a鏈、白喉毒素的非結合活性片段、外毒素a鏈(來自銅綠假單胞菌(pseudomonasaeruginosa))、蓖麻毒蛋白(ricin)a鏈、相思豆毒蛋白(abrin)a鏈、蒴蓮根毒蛋白(modeccin)a鏈、α-帚曲霉素(sarcin)、油桐(aleutitesfordii)毒蛋白、香石竹(dianthin)毒蛋白、美洲商陸(phytolacaamericana)蛋白(papi、papii和pap-s)、苦瓜(momordicacharantia)抑制物、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒蛋白(crotin)、肥皂草(sapaonariaofficinalis)抑制劑、白樹毒蛋白(gelonin)、絲林霉素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)、依諾霉素(enomycin)和單端孢菌素(trichothecenes)。在一些實施方案中，免疫綴合物包含與放射性原子綴合以形成放射性綴合物的如本文中所描述的抗c-met抗體。多種放射性同位素可用于生成放射性綴合物。例子包括at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素。在使用放射性綴合物進行檢測時，它可以包含供閃爍法研究用的放射性原子，例如tc99m或i123，或供核磁共振(nmr)成像(又稱為磁共振成像，mri)用的自旋標記物，諸如再一次的碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵?？梢允褂枚喾N雙功能蛋白質偶聯(lián)劑來生成抗c-met抗體和細胞毒劑的綴合物，諸如n-琥珀酰亞氨基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(spdp)，琥珀酰亞氨基-4-(n-馬來酰亞氨基甲基)環(huán)己烷-1-羧酸酯(smcc)，亞氨基硫烷(it)，亞氨酸酯(諸如鹽酸己二酰亞氨酸二甲酯)、活性酯類(諸如辛二酸二琥珀酰亞氨基酯)、醛類(諸如戊二醛)、雙疊氮化合物(諸如雙(對-疊氮苯甲?；?己二胺)、雙重氮衍生物(諸如雙(對-重氮苯甲?；?-乙二胺)、二異硫氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)、和雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)的雙功能衍生物。例如，可以如vitetta等,science238:1098(1987)中所述制備蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14標記的1-異硫氰酸芐基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸(mx-dtpa)是用于將放射性核苷酸與抗體偶聯(lián)的例示性螯合劑。參見wo94/11026。接頭可以是便于在細胞中釋放細胞毒性藥物的“可切割接頭”。例如，可使用酸不穩(wěn)定接頭、肽酶敏感性接頭、光不穩(wěn)定接頭、二甲基接頭或含二硫化物接頭(chari等,cancerres52:127-131(1992)；美國專利no.5,208,020)。本文中的免疫綴合物或adc明確涵蓋，但不限于用交聯(lián)試劑制備的此類綴合物，所述交聯(lián)試劑包括但不限于bmps、emcs、gmbs、hbvs、lc-smcc、mbs、mpbh、sbap、sia、siab、smcc、smpb、smph、sulfo-emcs、sulfo-gmbs、sulfo-kmus、sulfo-mbs、sulfo-siab、sulfo-smcc、和sulfo-smpb，及svsb(琥珀酰亞氨基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)，它們是商品化的(例如，來自piercebiotechnology,inc.,rockford,il.,u.s.a)。b.重組方法和組合物可以使用重組方法和組合物來生成本文中描述的藥物配制劑中的抗c-met抗體，例如，如記載于美國專利no.4,816,567的。在一個實施方案中，提供了編碼抗體的分離的核酸。此類核酸可以編碼包含抗體vl的氨基酸序列和/或包含vh的氨基酸序列(例如，抗體的輕和/或重鏈)。在又一個實施方案中，提供了包含此類核酸的一種或多種載體(例如，表達載體)。在又一個實施方案中，提供了包含此類核酸的宿主細胞。在一個此類實施方案中，宿主細胞包含(例如，已經(jīng)用下列載體轉化)：(1)包含核酸的載體，所述核酸編碼包含抗體的vl的氨基酸序列和包含抗體的vh的氨基酸序列，或(2)第一載體和第二載體，所述第一載體包含編碼包含抗體的vl的氨基酸序列的核酸，所述第二載體包含編碼包含抗體的vh的氨基酸序列的核酸。單臂抗體的生成記載于例如wo2005/063816。在一個實施方案中，宿主細胞是真核的，例如中國倉鼠卵巢(cho)細胞或淋巴樣細胞(例如，y0、ns0、sp20細胞)。在一個實施方案中，提供了生成抗體的方法，其中該方法包括在適合于表達抗體的條件下培養(yǎng)包含編碼抗體的核酸的宿主細胞，如上文提供的，并且任選地，自宿主細胞(或宿主細胞培養(yǎng)液)回收抗體。對于抗體的重組生成，將編碼抗體的核酸(例如如上文所描述的)分離，并插入一種或多種載體中，以在宿主細胞中進一步克隆和/或表達。可以使用常規(guī)規(guī)程將此類核酸容易地分離并測序(例如，通過使用寡核苷酸探針來進行，所述寡核苷酸探針能夠特異性結合編碼抗體的重和輕鏈的基因)。適合于克隆或表達抗體編碼載體的宿主細胞包括本文中所描述的原核或真核細胞。例如，可以在細菌中生成抗體，特別是在不需要糖基化和fc效應器功能時。對于抗體片段和多肽在細菌中的表達，見例如美國專利no.5,648,237,5,789,199和5,840,523,wo/05/063816(還可見charlton,methodsinmolecularbiology,第248卷(b.k.c.lo編,humanapress,totowa,nj,2003),第245-254頁，其描述了抗體片段在大腸桿菌(e.coli.)中的表達)。表達后，可以將抗體在可溶性級分中自細菌細胞團糊分離，并可以進一步純化。在原核生物外，真核微生物諸如絲狀真菌或酵母是適合于抗體編碼載體的克隆或表達宿主，包括其糖基化途徑已經(jīng)“人源化”，導致生成具有部分或完全人的糖基化樣式的抗體的真菌和酵母菌株。見gerngross,nat.biotech.22:1409-1414(2004),及l(fā)i等,nat.biotech.24:210-215(2006)。適合于表達糖基化抗體的宿主細胞也自多細胞生物體(無脊椎動物和脊椎動物)衍生。無脊椎動物細胞的例子包括植物和昆蟲細胞。已經(jīng)鑒定出許多桿狀病毒株，其可以與昆蟲細胞一起使用，特別是用于轉染草地夜蛾(spodopterafrugiperda)細胞。也可以利用植物細胞培養(yǎng)物作為宿主。見例如美國專利no.5,959,177,6,040,498,6,420,548,7,125,978和6,417,429(其描述了用于在轉基因植物中生成抗體的plantibodiestm技術)。也可以使用脊椎動物細胞作為宿主。例如，適合于在懸浮液中生長的哺乳動物細胞系可以是有用的。有用的哺乳動物宿主細胞系的其它例子是經(jīng)sv40轉化的猴腎cv1系(cos-7)；人胚腎系(293或293細胞，如記載于例如graham等,j.genvirol.36:59(1977)的)；幼年倉鼠腎細胞(bhk)；小鼠塞托利(sertoli)細胞(tm4細胞，如記載于例如mather,biol.reprod.23:243-251(1980)的)；猴腎細胞(cv1)；非洲綠猴腎細胞(vero-76)；人宮頸癌細胞(hela)；犬腎細胞(mdck；牛鼠(buffalorat)肝細胞(brl3a)；人肺細胞(w138)；人肝細胞(hepg2)；小鼠乳房腫瘤(mmt060562)；tri細胞，如記載于例如mather等,annalsn.y.acad.sci.383:44-68(1982)的；mrc5細胞；和fs4細胞。其它有用的哺乳動物宿主細胞系包括中國倉鼠卵巢(cho)細胞，包括dhfr-cho細胞(urlaub等,proc.natl.acad.sci.usa77:4216(1980))；和骨髓瘤細胞系諸如y0、ns0和sp2/0。關于適合于抗體生成的某些哺乳動物宿主細胞系的綜述，見例如yazaki和wu,methodsinmolecularbiology,第248卷(b.k.c.lo編,humanapress,totowa,nj),第255-268頁(2003)。v.治療方法和用途本文中提供的包含抗c-met抗體的藥物配制劑可用于調控與hgf/c-met信號傳導軸失調有關的疾病狀態(tài)。hgf/c-met信號傳導途徑涉及多種生物學和生理學功能，包括例如細胞增殖和血管發(fā)生。本文中提供抑制c-met激活的細胞增殖的方法，所述方法包括使細胞或組織與包含有效量的抗c-met抗體的本文所述藥物配制劑接觸(例如在稀釋后(例如經(jīng)過稀釋的本文所述藥物配制劑))，由此與c-met激活有關的細胞增殖受到抑制。在一些實施方案中，細胞增殖性病癥與升高的c-met表達或活性或肝細胞生長，或二者有關。在一些實施方案中，癌癥為c-met陽性的(表達高水平的c-met，例如根據(jù)免疫組織化學)。在一些實施方案中，細胞增殖為癌癥。在一些實施方案中，癌癥為非小細胞肺癌(nsclc)，成膠質細胞瘤，胰腺癌，肉瘤，腎細胞癌，肝細胞癌，胃癌，結腸直腸癌，或乳腺癌。在一些實施方案中，癌癥為iiib期和/或iv期。在一些實施方案中，癌癥為局部晚期或轉移性癌癥。在一些實施方案中，療法為二線或三線療法(例如二線或三線nsclc療法)。在一些實施方案中，癌癥為egfr突變型的。在一些實施方案中，癌癥為egfr野生型的。在一些實施方案中，癌癥為c-met陽性的(表達高水平的c-met，例如根據(jù)免疫組織化學(ihc))。在一些實施方案中，藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以介于約50mg/ml和約75mg/ml之間的濃度存在；(b)ph5.0-5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于介于約1mm和約20mm之間的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于介于約100mm至約150mm之間的濃度；和(d)聚山梨酯，其中該聚山梨酯濃度大于0.02％w/v。本文中提供治療受試者中與c-met激活失調有關的病理狀況的方法，所述方法包括對受試者施用包含有效量的c-met抗體的本文所述藥物配制劑(例如在稀釋后(例如經(jīng)過稀釋的本文所述藥物配制劑))，由此所述狀況得到治療。在一些實施方案中，病理狀況為癌癥。在一些實施方案中，癌癥為非小細胞肺癌(nsclc)，成膠質細胞瘤，胰腺癌，肉瘤，腎細胞癌，肝細胞癌，胃癌，結腸直腸癌，或乳腺癌。在一些實施方案中，癌癥為iiib期和/或iv期癌癥。在一些實施方案中，癌癥為局部晚期或轉移性癌癥。在一些實施方案中，療法為二線或三線療法(例如二線或三線nsclc療法)。c-met激活(和由此信號傳導)失調可源自多種細胞變化，包括例如hgf(c-met的關聯(lián)配體)和/或c-met自身的過表達。在一些實施方案中，癌癥為egfr突變型的。在一些實施方案中，癌癥為egfr野生型的。在一些實施方案中，癌癥為c-met陽性的(表達高水平的c-met，例如根據(jù)ihc)。在一些實施方案中，藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以介于約50mg/ml和約75mg/ml之間的濃度存在；(b)ph5.0-5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于介于約1mm和約20mm之間的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于介于約100mm至約150mm之間的濃度；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度大于0.02％w/v。本文中還提供抑制表達c-met或肝細胞生長因子，或二者的細胞生長的方法，所述方法包括使所述細胞與包含抗c-met抗體的本文所述藥物配制劑接觸(例如在稀釋后(例如經(jīng)過稀釋的本文所述藥物配制劑))，由此引起所述細胞生長抑制。在一些實施方案中，所述細胞的生長至少部分依賴于c-met或肝細胞生長因子，或二者的生長強化效應。在一些實施方案中，細胞接觸由不同細胞表達的hgf(例如經(jīng)由旁分泌效應)。在一些實施方案中，藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以介于約50mg/ml和約75mg/ml之間的濃度存在；(b)ph5.0-5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于介于約1mm和約20mm之間的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于介于約100mm至約150mm之間的濃度；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度大于0.02％w/v。本文中還提供用于治療或預防癌癥的方法，包括包括施用如下的藥物配制劑，其包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以介于約50mg/ml和約75mg/ml之間的濃度存在；(b)ph5.0-5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于介于約1mm和約20mm之間的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于介于約100mm至約150mm之間的濃度；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度大于0.02％w/v(例如在稀釋至約0.75，1，或1.25mg/ml任一后(例如經(jīng)過稀釋的本文所述藥物配制劑))。在一些實施方案中，藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以約60mg/ml的濃度存在；(b)ph5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于約10mm的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于約120mm的濃度；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度為約0.04％w/v。在一些實施方案中，癌癥為非小細胞肺癌(nsclc)，成膠質細胞瘤，胰腺癌，肉瘤，腎細胞癌，肝細胞癌，胃癌，結腸直腸癌，或乳腺癌。在一些實施方案中，癌癥為iiib期和/或iv期癌癥。在一些實施方案中，癌癥為局部晚期或轉移性癌癥。在一些實施方案中，療法為二線或三線療法(例如二線或三線nsclc療法)。在一些實施方案中，癌癥為egfr突變型的。在一些實施方案中，癌癥為egfr野生型的。在一些實施方案中，癌癥為c-met陽性的(表達高水平的c-met，例如根據(jù)ihc)。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為約15mg/kg。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為21天周期第1天施用的約15mg/kg。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為約10mg/kg。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為28天周期第1天和第15天施用的約10mg/kg。本文所述方法可用于改變任何合適的病理狀態(tài)，例如與hgf/c-met信號傳導途徑失調有關的細胞和/或組織。在任何本文所述方法的一些實施方案中，本文所述方法中靶定的細胞是癌細胞。例如，癌細胞可以是選自下組的癌細胞：乳腺癌細胞，結腸直腸癌細胞，肺癌細胞，乳頭狀癌細胞(例如甲狀腺的)，結腸癌細胞，胰腺癌細胞，卵巢癌細胞，宮頸癌細胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌細胞，骨源性肉瘤細胞，腎癌細胞，肝細胞癌細胞，膀胱癌細胞，胃癌細胞，頭和頸鱗癌細胞，黑素瘤細胞和白血病細胞。在一些實施方案中，本文所述方法中靶定的細胞是增殖性和/或增生性細胞。在一些實施方案中，本文所述方法中靶定的細胞是發(fā)育異常細胞。在還有另一個實施方案中，本文所述方法中靶定的細胞是轉移細胞。在任何本文所述方法的一些實施方案中，該方法進一步包含別的治療步驟。例如，在一些實施方案中，該方法進一步包含如下的步驟，其中將靶定的細胞和/或組織(例如癌細胞)保留于放射治療或第二治療劑(例如化療劑)。例如，提供治療或預防癌癥的方法，其包括施用(i)如下的藥物配制劑，其包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以介于約50mg/ml和約75mg/ml之間的濃度存在；(b)ph5.0-5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于介于約1mm和約20mm之間的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于介于約100mm至約150mm之間的濃度；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度大于0.02％w/v(例如在稀釋至約0.75，1，或1.25mg/ml任一后(例如經(jīng)過稀釋的本文所述藥物配制劑))和(ii)第二治療劑。在一些實施方案中，第二治療劑為egfr抑制劑(例如厄洛替尼)，vegf抑制劑(例如貝伐單抗)，紫杉烷(例如帕利他賽)。在任何本文所述方法的一些實施方案中，該方法進一步包括施用有效量的第二治療劑。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為約15mg/kg。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為約10mg/kg。在一些實施方案中，第二治療劑為egfr抑制劑。在一些實施方案中，egfr抑制劑為厄洛替尼(n-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺)。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為21天周期第1天施用的約15mg/kg。例如，提供治療癌癥(例如nsclc)的方法，其包括施用(i)如下的藥物配制劑，其包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以介于約50mg/ml和約75mg/ml之間的濃度存在；(b)ph5.0-5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于介于約1mm和約20mm之間的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于介于約100mm至約150mm之間的濃度；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度大于0.02％w/v(例如在稀釋至約0.75，1，或1.25mg/ml任一后(例如經(jīng)過稀釋的本文所述藥物配制劑))，其中以每三周15mg/kg的劑量施用該抗c-met抗體；和(ii)厄洛替尼(n-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺)，其中以三周周期每天150mg的劑量施用厄洛替尼。在一些實施方案中，第二治療劑為紫杉烷(例如帕利他賽)。在一些實施方案中，癌癥為乳腺癌。在一些實施方案中，乳腺癌為er陰性，pr陰性，且her2陰性(er-，pr-，和her2-；或三重陰性)轉移性乳腺癌。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為28天周期第1天和第15天的約10mg/kg。例如，提供治療癌癥(例如乳腺癌)的方法，其包括施用(i)如下的藥物配制劑，其包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以介于約50mg/ml和約75mg/ml之間的濃度存在；(b)ph5.0-5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于介于約1mm和約20mm之間的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于介于約100mm至約150mm之間的濃度；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度大于0.02％w/v(例如在稀釋至約0.75，1，或1.25mg/ml任一后(例如經(jīng)過稀釋的本文所述藥物配制劑))，其中以28天周期第1天和第15天10mg/kg的劑量施用該抗c-met抗體；和(ii)帕利他賽，其中以28天周期第1天，第8天，和第15天iv輸注90mg/m2的劑量施用帕利他賽。在一些實施方案中，該方法延長患者的存活，降低患者癌癥復發(fā)的風險和/或提高患者存活的可能性。在一些實施方案中，該方法進一步包括施用抗vegf抗體(例如貝伐單抗)。例如，提供用于治療癌癥(例如乳腺癌)的方法，其包括施用(i)如下的藥物配制劑，其包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以介于約50mg/ml和約75mg/ml之間的濃度存在；(b)ph5.0-5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于介于約1mm和約20mm之間的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于介于約100mm至約150mm之間的濃度；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度大于0.02％w/v(例如在稀釋至約0.75，1，或1.25mg/ml任一后(例如經(jīng)過稀釋的本文所述藥物配制劑))，其中以28天周期第1天和第15天10mg/kg的劑量施用該抗c-met抗體；(ii)抗vegf抗體(例如貝伐單抗)，其中以28天周期第1天和第15天10mg/kg的劑量施用該抗vegf抗體；和(iii)帕利他賽，其中以28天周期第1天，第8天，和第15天iv輸注90mg/m2的劑量施用帕利他賽。包含抗c-met抗體的藥物配制劑可以單獨或與其它藥劑組合在治療中使用。例如，包含抗c-met抗體的藥物配制劑可以與第二治療劑(例如另一種抗體，化療劑(包括化療劑混合物)，其它細胞毒劑，抗血管發(fā)生劑，細胞因子，和/或生長抑制劑)共施用。在一些實施方案中，第二治療劑是并行或序貫施用的。第二治療劑可以與包含抗c-met抗體的藥物配制劑分開，但是作為同一治療方案的一部分施用。在藥物配制劑中的抗c-met抗體抑制腫瘤生長的情況中，將它與一種或多種也抑制腫瘤生長的其它治療劑組合可能是特別期望的。例如，包含抗c-met抗體的藥物配制劑可以在治療方案中，例如在治療任何本文所述疾病(包括結腸直腸癌，轉移性乳腺癌和腎癌)時與egfr抑制劑，抗vegf抗體和/或抗erbb抗體組合。上文所述此類聯(lián)合療法涵蓋聯(lián)合施用(其中同一配制劑或分開的配制劑中包括兩種或更多種藥劑)，同時，和分開施用，在這種情況中，藥物配制劑的施用可以在別的治療劑和/或佐劑的施用之前和/或之后發(fā)生。因而，在任何本文所述方法的一些實施方案中，該方法包括如下的靶向細胞，其中與相同組織起源的正常細胞相比，所述細胞(例如癌細胞)表達c-met或肝細胞生長因子或二者豐度更高。表達c-met的細胞可受到來自各種來源的hgf的調控，即自分泌或旁分泌方式。c-met活化和/或信號傳導也可不依賴配體而發(fā)生。因此，在任何方法的一些實施方案中，靶細胞中的c-met活化不依賴配體而發(fā)生?？梢詾榱酥委熌康膶筩-met抗體的藥物配制劑施用于人受試者。此外，可以為了獸醫(yī)目的或作為人疾病的動物模型將包含抗c-met抗體的藥物配制劑施用于表達免疫球蛋白與之交叉反應的抗原的非人哺乳動物(例如靈長類動物，豬或小鼠)。包含抗c-met抗體的藥物配制劑可用于治療，抑制，改善，預防與一種或多種抗原分子的異常表達和/或活性有關的疾病，病癥或狀況，延遲其進展，或預防/延遲其復發(fā)，包括但不限于惡性和良性腫瘤；非白血病和淋巴樣惡性腫瘤；神經(jīng)元，神經(jīng)膠質，星形膠質細胞，下丘腦和其它腺體，巨噬細胞，上皮，基質和囊胚腔病癥；及炎性，血管發(fā)生性和免疫學病癥。在任何方法的一些實施方案中，將包含免疫偶聯(lián)物的藥物配制劑施用于患者，其中該免疫偶聯(lián)物包含與細胞毒劑綴合的抗c-met抗體。在一些實施方案中，免疫偶聯(lián)物和/或它所結合的抗原被細胞內化，導致免疫偶聯(lián)物在殺傷它結合的癌細胞方面的治療功效升高。在一些實施方案中，細胞毒劑靶向或干擾靶細胞中的核酸?？赏ㄟ^任何合適手段來施用包含抗c-met抗體的藥物配制劑(和任何別的治療劑)，包括胃腸外、肺內、和鼻內，及損傷內(如果希望局部治療的話)施用。胃腸外輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內、或皮下施用。在一些實施方案中，靜脈內施用藥物配制劑?？赏ㄟ^任何合適路徑給藥，例如通過注射，諸如靜脈內或皮下注射，這部分取決于施藥是短期的還是長期的。本文中涵蓋各種劑量給藥日程表，包括但不限于單次施用或在多個時間點里的多次施用、推注施用、和脈沖輸注。包含抗c-met抗體的藥物配制劑以符合良好的醫(yī)學實踐的方式確定劑量及施用。在此內容中考慮的因素包括所治療的具體病癥、所治療的具體哺乳動物、患者個體的臨床狀況、病癥的起因、遞送藥劑的部位、施藥的方法、施藥的日程安排、和醫(yī)學從業(yè)人員知道的其它因素。不是必需而是任選將包含抗c-met抗體的藥物配制劑與目前用于預防或治療所討論病癥的一種或多種藥劑一起配制。此類其它藥劑的有效量取決于配制劑中存在的抗體的量、病癥或治療的類型、和上文討論的其它因素。這些一般是以與上文所述相同劑量和施用路徑使用，或是本文所述之前采用的劑量的約1-99％，或者憑經(jīng)驗/臨床上確定為適宜的任何劑量和任何路徑。為了預防或治療疾病，藥物配制劑中抗c-met抗體(當單獨或與一種或多種別的治療劑組合使用時)的合適劑量會取決于要治療的疾病的類型、抗體的種類、疾病的嚴重性和病程、施用藥物配制劑中的抗c-met抗體是出于預防還是治療目的、之前的療法、患者的臨床史和對抗c-met抗體的響應、及主治醫(yī)師的斟酌決定。合適的是，包含抗c-met抗體的藥物配制劑在一次或一系列的治療中施用于患者。根據(jù)疾病的類型和嚴重性，將約10mg/kg，約15mg/kg或更大(例如15-20mg/kg)劑量的抗c-met抗體施用于患者，無論是例如通過一次或多次分開的施用或是通過連續(xù)輸注。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為約15mg/kg。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為21天周期第1天施用的約15mg/kg。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為約10mg/kg。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為28天周期第1天和第15天施用的約10mg/kg。劑量可間歇給予，例如約每周，每2周，每3周，或每4周任一。對于持續(xù)幾天或更長時間的重復施藥，根據(jù)狀況，治療通常會持續(xù)直至疾病癥狀出現(xiàn)期望的抑制。然而，可使用其它劑量方案。通過常規(guī)技術和測定法，易于監(jiān)測這種療法的進展。vi.制品提供了制品，其包含含有本文所述抗c-met抗體的藥物配制劑，用于治療，預防和/或診斷上文所述病癥。制品包括容器和在容器上或與容器相關的標簽或包裝插頁。合適的容器包括例如瓶，管形瓶，注射器，iv溶液袋等。容器可以自多種材料形成，諸如玻璃或塑料。容器裝有包含抗c-met抗體的藥物配制劑，其自身或在與另一種組合物組合時有效治療，預防和/或診斷狀況且可具有無菌存取口(例如容器可以是具有皮下注射針頭可刺穿的塞子的靜脈內溶液袋或管形瓶)。例如，本文中提供制品和試劑盒，其包括其中裝有藥物配制劑的容器，該藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以介于約50mg/ml和約75mg/ml之間的的濃度存在；(b)ph5.0-5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于介于約1mm和約20mm之間的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于介于約100mm至約150mm之間的濃度；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度大于0.02％w/v。在一些實施方案中，該藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以約60mg/ml的濃度存在；(b)ph5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于約10mm的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于約120mm的濃度；和(d)聚山梨酯，其中該聚山梨酯濃度為約0.04％w/v。標簽或包裝插頁指示組合物用于治療選擇的狀況，諸如癌癥。在一些實施方案中，該癌癥為非小細胞肺癌(nsclc)，成膠質細胞瘤，胰腺癌，肉瘤，腎細胞癌，胃癌，結腸直腸癌，或乳腺癌。在一些實施方案中，該癌癥為iiib期和/或iv期癌癥。在一些實施方案中，該癌癥為局部晚期或轉移性癌癥。在一些實施方案中，該療法為二線或三線療法(例如二線或三線nsclc療法)。在一些實施方案中，該癌癥為egfr突變型的。在一些實施方案中，該癌癥為egfr野生型的。在一些實施方案中，該癌癥為c-met陽性的(表達高水平的c-met，例如根據(jù)免疫組織化學)。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為約15mg/kg。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為21天周期第1天施用的約15mg/kg。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為約10mg/kg。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為28天周期第1和15天施用的約10mg/kg。在這個實施方案中，制品可進一步包括包裝插頁，其指示第一和第二抗體組合物可用于治療特定狀況，例如癌癥。在一些實施方案中，該癌癥為非小細胞肺癌(nsclc)，成膠質細胞瘤，胰腺癌，肉瘤，腎細胞癌，胃癌，結腸直腸癌，或乳腺癌。在一些實施方案中，該癌癥為iiib期和/或iv期的。在一些實施方案中，該癌癥為局部晚期或轉移性癌癥。在一些實施方案中，該療法為二線或三線療法(例如二線或三線nsclc療法)。在一些實施方案中，該癌癥為egfr突變型的。在一些實施方案中，該癌癥為egfr野生型的。在一些實施方案中，該癌癥為c-met陽性的(表達高水平的c-met，例如根據(jù)免疫組織化學)。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為約15mg/kg。在一些實施方案中，抗c-met抗體的劑量為21天周期第1天施用的約15mg/kg?；蛘?另外，在任何制品的一些實施方案中，該制品可進一步包括第二(或第三)容器，其裝有藥學可接受緩沖劑，諸如注射用抑菌水(bwfi)，磷酸鹽緩沖鹽水，ringer氏溶液和右旋糖溶液。它可進一步包括從商業(yè)和用戶立場看想要的其它材料，包括其它緩沖劑，稀釋劑，濾器，針頭，和注射器。此外，該制品可包括(a)其中裝有本文所述藥物配制劑的第一容器，該藥物配制劑包含抗c-met抗體；和(b)其中裝有組合物的第二容器，其中該組合物包含別的細胞毒劑。例如，該制品可包括(i)裝有藥物配制劑的第一容器，該藥物配制劑包含(a)抗c-met抗體(例如onartuzumab)，其中該抗c-met抗體以介于約50mg/ml和約75mg/ml之間的的濃度存在；(b)ph5.0-5.4的組氨酸乙酸酯緩沖劑，其中該組氨酸乙酸酯緩沖劑處于介于約1mm和約20mm之間的濃度；(c)蔗糖，其中該蔗糖處于介于約100mm至約150mm之間的濃度；和(d)聚山梨酯20，其中該聚山梨酯20濃度大于0.02％w/v；和(ii)其中裝有組合物的第二容器，其中該組合物包含第二治療劑。在一些實施方案中，該第二治療劑為egfr抑制劑。在一些實施方案中，該egfr抑制劑為依洛替尼(erlotinib，n-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺)。在一些實施方案中，該制品包括21天周期第1天施用約15mg/kg抗c-met抗體配制劑且3周周期每天施用150mg依洛替尼的使用說明。在一些實施方案中，該制品包括治療癌癥(例如nsclc)的使用說明。在一些實施方案中，第二治療劑為紫杉烷(例如帕利他賽(paclitaxel))。在一些實施方案中，該制品包括28天周期第1天和第15天施用約10mg/kg抗c-met抗體配制劑且28天周期第1天，第8天、和第15天通過iv輸注施用90mg/m2帕利他賽的使用說明。在一些實施方案中，該制品包括其中裝有組合物的第三容器，其中該組合物包含第三治療劑，其中該第三治療劑為抗vegf抗體(例如貝伐單抗(bevacizumab))。在一些實施方案中，該制品包括28天周期第1天和第15天施用約10mg/kg抗c-met抗體配制劑，28天周期第1天，第8天，和第15天通過iv輸注施用90mg/m2帕利他賽，且28天周期第1天和第15天施用10mg/kg抗vegf抗體(例如貝伐單抗)的使用說明。在一些實施方案中，該制品包括治療癌癥的使用說明。在一些實施方案中，該癌癥為乳腺癌(例如er陰性，pr陰性，且her2陰性(er-，pr-，且her2-；或三重陰性)轉移性乳腺癌)。在一些實施方案中，該方法延長患者的存活，降低患者癌癥復發(fā)的風險和/或提高患者存活的可能性。要理解，任何上述制品可包括本文中公開的抗c-met抗體的免疫偶聯(lián)物作為抗c-met抗體的替代或補充。而且，本文中提供生成任何本文所述制品的方法。例示性實施方案1.一種藥物配制劑，其包含：(a)一種抗c-met抗體；(b)ph5.0-5.4的組氨酸緩沖劑；(c)糖類；和(d)聚山梨酯，其中該聚山梨酯以大于0.02％w/v存在。2.實施方案1的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體包含：包含序列kssqsllytssqknyla(seqidno：1)的hvr-l1，包含序列wastres(seqidno：2)的hvr-l2，包含序列qqyyaypwt(seqidno：3)的hvr-l3，包含序列gytftsywlh(seqidno：4)的hvr-h1，包含序列gmidpsnsdtrfnpnfkd(seqidno：5)的hvr-h2，和包含序列于yrsyvtpldy(seqidno：6)的hvr-h3。3.實施方案1-2任一項的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體包含(a)包含序列evqlvesggglvqpggslrlscaasgytftsywlhwvrqapgkglewvgmidpsnsdtrfnpnfkdrftisadtskntaylqmnslraedtavyycatyrsyvtpldywgqgtlvtvss(seqidno：19)的重鏈可變域和(b)包含序列diqmtqspsslsasvgdrvtitckssqsllytssqknylawyqqkpgkapklliywastresgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqyyaypwtfgqgtkveikr(seqidno：20)的輕鏈可變域。4.實施方案1-3任一項的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體包含單個抗原結合臂且包含fc區(qū)，其中該fc區(qū)包含第一和第二fc多肽，且其中該第一和第二fc多肽存在于復合物中5.實施方案4的藥物配制劑，其中該第一和第二fc多肽形成與包含所述抗原結合臂的fab分子提高所述抗體片段的穩(wěn)定性的fc區(qū)。6.實施方案1-5任一項的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體包含(a)包含氨基酸序列seqidno：19、ch1序列和第一fc多肽的第一多肽和(b)包含氨基酸序列seqidno：20和cl1序列的第二多肽。7.實施方案6的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體進一步包含(c)包含第二fc多肽的第三多肽。8.實施方案1-7任一項的藥物配制劑，其中該第一fc多肽包含圖2(seqidno：17)所示fc序列且該第二fc多肽包含圖3(seqidno：18)所示fc序列。9.實施方案1-8任一項的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體為onartuzumab。10.實施方案1-8任一項的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體與onartuzumab結合相同表位。11.實施方案1-10任一項的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體以介于約10mg/ml和約100mg/ml之間(例如約15mg/ml和約75mg/ml)的濃度存在。12.實施方案11的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體以約60mg/ml的濃度存在。13.實施方案1-12任一項的藥物配制劑，其中該糖類以約75mm至約200mm(例如約100mm至約150mm)的濃度存在。14.實施方案13的藥物配制劑，其中該糖類以約120mm的濃度存在。15.實施方案1-14任一項的藥物配制劑，其中該糖類為二糖。16.實施方案15的藥物配制劑，其中該二糖為海藻糖。17.實施方案15的藥物配制劑，其中該二糖為蔗糖。18.實施方案1-17任一項的藥物配制劑，其中該組氨酸緩沖劑處于約1mm至約50mm(例如約1mm至約25mm)的濃度。19.實施方案18的藥物配制劑，其中該組氨酸緩沖劑處于約10mm的濃度。20.實施方案1-19任一項的藥物配制劑，其中該組氨酸緩沖劑為組氨酸乙酸酯。21.實施方案1-20任一項的藥物配制劑，其中該聚山梨酯以大于0.02％且小于約0.1％的濃度存在。22.實施方案21的藥物配制劑，其中該聚山梨酯以約0.04％的濃度存在。23.實施方案1-22任一項的藥物配制劑，其中該聚山梨酯為聚山梨酯20。24.實施方案1-23任一項的藥物配制劑，其中該配制劑是用稀釋劑(例如0.9％nacl)稀釋的。25.實施方案24的藥物配制劑，其中該抗c-met抗體以約1mg/ml的濃度存在。26.一種抑制c-met激活的細胞增殖的方法，所述方法包括使細胞或組織與有效量的實施方案1-25任一項的藥物配制劑接觸。27.一種調控與hgf/c-met信號傳導軸失調有關的疾病的方法，所述方法包括對受試者施用有效量的實施方案1-25任一項的藥物配制劑。28.一種治療具有增殖性病癥的受試者的方法，所述方法包括對該受試者施用有效量的實施方案1-25任一項的藥物配制劑。29.實施方案28的方法，其中該增殖性病癥為癌癥。30.實施方案29的方法，其中該癌癥為肺癌(例如非小細胞肺癌(nsclc))、成膠質細胞瘤、胰腺癌、肉瘤、腎細胞癌、肝細胞癌、胃癌、結腸直腸癌、和/或乳腺癌。31.實施方案26-30任一項的方法，進一步包括第二治療劑。32.一種制備實施方案1-25任一項的藥物配制劑的方法。33.一種制品，其包括容器，該容器中裝有實施方案1-25任一項的藥物配制劑。34.一種制備實施方案33的制品的方法。下面是藥物配制劑的實施例。應當理解，根據(jù)上文提供的一般描述，可實施各種其它實施方案。實施例實施例1-ph和緩沖劑對液體onartuzumab配制劑中的聚集和化學穩(wěn)定性的影響根據(jù)大小排阻層析(sec)的檢測，初始抗c-met抗體，onartuzumab，配制劑當于5℃貯存時顯示隨時間升高的低分子量種類(lmws)。由于lmws的升高，最初沒有致力于液體配制劑，以20mg/mlonartuzumab，10mm琥珀酸組氨酸，4％海藻糖二水合物，0.02％聚山梨酯20，ph5.7開發(fā)了凍干配制劑。在開發(fā)液體配制劑和確定其可行性及提高抗體濃度的努力中，實施了ph和賦形劑篩選。在不同緩沖劑中評估了onartuzumab在各種濃度(20-100mg/ml)的粘度和穩(wěn)定性：a)10mm組氨酸-乙酸酯，0.02％聚山梨酯20，和120mm海藻糖，b)10mm組氨酸-琥珀酸，0.02％聚山梨酯20，和120mm海藻糖，和c)200mm精氨酸-琥珀酸和0.02％聚山梨酯20。包括精氨酸琥珀酸的配制劑在加速溫度具有更快的聚集物形成(數(shù)據(jù)未顯示)。所有評估的配制劑的粘度是可接受的。用下述液體配制劑評估ph對onartuzumab聚集和化學穩(wěn)定性的影響：a)20mg/mlonartuzumab，在10mm組氨酸乙酸酯，120mm海藻糖，0.02％聚山梨酯20，ph5.2中，b)20mg/mlonartuzumab，在10mm組氨酸乙酸酯，120mm海藻糖，0.02％聚山梨酯20，ph5.7中，和c)20mg/mlonartuzumab，在10mm組氨酸乙酸酯，120mm海藻糖，0.02％聚山梨酯20，ph6.2中。將樣品保持于25℃或40℃一段時間，并大約每15天評估聚集物配制劑和化學穩(wěn)定性。使用tskg3000swxl大小排阻柱，使用表征大小異質性變化的大小排阻層析來測量聚集物形成。如圖4所示，根據(jù)％高分子量種類(hmws)的指示，于40℃，與ph5.2或5.7任一相比，更高的ph6.2導致升高的聚集物形成。根據(jù)％hmws的指示，ph5.2的配制劑展示最低的聚集物形成。使用更高的抗體濃度用下述液體配制劑進一步評估ph對onartuzumab聚集和化學穩(wěn)定性的影響：a)40mg/mlonartuzumab，在10mm組氨酸乙酸酯，120mm海藻糖，0.02％聚山梨酯20，ph5.1中，b)40mg/mlonartuzumab，在10mm組氨酸乙酸酯，120mm海藻糖，0.02％聚山梨酯20，ph5.4中，和c)40mg/mlonartuzumab，在10mm組氨酸乙酸酯，120mm海藻糖，0.02％聚山梨酯20，ph5.7中。將樣品保持于25℃或40℃一段時間，并大約每四周評估聚集物配制劑和化學穩(wěn)定性。如上文詳述地測量聚集物形成。如圖5和6所示，根據(jù)于加速溫度(25℃和40℃)的％hmws的指示，與ph5.7相比，更低的ph(例如ph5.4和5.1)導致降低的聚集物形成。使用dionexwcx-10離子交換柱(iec)和鹽梯度洗脫，使用表征電荷異質性變化的陽離子交換層析來測量化學穩(wěn)定性。如圖7所示，根據(jù)iec的測量，于加速溫度于25℃和40℃，雖然更低的ph導致降低的聚集物形成，但是介于ph5.1和5.7之間有相似的化學穩(wěn)定性?；谶@些發(fā)現(xiàn)，利用包括組氨酸緩沖劑(例如組氨酸乙酸酯)且ph5.4的配制劑來進行進一步實驗。實施例2-聚山梨酯濃度對聚山梨酯降解速率和程度的影響多肽配制劑中利用聚山梨酯來最小化表面吸附及降低空氣-液體面間表面張力和如此蛋白質變性的速率。藥物配制劑中聚山梨酯的損失可導致配制劑的不穩(wěn)定性。而且，聚山梨酯可因氧化和水解而降解，這可導致藥物配制劑中聚山梨酯的表觀濃度隨長貯存期而降低。這些聚山梨酯降解物的表面活性不如未降解聚山梨酯，因此藥物配制劑的化學和物理穩(wěn)定性可能受損。而且，一些聚山梨酯降解物是不溶性的，而且如果它們沒有被完整聚山梨酯溶解的話，即如果降解聚山梨酯20:完整聚山梨酯20比率太高的話，可形成顆粒。在10mm組氨酸乙酸酯，120mm蔗糖，0.02％聚山梨酯20，ph5.4中包括60mg/mlonartuzumab的onartuzumab配制劑中評估了于40℃隨時間的聚山梨酯降解的速率和程度。通過混合模式離子交換柱和隨后分步梯度洗脫，用基于聚山梨酯保持的測定法評估了聚山梨酯20的濃度。使用蒸發(fā)式光散射檢測儀(elsd)實施了檢測。onartuzumab配制劑于40℃隨時間的降解速率和降解聚山梨酯20:完整聚山梨酯20比率比預期高。高于預期的降解速率和降解聚山梨酯20:完整聚山梨酯20比率可導致長期儲存后onartuzumab配制劑的不穩(wěn)定性和顆粒形成。提高了onartuzumab配制劑中聚山梨酯20的百分比，并如上所述在下述onartuzumab配制劑中評估了于40℃隨時間的聚山梨酯降解的速率和程度：a)在10mm組氨酸乙酸酯，120mm蔗糖，0.02％聚山梨酯20，ph5.4中的60mg/mlonartuzumab和b)在10mm組氨酸乙酸酯，120mm蔗糖，0.04％聚山梨酯20，ph5.4中的60mg/mlonartuzumab。令人驚訝的是，如圖8所示，聚山梨酯20濃度的升高不僅提高聚山梨酯20可用于穩(wěn)定onartuzumab配制劑的總體水平，而且還降低于40℃隨時間的降解聚山梨酯20:完整聚山梨酯20比率，由此進一步提高onartuzumab配制劑在長期儲存后的穩(wěn)定性。實施例3-聚山梨酯濃度對稀釋和攪動后％高分子量種類的影響在施用前，用稀釋劑(例如鹽水溶液)稀釋onartuzumab配制劑來進行靜脈內輸注。在稀釋后，聚山梨酯20濃度顯著降低，而且配制劑中onartuzumab的穩(wěn)定性可能受損，例如因為當搖動(例如在運輸期間)經(jīng)過稀釋的onartuzumab配制劑(例如iv袋和/或iv施用套組)時的多肽聚集，表現(xiàn)為％hmws。如先前討論的，單價onartuzumab聚集(形成多聚體和寡聚體)和/或維持單價結構失敗可導致不想要的激動效應。為了評估稀釋后多肽的穩(wěn)定性和聚集的程度，將下述onartuzumab配制劑在裝有0.9％nacl的iv袋(pvc)中稀釋至1mg/ml，a)10mm組氨酸乙酸酯，120mm海藻糖，0.02％聚山梨酯20，ph5.4中的60mg/mlonartuzumab和b)10mm組氨酸乙酸酯，120mm蔗糖，0.04％聚山梨酯20，ph5.4中的60mg/mlonartuzumab。于室溫(對于配制劑(a))和30℃(對于配制劑(b))搖動(定軌搖床，100rpm)袋。如圖9所示，在攪動后，與包含0.02％聚山梨酯的配制劑(a)相比，包含0.04％聚山梨酯20的配制劑(b)中的％hmws顯著降低。部分參考文獻列表angeloni,d.etal.(2003).thesolublesemadomainoftheronreceptorinhibitsmsp-inducedreceptoractivation.jbiolchem.antipenko,a.etal.(2003).structureofthesemaphorin-3areceptorbindingmodule.neuron39,589-598.bardelli,a.etal.(1997).gab1couplingtothehgf/metreceptormultifunctionaldockingsiterequiresbindingofgrb2andcorrelateswiththetransformingpotential.oncogene15,3103-3111.bertotti,a.,andcomoglio,p.m.(2003).tyrosinekinasesignalspecificity:lessonsfromthehgfreceptor.trendsbiochemsci28,527-533.bladt,f.etal.(1995).essentialroleforthec-metreceptorinthemigrationofmyogenicprecursorcellsintothelimbbud.nature376,768-771.blechman,j.m.etal.(1995).thefourthimmunoglobulindomainofthestemcellfactorreceptorcouplesligandbindingtosignaltransduction.cell80,103-113.boix,l.etal.(1994).c-metmrnaoverexpressioninhumanhepatocellularcarcinoma.hepatology19,88-91.bottaro,d.p.etal.(1991).identificationofthehepatocytegrowthfactorreceptorasthec-metproto-oncogeneproduct.science251,802-804.bussolino,f.etal.(1992).hepatocytegrowthfactorisapotentangiogenicfactorwhichstimulatesendothelialcellmotilityandgrowth.jcellbiol119,629-641.coltella,n.etal.(2003).roleofthemet/hgfreceptorinproliferationandinvasivebehaviorofosteosarcoma.fasebj17,1162-1164.cooper,c.s.etal.(1984).molecularcloningofanewtransforminggenefromachemicallytransformedhumancellline.nature311,29-33.`direnzo,m.f.etal.(1995).overexpressionandamplificationofthemet/hgfreceptorgeneduringtheprogressionofcolorectalcancer.clincancerres1,147-154.ferguson,k.m.etal.(2003).egfactivatesitsreceptorbyremovinginteractionsthatautoinhibitectodomaindimerization.molcell11,507-517.furge,k.a.etal.(2000).metreceptortyrosinekinase:enhancedsignalingthroughadapterproteins.oncogene19,5582-5589.garrett,t.p.etal.(2002).crystalstructureofatruncatedepidermalgrowthfactorreceptorextracellulardomainboundtotransforminggrowthfactoralpha.cell110,763-773.gherardi,e.etal.(2003).functionalmapanddomainstructureofmet,theproductofthec-metprotooncogeneandreceptorforhepatocytegrowthfactor/scatterfactor.procnatlacadsciusa.giancotti,f.g.,andruoslahti,e.(1999).integrinsignaling.science285,1028-1032.giordano,s.etal.(2002).thesemaphorin4dreceptorcontrolsinvasivegrowthbycouplingwithmet.natcellbiol4,720-724.giordano,s.etal.(1989).biosynthesisoftheproteinencodedbythec-metproto-oncogene.oncogene4,1383-1388.giordano,s.etal.(2000).differentpointmutationsinthemetoncogeneelicitdistinctbiologicalproperties.fasebj14,399-406.hamanoue,m.etal.(1996).neurotrophiceffectofhepatocytegrowthfactoroncentralnervoussystemneuronsinvitro.jneuroscires43,554-564.hartmann,g.etal.(1994).themotilitysignalofscatterfactor/hepatocytegrowthfactormediatedthroughthereceptortyrosinekinasemetrequiresintracellularactionofras.jbiolchem269,21936-21939.jeffers,m.etal.(1996).enhancedtumorigenicityandinvasion-metastasisbyhepatocytegrowthfactor/scatterfactor-metsignalinginhumancellsconcomitantwithinductionoftheurokinaseproteolysisnetwork.molcellbiol16,1115-1125.jeffers,m.,schmidtetal.(1997).activatingmutationsforthemettyrosinekinasereceptorinhumancancer.procnatlacadsciusa94,11445-11450.jin,l.etal.(1997).expressionofscatterfactorandc-metreceptorinbenignandmalignantbreasttissue.cancer79,749-760.kuniyasu,h.etal.(1993).aberrantexpressionofc-metmrnainhumangastriccarcinomas.intjcancer55,72-75.lev,s.,etal.(1992).arecombinantectodomainofthereceptorforthestemcellfactor(scf)retainsligand-inducedreceptordimerizationandantagonizesscf-stimulatedcellularresponses.jbiolchem267,10866-10873.liu,c.etal.(1992).overexpressionofc-metproto-oncogenebutnotepidermalgrowthfactorreceptororc-erbb-2inprimaryhumancolorectalcarcinomas.oncogene7,181-185.lokker,n.a.etal.(1992).structure-functionanalysisofhepatocytegrowthfactor:identificationofvariantsthatlackmitogenicactivityyetretainhighaffinityreceptorbinding.emboj11,2503-2510.lorenzato,a.etal.(2002).novelsomaticmutationsofthemetoncogeneinhumancarcinomametastasesactivatingcellmotilityandinvasion.cancerres62,7025-7030.love,c.a.etal.(2003).theligand-bindingfaceofthesemaphorinsrevealedbythehigh-resolutioncrystalstructureofsema4d.natstructbiol10,843-848.maina,f.etal.(1996).uncouplingofgrb2fromthemetreceptorinvivorevealscomplexrolesinmuscledevelopment.cell87,531-542.matsumoto,k.,andnakamura,t.(1993).rolesofhgfasapleiotropicfactorinorganregeneration.exs65,225-249.maulik,g.etal.(2002).roleofthehepatocytegrowthfactorreceptor,c-met,inoncogenesisandpotentialfortherapeuticinhibition.cytokinegrowthfactorrev13,41-59.meiners,s.etal.(1998).roleofmorphogeneticfactorsinmetastasisofmammarycarcinomacells.oncogene16,9-20.morello,s.etal.(2001).metreceptorisoverexpressedbutnotmutatedinoralsquamouscellcarcinomas.jcellphysiol189,285-290.naka,d.etal.(1992).activationofhepatocytegrowthfactorbyproteolyticconversionofasinglechainformtoaheterodimer.jbiolchem267,20114-20119.naldini,l.etal.(1991).scatterfactorandhepatocytegrowthfactorareindistinguishableligandsforthemetreceptor.emboj10,2867-2878.natali,p.g.etal.(1996).overexpressionofthemet/hgfreceptorinrenalcellcarcinomas.intjcancer69,212-217.nguyen,l.etal.(1997).associationofthemultisubstratedockingproteingab1withthehepatocytegrowthfactorreceptorrequiresafunctionalgrb2bindingsiteinvolvingtyrosine1356.jbiolchem272,20811-20819.nusrat,a.etal.(1994).hepatocytegrowthfactor/scatterfactoreffectsonepithelia.regulationofintercellularjunctionsintransformedandnontransformedcelllines,basolateralpolarizationofc-metreceptorintransformedandnaturalintestinalepithelia,andinductionofrapidwoundrepairinatransformedmodelepithelium.jclininvest93,2056-2065.ogiso,h.etal.(2002).crystalstructureofthecomplexofhumanepidermalgrowthfactorandreceptorextracellulardomains.cell110,775-787.olivero,m.etal.(1996).overexpressionandactivationofhepatocytegrowthfactor/scatterfactorinhumannon-small-celllungcarcinomas.brjcancer74,1862-1868.olivero,m.etal.(1999).novelmutationintheatp-bindingsiteofthemetoncogenetyrosinekinaseinahprccfamily.intjcancer82,640-643.orian-rousseau,v.etal.(2002).cd44isrequiredfortwoconsecutivestepsinhgf/c-metsignaling.genesdev16,3074-3086.park,m.etal.(1986).mechanismofmetoncogeneactivation.cell45,895-904.peek,m.etal.(2002).unusualproteolyticactivationofpro-hepatocytegrowthfactorbyplasmakallikreinandcoagulationfactorxia.jbiolchem277,47804-47809.pelicci,g.etal.(1995).themotogenicandmitogenicresponsestohgfareamplifiedbytheshcadaptorprotein.oncogene10,1631-1638.plotnikov,a.n.etal.(1999).structuralbasisforfgfreceptordimerizationandactivation.cell98,641-650.ponzetto,c.etal.(1994).amultifunctionaldockingsitemediatessignalingandtransformationbythehepatocytegrowthfactor/scatterfactorreceptorfamily.cell77,261-271.ponzetto,c.etal.(1996).specificuncouplingofgrb2fromthemetreceptor.differentialeffectsontransformationandmotility.jbiolchem271,14119-14123.robertson,s.c.etal.(2000).rtkmutationsandhumansyndromeswhengoodreceptorsturnbad.trendsgenet16,265-271.royal,i.,andpark,m.(1995).hepatocytegrowthfactor-inducedscatterofmadin-darbycaninekidneycellsrequiresphosphatidylinositol3-kinase.jbiolchem270,27780-27787.schmidt,c.etal.(1995).scatterfactor/hepatocytegrowthfactorisessentialforliverdevelopment.nature373,699-702.schmidt,l.etal.(1997).germlineandsomaticmutationsinthetyrosinekinasedomainofthemetproto-oncogeneinpapillaryrenalcarcinomas.natgenet16,68-73.schmidt,l.etal.(1999).novelmutationsofthemetproto-oncogeneinpapillaryrenalcarcinomas.oncogene18,2343-2350.suzuki,k.etal.(1994).expressionofthec-metprotooncogeneinhumanhepatocellularcarcinoma.hepatology20,1231-1236.tamagnone,l.etal.(1999).plexinsarealargefamilyofreceptorsfortransmembrane,secreted,andgpi-anchoredsemaphorinsinvertebrates.cell99,71-80.tempest,p.r.etal.(1988).structureofthemetproteinandvariationofmetproteinkinaseactivityamonghumantumourcelllines.brjcancer58,3-7.trusolino,l.etal.(2001).asignalingadapterfunctionforalpha6beta4integrininthecontrolofhgf-dependentinvasivegrowth.cell107,643-654.uehara,y.etal.(1995).placentaldefectandembryoniclethalityinmicelackinghepatocytegrowthfactor/scatterfactor.nature373,702-705.vanvactor,d.v.,andlorenz,l.j.(1999).neuraldevelopment:thesemanticsofaxonguidance.currbiol9,r201-204.weidner,k.m.etal.(1996).interactionbetweengab1andthec-metreceptortyrosinekinaseisresponsibleforepithelialmorphogenesis.nature384,173-176.wiesmann,c.etal.(1997).crystalstructureat1.7aresolutionofvegfincomplexwithdomain2oftheflt-1receptor.cell91,695-704.wiesmann,c.etal.(1999).crystalstructureofnervegrowthfactorincomplexwiththeligand-bindingdomainofthetrkareceptor.nature401,184-188.雖然出于清楚理解的目的，前述發(fā)明已經(jīng)作為例示和例子相當詳細地進行了描述，但是說明書和實施例不應解釋為限制本發(fā)明的范圍。通過提及而明確將本文中引用的所有專利和科學文獻的公開內容完整收錄。當前第1頁12