本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
：，更具體的說涉及一種阿立哌唑中間體1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
：：阿立哌唑(aripiprazoletablets)，化學(xué)名稱為：7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1h)-喹啉酮，分子式：c23h27n3o2cl2；分子量：448，結(jié)構(gòu)式如下：阿立哌唑是由日本大冢公司發(fā)明，后與美國百時(shí)美施貴寶公司聯(lián)合開發(fā)的一種用于治療精神分裂癥的非典型的精神病的喹啉酮類衍生物；于2002年11月在美國上市，本品用于治療精神分裂癥。它是一種二氫喹啉酮類抗精神病藥，在化學(xué)結(jié)構(gòu)式和藥理作用機(jī)制上，均不同于其他抗精神病藥，是繼第1代抗精神病藥(fga)、第2代抗精神病藥(sga)之后，對精神障礙治療的藥理作用機(jī)制具有革新性的新一代藥，又稱之為“第3代抗精神病藥(tga)”。1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽是阿立哌唑合成過程中的關(guān)鍵中間體。目前公開的中間體1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽制備方法較少。中國專利cn102807536a中使用2，3-二氯苯胺與雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在不同溶劑中發(fā)生環(huán)化反應(yīng)制得；該方法原料經(jīng)濟(jì)易得，但反應(yīng)時(shí)間長，產(chǎn)率較低，產(chǎn)生大量酸性廢氣廢液，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種阿立哌唑中間體1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法，該方法以2，3二氯硝基苯、雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽為起始原料采用一鍋法進(jìn)行反應(yīng)。該方法操作簡單，反應(yīng)過程中生成的酸性氯化氫溶于氯化銨溶液中參與硝基的還原，既節(jié)約成本又可以節(jié)能環(huán)保，且操作簡單、收率高、成本更低適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種阿立哌唑中間體1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法，其特征是，以2，3二氯硝基苯和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽為起始原料，在二乙二醇乙醚、氯化銨水溶液、鐵粉、碘化鉀和四丁基溴化銨存在下于120-135℃下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)方程式如下所示:具體方案如下：將2，3二氯硝基苯和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽混合后再加入二乙二醇乙醚、氯化銨水溶液、鐵粉、碘化鉀和四丁基溴化銨，然后升溫至120-135℃，保溫反應(yīng)15-25h；反應(yīng)完成后，降溫至室溫，經(jīng)抽濾，母液加入丙酮攪拌析晶，得到1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽。優(yōu)選的，所述2，3二氯硝基苯與雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽的摩爾比1:1.0-1.2。優(yōu)選的，所述2，3二氯硝基苯與氯化銨摩爾比為1:4-6。優(yōu)選的，所述2，3二氯硝基苯與鐵粉摩爾比為1:3.0-5.0。優(yōu)選的，所述2，3二氯硝基苯與碘化鉀、四丁基溴化銨摩爾比為1：0.10-0.15:0.10-0.15。優(yōu)選的，所述氯化銨水溶液濃度為8-12％，更優(yōu)選10％。本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用一鍋法反應(yīng)，操作簡單，反應(yīng)過程中生成的酸性氯化氫溶于氯化銨溶液中參與硝基的還原，既節(jié)約成本又可以節(jié)能環(huán)保；本發(fā)明操作簡單、收率高(≥68.0％)、廢液較少、成本低，純度高(≥99.0％)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽。具體實(shí)施方式本發(fā)明通過下面的實(shí)施例可以對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，然而本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。實(shí)施例1：在500ml反應(yīng)瓶中，加入10g2，3二氯硝基苯，9.3g雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽，加入100ml二乙二醇乙醚，8.7g鐵粉，14.0g氯化銨，125ml純化水，碘化鉀0.90g，四丁基溴化銨1.68g，升溫至130℃，保溫反應(yīng)20h，停止加熱，降溫至室溫抽濾，母液加入100ml丙酮攪拌1.5h，析晶，抽濾得到粗品，烘干后得到固體9.47g，純度(hplc):99.0％，收率68.0％；esi(m/z)：266.01。實(shí)施例2：在500ml反應(yīng)瓶中，加入10g2，3二氯硝基苯，9.8g雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽，加入100ml二乙二醇乙醚，10.5g鐵粉，14.0g氯化銨，125ml純化水，碘化鉀1.0g，四丁基溴化銨1.92g，升溫至130℃，保溫反應(yīng)20h，停止加熱，降溫至室溫抽濾，母液加入100ml丙酮攪拌1.5h，析晶，抽濾得到粗品，烘干后得到固體9.52g，純度(hplc):99.2％，收率68.3％；esi(m/z)：266.01。實(shí)施例3：在500ml反應(yīng)瓶中，加入10g2，3二氯硝基苯，10.2g雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽，加入100ml二乙二醇乙醚，12.0g鐵粉，14.0g氯化銨，125ml純化水，碘化鉀1.10g，四丁基溴化銨2.14g，升溫至130℃，保溫反應(yīng)20h，停止加熱，降溫至室溫抽濾，母液加入100ml丙酮攪拌1.5h，析晶，抽濾得到粗品，烘干后得到固體9.67g，純度(hplc):99.4％，收率69.4％；esi(m/z)：266.01。技術(shù)特征：技術(shù)總結(jié)本發(fā)明公開了一種阿立哌唑中間體1?(2，3?二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法。該方法以2，3二氯硝基苯、雙(2?氯乙基)胺鹽酸鹽為起始原料采用一鍋法進(jìn)行反應(yīng)。該方法操作簡單，反應(yīng)過程中生成的酸性氯化氫溶于氯化銨溶液中參與硝基的還原，既節(jié)約成本又可以節(jié)能環(huán)保，且操作簡單、收率高、成本更低適合于工業(yè)化生產(chǎn)。技術(shù)研發(fā)人員：高大龍;楊慶坤;吳柯;周學(xué)文;楊波勇;江海平;吳兆申受保護(hù)的技術(shù)使用者：齊魯天和惠世制藥有限公司技術(shù)研發(fā)日：2017.04.20技術(shù)公布日：2017.08.04