本發(fā)明涉及一種含氮稠環(huán)化合物的合成方法，特別地涉及一種抗腫瘤含氮雜環(huán)藥物中間體的合成方法，屬于藥物化學(xué)中間體化合物和有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
異喹啉酮類結(jié)構(gòu)在藥物化學(xué)中是一類非常重要的活性結(jié)構(gòu)，含有異喹啉酮結(jié)構(gòu)的化合物廣泛存在于多種天然產(chǎn)物中，其具有多種藥物活性，例如治療高血壓、抗菌、抗腫瘤、抑制焦慮、多種受體拮抗劑等等，從而受到了廣泛關(guān)注。
通過(guò)對(duì)異喹啉酮結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步的后續(xù)結(jié)構(gòu)改進(jìn)，從而可以得到多種藥物，例如通過(guò)異喹啉酮母體結(jié)構(gòu)，便可得到如下的四種藥物：
上述四種物質(zhì)具有良好的抗腫瘤活性，在癌癥治療領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和研究?jī)r(jià)值。
正是由于異喹啉酮化合物的如此重要作用和良好的治療效果，人們對(duì)于其合成方法進(jìn)行了大量的深入研究，并取得了諸多的研究成果，例如如下現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)：
(a)Glushkov,V.A.；Shklyaev,Y.V.Chem.Heterocycl.Compd.2001,37,663。
(b)Nakamura,I.；Yamamoto,Y.Chem.Rev.2004,104,2127。
(c)Sadig,J.E.R.；Willis,M.C.Synthesis,2011,1。
(d)Youzhi Wu,Y.；Sun,P.；Zhang,K.；Yang,T.；Yao,H.；Lin,A.J.Org.Chem.2016,81,2166。
(e)Grigg,R.；Elboray,E.E.；Akkarasamiyo,S.；Chuanopparat,N.；Dondas,H.A.；Abbas-Temirek,H.H.；Fishwick,C.W.G.；Aly,M.F.；Kongkathip B.；Kongkathip,N.Chem.Commun.2016,52,164。
(f)Dhanasekaran,S.；Suneja,A.；Bisai,V.；Singh,V.K.Org.Lett.2016,18,634。
(g)Wang,D.；Zhang,R.；Deng,R.；Lin,S.；Guo,S.；Yan,Z.J.Org.Chem.2016,ASAP,DOI:10.1021/acs.joc.6b02145。
如上所述，雖然現(xiàn)有技術(shù)中公開了合成異喹啉酮化合物的多種方法，但對(duì)于作為藥物中間體的異喹啉酮化合物的新型合成方法，仍存在繼續(xù)研究的必要，這對(duì)于其合成方法的拓展、底物的多樣性選擇，含有該結(jié)構(gòu)藥物的研發(fā)等等都具有重要的意義，也是目前本領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)，更是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在和基礎(chǔ)所倚。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
如上所述，為了尋求異喹啉酮化合物的新型合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了大量的深入研究，在付出創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明涉及一種下式(III)所示異喹啉酮化合物的合成方法，所述方法包括：在反應(yīng)溶劑中，于催化劑、含氮配體和酸性添加劑的存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)異喹啉酮化合物，
其中，R1為C1-C6烷基；
R2為H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R2連同其所取代的苯基一起形成萘基(即產(chǎn)物異喹啉酮的3-位被萘基所取代)。
下面，對(duì)上述取代基R1-R2的定義進(jìn)行詳細(xì)描述。
所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等；所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)；鹵素是指鹵族元素，例如可為氟、氯、溴或碘等。
在本發(fā)明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述催化劑為乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)中的任意一種，最優(yōu)選為三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)。
在本發(fā)明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述含氮配體為下式L1-L4中的任意一種，
所述含氮配體最優(yōu)選為L(zhǎng)1。
在本發(fā)明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述酸性添加劑為三氟乙酸、乙酸或?qū)妆交撬嶂械娜我庖环N，最優(yōu)選為三氟乙酸。
在本發(fā)明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述反應(yīng)溶劑為四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、水、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、二甲基乙酰胺(DMA)、苯、乙醇或甲苯中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為四氫呋喃(THF)。
其中，所述反應(yīng)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
在本發(fā)明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比并沒有嚴(yán)格的限定，但優(yōu)選式(II)化合物過(guò)量，例如兩者的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
在本發(fā)明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.02-0.1，例如可為1:0.02、1:0.04、1:0.05、1:0.08或1:0.1。
在本發(fā)明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述式(I)化合物與含氮配體的摩爾比為1:0.05-0.15，例如可為1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本發(fā)明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，所述式(I)化合物與酸性促進(jìn)劑的摩爾比為1:6-10，例如可為1:6、1:8或1:10。
在本發(fā)明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，反應(yīng)溫度為60-100℃，例如可為60℃、80℃或100℃。
在本發(fā)明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為10-25小時(shí)，例如可為10小時(shí)、15小時(shí)、20小時(shí)或25小時(shí)。
在本發(fā)明的所述異喹啉酮化合物的合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過(guò)300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到所述式(III)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種異喹啉酮化合物的合成方法，所述方法通過(guò)獨(dú)特的反應(yīng)底物、催化劑、含氮配體和酸性添加劑以及反應(yīng)溶劑等的綜合選擇與相互作用，從而拓展了底物的范圍，并以良好的產(chǎn)率得到了異喹啉酮化合物，為異喹啉酮化合物的全新合成以及包含異喹啉酮結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)(該異喹啉酮化合物可用來(lái)后續(xù)合成上述的CWJ-a-5等多種抗腫瘤藥物)和合成提供了更為形式多樣的中間體，具有良好的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用潛力。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
實(shí)施例1:3-苯基異喹啉-1(2H)-酮的合成
室溫下，向適量反應(yīng)溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、2mmol催化劑三氟乙酸鈀、15mmol含氮配體L1和600mmol酸性添加劑三氟乙酸，然后攪拌升溫至60℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)25小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過(guò)300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產(chǎn)率為87.6％。
熔點(diǎn)：201-202℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.79(m,2H),7.72-7.71(m,2H),7.52-7.45(m,4H),6.92(s,1H)。
實(shí)施例2:3-(3-甲基苯基)異喹啉-1(2H)-酮的合成
室溫下，向適量反應(yīng)溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、10mmol催化劑三氟乙酸鈀、5mmol含氮配體L1和1000mmol酸性添加劑三氟乙酸，然后攪拌升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過(guò)300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產(chǎn)率為85.9％。
熔點(diǎn)：197-198℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.713-7.706(m,2H),7.64(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.38(dd,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),2.38(s,3H)。
實(shí)施例3：3-(3-甲氧基苯基)異喹啉-1(2H)-酮的合成
室溫下，向適量反應(yīng)溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、6mmol催化劑三氟乙酸鈀、10mmol含氮配體L1和800mmol酸性添加劑三氟乙酸，然后攪拌升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)18小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過(guò)300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產(chǎn)率為78.4％。
熔點(diǎn)：179-180℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.72-7.71(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.42-7.31(m,3H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(s,1H),3.86(s,3H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ162.7,159.5,139.8,137.8,135.2,132.6,129.8,126.7,126.6,126.4,124.9,118.9,115.4,111.7,103.3,55.3。
實(shí)施例4：3-(4-氟苯基)異喹啉-1(2H)-酮的合成
室溫下，向適量反應(yīng)溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、8mmol催化劑三氟乙酸鈀、7mmol含氮配體L1和900mmol酸性添加劑三氟乙酸，然后攪拌升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)22小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過(guò)300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產(chǎn)率為76.7％。
熔點(diǎn)：255-256℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.83(m,2H),7.74-7.70(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.36-7.32(m,2H),6.90(s,1H)。
實(shí)施例5：3-(4-叔丁基苯基)異喹啉-1(2H)-酮的合成
室溫下，向適量反應(yīng)溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、220mmol上式(II)化合物、4mmol催化劑三氟乙酸鈀、13mmol含氮配體L1和700mmol酸性添加劑三氟乙酸，然后攪拌升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)14小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過(guò)300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產(chǎn)率為89.3％。
熔點(diǎn)：217-218℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.69(m,4H),7.52-7.46(m,3H),6.89(s,1H),1.32(s,9H)。
實(shí)施例6：3-(萘-1-基)異喹啉-1(2H)-酮的合成
室溫下，向適量反應(yīng)溶劑四氫呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、240mmol上式(II)化合物、5mmol催化劑三氟乙酸鈀、14mmol含氮配體L1和850mmol酸性添加劑三氟乙酸，然后攪拌升溫至85℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)20小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過(guò)300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為白色固體的上式(III)化合物，產(chǎn)率為99.4％。
熔點(diǎn)：229-230℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.06-8.03(m,2H),7.93-7.91(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.65-7.52(m,5H),6.67(s,1H)。
在下面的對(duì)比例中，分別對(duì)催化劑、含氮配體、酸性添加劑和反應(yīng)溶劑的影響進(jìn)行了考察，具體如下。
對(duì)比例1-12：催化劑的考察
對(duì)比例1-6：分別將實(shí)施例1-6中的催化劑三氟乙酸鈀替換為乙酸鈀，其它操作均完全相同，從而順次得到了對(duì)比例1-6。
對(duì)比例7-12：分別將實(shí)施例1-6中的催化劑三氟乙酸鈀替換為乙酰丙酮鈀，其它操作均完全相同，從而順次得到了對(duì)比例7-12。
結(jié)果見下表1。
表1
由此可見，三氟乙酸鈀具有最好的催化效果。而尤其令人驚訝的是，即便是與三氟乙酸鈀非常類似的乙酸鈀，其產(chǎn)率也大幅度降低至3.9-12.3％，而乙酰丙酮鈀則無(wú)法得到產(chǎn)物。這證明催化劑的種類可以不可預(yù)測(cè)地影響到最終的反應(yīng)結(jié)果。
對(duì)比例13-30：含氮配體的考察
對(duì)比例13-18：分別將實(shí)施例1-6中的含氮配體L1替換為L(zhǎng)2，其它操作均完全相同，從而順次得到了對(duì)比例13-18。
對(duì)比例19-24：分別將實(shí)施例1-6中的含氮配體L1替換為L(zhǎng)3，其它操作均完全相同，從而順次得到了對(duì)比例19-24。
對(duì)比例25-30：分別將實(shí)施例1-6中的含氮配體L1替換為L(zhǎng)4，其它操作均完全相同，從而順次得到了對(duì)比例25-30。
結(jié)果見下表2。
表2
由此可見，雖然含氮配體L1-L4具有相同的母體結(jié)構(gòu)，但只有L1才能取得非常高的產(chǎn)物產(chǎn)率，而L2-L4則有著大幅度的降低，甚至L3無(wú)法得到產(chǎn)物。這證明含氮配體的種類選擇非常重要和具有非顯而易見性，其所取得的效果是不可預(yù)測(cè)的。
對(duì)比例31-42：酸性添加劑的考察
對(duì)比例31-36：分別將實(shí)施例1-6中的酸性添加劑三氟乙酸替換為乙酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對(duì)比例31-36。
對(duì)比例37-42：分別將實(shí)施例1-6中的酸性添加劑三氟乙酸替換為對(duì)甲苯磺酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對(duì)比例37-42。
對(duì)比例43-48：分別將實(shí)施例1-6中的酸性添加劑三氟乙酸予以刪除，其它操作均完全相同，從而順次得到了對(duì)比例43-48。
結(jié)果見下表3。
表3
其中，“ND”表示未檢測(cè)到。
由此可見，在本發(fā)明的方法中，酸性添加劑的種類選擇對(duì)于反應(yīng)有著顯著的影響，只有三氟乙酸才能取得最好的技術(shù)效果，即便是非常類似的乙酸，產(chǎn)率也有大幅度的降低，甚至有些對(duì)比例僅僅為痕量，而對(duì)甲苯磺酸無(wú)法得到產(chǎn)物。這證明酸性添加劑的存在和種類非常重要，其所取得的效果是不可預(yù)測(cè)的。
對(duì)比例49-57：反應(yīng)溶劑的考察
分別將實(shí)施例1-6中的反應(yīng)溶劑THF替換為下表4中的溶劑，從而重復(fù)操作了實(shí)施例1-6，所使用的反應(yīng)溶劑、對(duì)應(yīng)關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表4。
表4
由此可見，并非所有的反應(yīng)溶劑都可以取得如THF的優(yōu)異技術(shù)效果，其它溶劑均導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低，甚至DMF、甲苯和乙醇無(wú)法得到產(chǎn)率，剩余的溶劑即便能得到產(chǎn)率，但產(chǎn)率均有著急劇的降低。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種異喹啉酮化合物的合成方法，所述方法通過(guò)獨(dú)特的反應(yīng)底物、催化劑、含氮配體和酸性添加劑以及反應(yīng)溶劑等的綜合選擇與相互作用，從而拓展了底物的范圍，并以良好的產(chǎn)率得到了異喹啉酮化合物，為異喹啉酮化合物的全新合成以及抗腫瘤含氮雜環(huán)藥物的研發(fā)和合成提供了更為形式多樣的中間體，具有良好的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用潛力。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。