本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體合成領(lǐng)域，特別是一種雷米普利關(guān)鍵中間體2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽的合成方法。

技術(shù)背景

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑通過作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性，減少血管緊張素II的生成，達到降血壓和抗心衰的目的。目前該類藥物主要有卡托普利、依那普利、雷米普利、培哚普利等，該類藥物降壓顯著，市場需求量大。

雷米普利(Ramipril)是由德國赫斯特公司研發(fā)的一種治療中輕度及原發(fā)性高血壓及中度和惡性充血性心力衰竭的首選藥物。該藥物具有起效快、作用強、毒副作用小和作用時間長等特點?；瘜W(xué)名為：(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨?；鵠-2-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸，CAS號：87333-19-5，結(jié)構(gòu)如下所示：

2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽(I)是合成雷米普利的關(guān)鍵中間體。

目前該中間體主要有以下幾種化學(xué)合成方法：(1)以環(huán)戊酮為起始原料，與嗎啉發(fā)生親核取代后，再與2-乙酰氨基-3-氯丙酸甲酯發(fā)生親核取代反應(yīng)，再經(jīng)過酸水解、環(huán)合和氫化得到2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽。該方法操作繁瑣，產(chǎn)率較低(Urbach.H.J.；Henning.R.；Winfried.H.[P].DE3431541A1.1986-03-06.)；(2)以環(huán)戊酮為起始原料，經(jīng)過Claisen酮酯縮合反應(yīng)合成α-亞甲基環(huán)酮，再與活潑的亞甲基化合物2-乙酰氨基丙二酸二甲酯發(fā)生邁克爾加成，接著在酸性條件下發(fā)生脫羧和環(huán)合反應(yīng)，最后氫化得2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽，總收率33％。盡管該路線總收率較高，但是原料較昂貴，原子經(jīng)濟性較低，較難適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)(湯愛華.[碩士學(xué)位論文].山東大學(xué),2007.)；(3)以Vilsmeier試劑對環(huán)戊酮進行氯化甲?；磻?yīng)，再與苯甲酰甘氨酸進行Erlenmeyer反應(yīng)，再通過醇解、氫化、水解、環(huán)合和氫化得到2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽，總收率為22.2％。該方法反應(yīng)步驟較多，且使用了有毒有害試劑，不利于環(huán)境保護(US2011/0257408A1)；(4)以氰基乙酸乙酯為起始原料，先水解成酰胺類化合物，然后與多聚甲醛進行縮合反應(yīng)得到不飽和羰基化合物，再與N-環(huán)戊烯基嗎啉發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)后，最后進行Hoffmann降解、環(huán)合和氫化得到2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽，總收率為25.8％。該方法雖然反應(yīng)步驟較少，收率較高，但是使用了較昂貴的和有害的試劑，致使生產(chǎn)成本較高和不利于環(huán)保(CN101514181A)。以上合成方法存在的問題有：產(chǎn)率較低，分離困難，環(huán)境不友好。本發(fā)明專利，主要提供了一條簡便、高效制備雷米普利中間體的合成工藝。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題：提供一種以N-苯甲酰甘氨酸為起始原料制備雷米普利中間體2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽的方法，該方法具有工藝簡單、操作方便、收率較高、成本較低等特點。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種式(I)所示的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法，具體反應(yīng)過程如下：以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸為原料，依次通過脫水環(huán)合、縮合、酯化、消除、邁克爾加成及催化氫化反應(yīng)得到式(I)所示的雷米普利關(guān)鍵中間體。

本發(fā)明所述的式(I)所示的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法具體按以下步驟進行：

(1)以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸為原料，在脫水劑A作用下于有機溶劑A中反應(yīng)完全后，干燥，過濾，經(jīng)甲醇重結(jié)晶得到式(III)所示的2-苯基惡唑-5-(4H)-酮；

(2)將式(III)所示的化合物在堿性物質(zhì)A下與甲醛縮合反應(yīng)10～17h，濃縮除去水和吡啶，加入堿性溶液調(diào)節(jié)pH至8～11，繼續(xù)室溫攪拌1～4h，加入萃取劑A萃取，取水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5～6后得到式(IV)所示的N-苯甲酰絲氨酸,；

(3)將式(IV)所示的化合物在酯化試劑作用下與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)20～24h后，經(jīng)冷卻、濃縮除去甲醇、水洗、干燥、過濾烘干后得到式(V)所示的N-苯甲酰絲氨酸甲酯；

(4)將式(V)所示的化合物在脫水劑B和氯化亞銅催化劑的作用下于有機溶劑B中發(fā)生消除反應(yīng)，反應(yīng)10～15h后，水洗，干燥，過濾濃縮再經(jīng)過柱層析生成式(VI)所示的2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯；

(5)將式(VI)所示的化合物在堿性物質(zhì)B和溶劑A中與N-環(huán)戊烯基嗎啉發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)后，濃縮，加醋酸升溫回流，萃取劑B萃取，取有機層干燥，過濾濃縮后得到式(VII)所示的化合物；

(6)將式(VII)所示的化合物在酸性條件下環(huán)合，然后萃取劑C萃取，取水層濃縮、干燥得到固體產(chǎn)物，再加入鈀碳催化劑于溶劑B中進行鈀碳催化氫化還原反應(yīng)，冷卻至常溫后過濾濃縮，濃縮物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到式(I)所示的雷米普利關(guān)鍵中間體，即2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽。

進一步，本發(fā)明步驟(1)中，所述脫水劑A為N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、醋酐、氯甲酸乙酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，優(yōu)選為醋酐；所述有機溶劑A為乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇，優(yōu)選為乙酸乙酯。

再進一步，本發(fā)明步驟(2)中，所述堿性物質(zhì)A為三乙胺、DBU、DBN、吡啶、N,N'-二異丙基乙基胺、N,N'-二異丙基甲基胺、二甲基乙基胺、咪唑、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選為吡啶。

更進一步，本發(fā)明步驟(3)中，所述酯化試劑為濃硫酸、磷酸、二氯亞砜、氯化氫、溴化氫或硫酸氫鈉，優(yōu)選為二氯亞砜。

本發(fā)明步驟(4)中，所述脫水劑B推薦為N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DDC)、醋酐、氯甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，優(yōu)選為N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺；所述有機溶劑B選自乙酸乙酯、苯、乙醇、甲醇、氯仿、乙酸甲酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、氯苯、環(huán)己烷、正己烷、甲苯或二甲苯，優(yōu)選為二氯甲烷。

進一步，本發(fā)明步驟(5)中，所述堿性物質(zhì)B為三乙胺、DBU、吡啶、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉或碳酸鈉，優(yōu)選為三乙胺；所述溶劑選自水、二氯甲烷、氯仿、2-甲基四氫呋喃、乙醇、甲醇、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、環(huán)己烷、正己烷、乙腈或甲基叔丁基醚，優(yōu)選為甲醇。

再進一步，本發(fā)明步驟(6)中，所述有機溶劑C為水、甲醇、乙醇、異丙醇、芐醇或叔丁醇。

本發(fā)明所述萃取劑A和萃取劑B推薦為乙酸乙酯，所述萃取劑C推薦為甲基叔丁基醚。

進一步，本發(fā)明步驟(1)中所述脫水劑A以式(II)所示的化合物的物質(zhì)的量計為50～140mL/mol；步驟(2)中所述堿性物質(zhì)A以式(III)所示的化合物的理論物質(zhì)的量計為40～161mL/mol；步驟(2)中所述甲醛以水溶液形式加入，質(zhì)量分數(shù)為35％，其體積用量以式(III)所示化合物的質(zhì)量計為1～3mL/g；步驟(3)中所述酯化試劑與式(IV)所示化合物的理論物質(zhì)的量比為1.0～2.5：1；步驟(4)中所述式(V)所示的化合物與脫水劑B的理論物質(zhì)的量比為1:0.5～3；步驟(4)中所述氯化亞銅催化劑與式(V)所示化合物的理論物質(zhì)的量比為2～50：100；步驟(5)中所述N-環(huán)戊烯基嗎啉與式(VI)所示化合物的理論物質(zhì)的量比為1～2.2：1；步驟(6)中所述鈀碳催化劑以式(VII)所示化合物的理論物質(zhì)的量計為2.1～10.6g/mol。

優(yōu)選地，本發(fā)明步驟(1)中所述式(II)所示的化合物與脫水劑的理論物質(zhì)的量比為1:0.6～1；步驟(2)中所述式(III)所示的化合物與堿性物質(zhì)的理論物質(zhì)的量比為1:1.5～2.3；步驟(2)中所述甲醛以水溶液形式加入，質(zhì)量分數(shù)為35％，其體積用量以式(III)所示化合物的質(zhì)量計為2.0～2.6mL/g；步驟(3)中所述酯化試劑與式(IV)所示化合物的理論物質(zhì)的量比為1.2～1.6：1；步驟(3)中所述甲醇與式(IV)所示化合物的理論物質(zhì)的量比為5～8：1；步驟(4)中所述式(V)所示的化合物與脫水劑的理論物質(zhì)的量比為1:1.8～2.5；步驟(4)中所述氯化亞銅催化劑與式(V)所示化合物的理論物質(zhì)的量比為20～30：100；步驟(6)中所述鈀碳催化劑與式(VII)所示化合物的理論物質(zhì)的量比為2～8：100。

本發(fā)明所述的(III)-(VII)化合物的純度經(jīng)檢測皆大于96％，因此在換算相應(yīng)的物質(zhì)的量時假設(shè)其純度為100％。

本發(fā)明所述的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法優(yōu)選按照如下步驟進行：

(1)化合物(III)的制備：按物質(zhì)的量配比N-苯甲酰甘氨酸：醋酐為1:0.6～1投料，乙酸乙酯作溶劑，加熱至65℃，反應(yīng)4h后，濃縮除去溶劑，無水硫酸鈉干燥，過濾后得到粗品，甲醇重結(jié)晶精制得到淡黃色固體；

(2)化合物(IV)的制備：按物質(zhì)的量配比2-苯基惡唑-5-(4H)-酮：吡啶為1:1.5～2.3，35％甲醛水溶液的體積用量以2-苯基惡唑-5-(4H)-酮的質(zhì)量計為2.0～2.6mL/g投料，室溫條件下反應(yīng)10～18h后，濃縮除去水和吡啶。加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8～11，繼續(xù)室溫攪拌1～4h，加入乙酸乙酯萃取，水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5～6。冷卻，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾烘干得到白色固體；

(3)化合物(V)的制備：按照物質(zhì)的量配比N-苯甲酰絲氨酸：二氯亞砜為1:1.2～1.6，在-10℃冰浴下將二氯亞砜滴加至甲醇中，滴加完畢后升至常溫，加入N-苯甲酰絲氨酸，反應(yīng)20～24h。冷卻，濃縮除去甲醇，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾烘干得到白色固體；

(4)化合物(VI)的制備：按照物質(zhì)的量配比N-苯甲酰絲氨酸甲酯：DCC為1:1.8～2.5，氯化亞銅的用量以N-苯甲酰絲氨酸甲酯的摩爾用量計20～30mol％。將DCC與二氯甲烷的混合液在室溫下滴加至二氯甲烷溶解的N-苯甲酰絲氨酸甲酯中，再加入氯化亞銅，反應(yīng)10～15h后，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮后得到紅棕色黏稠液體，柱層析得到無色黏稠液體；

(5)化合物(VII)的制備：在甲醇溶解的2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯中加入三乙胺，回流溫度下滴加N-環(huán)戊烯基嗎啉，攪拌2～4h后，濃縮除去甲醇，加入醋酸溶液，升溫回流1～2h后，加入乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后，過濾濃縮得白色固體；

(6)化合物(I)的制備：將鹽酸緩慢滴加到化合物(VII)中，升溫回流反應(yīng)5～8h。冷卻至室溫后使用甲基叔丁基醚萃取，水層濃縮干燥后得灰白色固體，投入高壓釜中加入甲醇，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，再加入2～8mol％的Pd/C，于25bar壓力和65℃下反應(yīng)8h。冷卻至常溫后過濾濃縮，濃縮物使用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體。

通過采用上述技術(shù)，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：

(1)本發(fā)明操作簡便、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)周期短、后處理方便，對設(shè)備要求低；

(2)本發(fā)明原料簡單易得，環(huán)境友好，與傳統(tǒng)工藝相比，避免了昂貴催化劑的使用和重金屬使用帶來的污染問題，且反應(yīng)收率較高，較適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

通過下述實施例子有助于理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的內(nèi)容。

實施例1

(1)2-苯基惡唑-5-(4H)-酮(III)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口燒瓶中加入N-苯甲酰甘氨酸(35.8g，0.2mol)，溶劑乙酸乙酯100mL，醋酐10mL，加熱至65℃，反應(yīng)4h后，使用無水硫酸鈉干燥，過濾后粗品使用甲醇重結(jié)晶精制得到淡黃色固體25.60g，收率為79.5％，產(chǎn)品純度97.5％

(2)N-苯甲酰絲氨酸(IV)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口燒瓶中加入2-苯基惡唑-5-(4H)-酮(18.7g，0.096mol)，35％甲醛水溶液56.0mL，吡啶3.8mL，室溫條件下反應(yīng)17h后，濃縮除去水和吡啶。加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8～11，繼續(xù)室溫攪拌1h，加入乙酸乙酯50mL萃取，水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5～6。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，有機層使用無水硫酸鈉干燥，過濾烘干得到白色固體14.0g，收率為70.1％，產(chǎn)品純度98.3％。

(3)N-苯甲酰絲氨酸甲酯(V)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口燒瓶中加入甲醇100mL，于-10℃機械攪拌，緩慢滴加二氯亞砜(11.9g,0.1mol)，攪拌30min后，升溫至室溫，之后加入N-苯甲酰絲氨酸(20.9g，0.1mol)，反應(yīng)24h。冷卻后濃縮除去甲醇，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾烘干得到白色固體20.2g，收率90.5％，產(chǎn)品純度96.8％。

(4)2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯(VI)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口燒瓶中加入N-苯甲酰絲氨酸甲酯(11.3g，54mmol)和二氯甲烷100mL，緩慢滴加DCC(5.6g，27mmol)和50mL二氯甲烷的混合溶液，再加入CuCl(2.7g，27.0mmol)。室溫攪拌15h后，加入100mL水分液，水層用二氯甲烷(2×40mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得到黃色油狀物。用硅膠柱層析進行純化，得到無色粘稠的液體9.9g，收率90.0％，產(chǎn)品純度98.5％。

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.52(brs，1H),7.83-7.44(m,5H),6.78(d,J＝4Hz,1H),5.98(d,J＝4Hz,1H),3.76(s,3H).

(5)2-苯甲酰氨基-3-(2-氧代環(huán)戊基)丙酸甲酯(VII)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的500mL三口燒瓶中加入2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯(20.5g，100mmol)和甲醇100mL，三乙胺(1.0g，10mmol)，回流溫度下滴加N-環(huán)戊烯基嗎啉(27.4g，200mmol)，攪拌2h后，濃縮除去甲醇，加入10％醋酸溶液200mL，升溫回流1h后，加入乙酸乙酯70mL萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后，過濾濃縮得白色固體20.8g，收率為72.0％，產(chǎn)品純度97.1％，熔點68.1-69.8℃。

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.90-7.85(m,2H),7.80(brs,1H),7.52-7.26(m,3H),4.87-4.72(m,1H),3.77(s,3H),2.51-1.90(m,7H),1.90-1.60(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝172.3,167.1,166.7,131.5,128.3,127.0,52.5,51.5,47.1,37.6,32.1,30.5,20.7.

(6)2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽(I)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的500mL三口燒瓶中加入化合物(VII) (2.89g，0.01mol)，再緩慢滴加6mol/L濃鹽酸(130mL)，于回流溫度下反應(yīng)5h。反應(yīng)完全后，降溫至室溫，用甲基叔丁基醚(2×30mL)萃取兩次，水層濃縮，干燥得到灰色固體1.8g。在高壓釜中加入灰色固體1.8g，加入水(20mL)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，再加入10％Pd/C(21.0mg)，于25bar壓力和65℃下反應(yīng)8h，停止反應(yīng)。催化劑過濾回收，水層濃縮，濃縮物用20mL乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體1.3g，收率為85.6％，產(chǎn)品純度99.2％，熔點234.3-238.5℃。

1H NMR(400MHz,D2O):δ＝3.99-3.95(m,1H),3.92-3.87(m,1H),2.80–2.72(m,1H),2.43-2.34(m,1H),1.83–1.79(m,2H),1.67–1.50(m,4H),1.38–1.30(m,1H)；13C NMR(100MHz,D2O):δ＝173.9,65.3,63.6,43.1,34.9,31.4,30.7,24.3.

實施例2

(1)2-苯基惡唑-5-(4H)-酮(III)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口燒瓶中加入N-苯甲酰甘氨酸(35.8g，0.2mol)，溶劑乙酸乙酯100mL，醋酐12mL，加熱至65℃，反應(yīng)4h后，使用無水硫酸鈉干燥，過濾后粗品使用甲醇重結(jié)晶精制得到淡黃色固體28.8g，收率為86.5％，產(chǎn)品純度98.2％(2)N-苯甲酰絲氨酸(IV)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口燒瓶中加入2-苯基惡唑-5-(4H)-酮(18.7g，0.096mol)，35％甲醛水溶液40.0mL，吡啶11.6mL，室溫條件下反應(yīng)15h后，濃縮除去水和吡啶。加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8～11，繼續(xù)室溫攪拌4h，加入乙酸乙酯50mL萃取，水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5～6。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，有機層使用無水硫酸鈉干燥，過濾烘干得到白色固體14.7g，收率為74.0％，產(chǎn)品純度98.4％。

(3)N-苯甲酰絲氨酸甲酯(V)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口燒瓶中加入甲醇100mL，于-10℃機械攪拌，緩慢滴加二氯亞砜(29.7g,0.25mol)，攪拌30min后，升溫至室溫，之后加入N-苯甲酰絲氨酸(20.9g，0.1mol)，反應(yīng)22h。冷卻后濃縮除去甲醇，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾烘干得到白色固體20.7g，收率93.0％，產(chǎn)品純度98.9％。

(4)2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯(VI)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口燒瓶中加入N-苯甲酰絲氨酸甲酯(11.3g，54mmol)和二氯甲烷100mL，緩慢滴加DCC(33.6g，162mmol)和50mL二氯甲烷的混合溶液，再加入CuCl(0.1g，1.1mmol)。室溫攪拌13h后，加入100mL水分液，水層用二氯甲烷(2×40mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得到黃色油狀物。用硅膠柱層析進行純化，得到無色粘稠的液體10.2g，收率92.1％，產(chǎn)品純度98.2％。

(5)2-苯甲酰氨基-3-(2-氧代環(huán)戊基)丙酸甲酯(VII)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的500mL三口燒瓶中加入2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯(20.5g，100mmol)和甲醇100mL，三乙胺(1.0g，10mmol)，回流溫度下滴加N-環(huán)戊烯基嗎啉(33.7g，220mmol)，攪拌2h后，濃縮除去甲醇，加入10％醋酸溶液200mL，升溫回流1 h后，加入乙酸乙酯70mL萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后，過濾濃縮得白色固體21.3g，收率為73.8％，產(chǎn)品純度98.1％。

(6)2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽(I)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的500mL三口燒瓶中加入化合物(VII)(2.89g，0.01mol)，再緩慢滴加6mol/L濃鹽酸(130mL)，于回流溫度下反應(yīng)8h。反應(yīng)完全后，降溫至室溫，用甲基叔丁基醚(2×30mL)萃取兩次，水層濃縮，干燥得到灰色固體1.9g。在高壓釜中加入灰色固體1.9g，加入水(20mL)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，再加入10％Pd/C(84.0mg)，于25bar壓力和65℃下反應(yīng)8h，停止反應(yīng)。催化劑過濾回收，水層濃縮，濃縮物用20mL乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體1.5g，收率為98.7％，產(chǎn)品純度98.9％。

實施例3

(1)2-苯基惡唑-5-(4H)-酮(III)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口燒瓶中加入N-苯甲酰甘氨酸(35.8g，0.2mol)，溶劑乙酸乙酯100mL，醋酐28mL，加熱至65℃，反應(yīng)4h后，使用無水硫酸鈉干燥，過濾后粗品使用甲醇重結(jié)晶精制得到淡黃色固體27.1g，收率為85.2％，產(chǎn)品純度98.7％。

(2)N-苯甲酰絲氨酸(IV)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口燒瓶中加入2-苯基惡唑-5-(4H)-酮(18.7g，0.096mol)，35％甲醛水溶液18.7mL，吡啶15.5mL，室溫條件在反應(yīng)10h后，濃縮除去水和吡啶。加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8～11，繼續(xù)室溫攪拌3h，加入乙酸乙酯50mL萃取，水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5～6。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，有機層使用無水硫酸鈉干燥，過濾烘干得到白色固體14.7g，收率為73.4％，產(chǎn)品純度97.8％。

(3)N-苯甲酰絲氨酸甲酯(V)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口燒瓶中加入甲醇100mL，于-10℃機械攪拌，緩慢滴加二氯亞砜(17.9g,0.15mol)，攪拌30min后，升溫至室溫，之后加入N-苯甲酰絲氨酸(20.9g，0.1mol)，反應(yīng)20h。冷卻后濃縮除去甲醇，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾烘干得到白色固體21.0g，收率94.1％，產(chǎn)品純度97.0％。

(4)2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯(VI)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口燒瓶中加入N-苯甲酰絲氨酸甲酯(11.3g，54mmol)和二氯甲烷100mL，緩慢滴加DCC(25.6g，124mmol)和50mL二氯甲烷的混合溶液，再加入CuCl(1.3g，13.5mmol)。室溫攪拌10h后，加入100mL水分液，水層用二氯甲烷(2×40mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得到黃色油狀物。用硅膠柱層析進行純化，得到無色粘稠的液體10.5g，收率94.6％，產(chǎn)品純度97.2％。

(5)2-苯甲酰氨基-3-(2-氧代環(huán)戊基)丙酸甲酯(VII)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的500mL三口燒瓶中加入2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯(20.5g，100mmol)和甲醇100mL，三乙胺(1.0g，10mmol)，回流溫度下滴加N-環(huán)戊烯基嗎啉(15.3g，100mmol)，攪拌2h后，濃縮除去甲醇，加入10％醋酸溶液200mL，升溫回流1 h后，加入乙酸乙酯70mL萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后，過濾濃縮得白色固體20.5g，收率為71.0％，產(chǎn)品純度98.2％。

(6)2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽(I)的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的500mL三口燒瓶中加入化合物(VII)(2.89g，0.01mol)，再緩慢滴加6mol/L濃鹽酸(130mL)，于回流溫度下反應(yīng)8h。反應(yīng)完全后，降溫至室溫，用甲基叔丁基醚(2×30mL)萃取兩次，水層濃縮，干燥得到灰色固體1.9g。在高壓釜中加入灰色固體1.9g，加入水(20mL)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，再加入10％Pd/C(106.4mg)，于25bar壓力和65℃下反應(yīng)8h，停止反應(yīng)。催化劑過濾回收，水層濃縮，濃縮物用20mL乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體1.2g，收率為80.6％，產(chǎn)品純度99.0％。