本發(fā)明涉及有機(jī)合成中酰胺脫水反應(yīng)技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景
分子內(nèi)帶有不同取代基的糖精類物質(zhì)是有機(jī)合成中的重要中間體，在農(nóng)藥、醫(yī)藥合成中有著廣泛的應(yīng)用。由于它的分子結(jié)構(gòu)中有強(qiáng)吸電子結(jié)構(gòu)，因此這類物質(zhì)的脫水反應(yīng)相對(duì)較難進(jìn)行。
傳統(tǒng)的酰胺脫水的方法是利用五氧化二磷，亞硫酰二氯或者三氯氧磷等等，這些方法普遍產(chǎn)生較多酸性含磷或含硫廢水，并且使用這些脫水劑進(jìn)行脫水反應(yīng)的反應(yīng)條件苛刻，副反應(yīng)多、產(chǎn)率較低。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的是提出能避免以上制備過程各種缺陷，提高產(chǎn)率的將含糖精結(jié)構(gòu)酰胺化合物脫水制成腈的方法。
本發(fā)明技術(shù)方案是：在水和乙腈組成的溶劑中，以三（二亞芐基丙酮）二鈀為催化劑，將含糖精結(jié)構(gòu)酰胺化合物進(jìn)行脫水反應(yīng)，取得含有糖精環(huán)結(jié)構(gòu)的腈。
對(duì)于分子結(jié)構(gòu)中有強(qiáng)吸電子結(jié)構(gòu)的酰胺類物質(zhì)來說，脫水反應(yīng)是較難進(jìn)行的。因此催化劑的選擇對(duì)反應(yīng)能否進(jìn)行以及反應(yīng)產(chǎn)率的影響非常大。本發(fā)明采用三（二亞芐基丙酮）二鈀為催化劑，將含糖精結(jié)構(gòu)酰胺化合物中酰胺基團(tuán)脫水生成氰基，制成含有糖精環(huán)結(jié)構(gòu)的腈。
本發(fā)明反應(yīng)式如下：
本發(fā)明具有以下優(yōu)越性：
1、本發(fā)明一次性加料，無需分步加入，操作簡易，催化劑體系簡單；
2、可避免使用傳統(tǒng)含磷試劑，可以大大的減少廢水的排放，降低生產(chǎn)成本；
3、副反應(yīng)少，能達(dá)到較高收率的效果，產(chǎn)物與反應(yīng)體系易于分離。
進(jìn)一步地，本發(fā)明所述三（二亞芐基丙酮）二鈀用料量為含糖精結(jié)構(gòu)酰胺化合物的5mol%～20mol%。當(dāng)催化劑用量低于5mol%時(shí)，反應(yīng)較難發(fā)生，而當(dāng)催化劑用量高于20mol%時(shí)，增加催化劑的用量對(duì)于反應(yīng)產(chǎn)率的提升并不明顯，綜合考慮在能起到催化反應(yīng)的前提下，反應(yīng)的催化劑用量定為5mol%～20mol%。
所述含糖精結(jié)構(gòu)酰胺化合物與溶劑的投料比為20～80mg∶1ml。如溶劑過少，原料含糖精結(jié)構(gòu)酰胺化合物則無法溶解完全，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低；若溶劑過多，反應(yīng)體系則因濃度過低，含糖精結(jié)構(gòu)酰胺化合物的轉(zhuǎn)化率較低。因此，本發(fā)明優(yōu)選含糖精結(jié)構(gòu)酰胺化合物與溶劑的投料比為20～80mg∶1ml，可保障產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率都相對(duì)較高。
所述水和乙腈組成的溶劑由體積比為1∶1的水和乙腈混合組成。由于酰胺類糖精物質(zhì)的溶解度問題，單純的乙腈不能較為完全的溶解原料，當(dāng)乙腈與水以體積比1∶1時(shí)，原料可以溶解較完全，反應(yīng)得以發(fā)生。如果單純用水或者單純用乙腈做溶劑，反應(yīng)都不能發(fā)生。傳統(tǒng)的脫水方法是使用五氧化二磷，亞硫酰二氯或者三氯氧磷等物質(zhì)作為脫水劑，反應(yīng)都需要在無水的條件下進(jìn)行，并且反應(yīng)條件都相對(duì)苛刻。在本發(fā)明中使用水和乙腈作為反應(yīng)溶劑并采用相對(duì)溫和的反應(yīng)條件則打破了這一點(diǎn)，這樣既降低了能耗又減少了反應(yīng)對(duì)于設(shè)備的損耗。
所述含糖精結(jié)構(gòu)酰胺化合物為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物，或者為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物。分子內(nèi)帶有氰基的糖精類物質(zhì)是有機(jī)合成中的重要中間體，對(duì)于分子結(jié)構(gòu)中有強(qiáng)吸電子性糖精結(jié)構(gòu)的酰胺類物質(zhì)來說，脫水反應(yīng)是較難進(jìn)行的。本發(fā)明通過使用過度金屬催化脫水的反應(yīng)將酰胺類物質(zhì)制成腈，相比于傳統(tǒng)的酰胺脫水方法，有效的減少了副反應(yīng)的發(fā)生從而提高了產(chǎn)率，同時(shí)也大大減少了廢水廢棄物的產(chǎn)生，具有一定的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
由于催化劑在空氣中易潮解失效，因此本發(fā)明脫水反應(yīng)優(yōu)選在n2保護(hù)下進(jìn)行。
當(dāng)脫水反應(yīng)溫度低于70℃時(shí)反應(yīng)不能發(fā)生，當(dāng)脫水反應(yīng)溫度高于100℃時(shí)，副反應(yīng)較多。綜合考慮，本發(fā)明脫水反應(yīng)溫度優(yōu)選為70～100℃。
具體實(shí)施方式
將水和乙腈以1:1的體積比混合，形成以下各例使用的溶劑。
實(shí)施例1：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物、24mg三（二亞芐基丙酮）二鈀與6ml溶劑混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為70℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為43%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物的5mol%。
實(shí)施例2：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物、49mg三（二亞芐基丙酮）二鈀與6ml溶劑混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為70℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為66%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物的10mol%。
實(shí)施例3：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物、97mg三（二亞芐基丙酮）二鈀與6ml溶劑混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為70℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為68%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物的20mol%。
實(shí)施例4：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物、49mg（10mol%）三（二亞芐基丙酮）二鈀與6ml溶劑混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為100℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為52%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物的10mol%。
實(shí)施例5：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物、49mg三（二亞芐基丙酮）二鈀，與6ml溶劑混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為90℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為60%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物的10mol%。
實(shí)施例6：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物、49mg三（二亞芐基丙酮）二鈀與1.5ml溶劑，混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為70℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為28%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物的10mol%。
實(shí)施例7：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物、49mg三（二亞芐基丙酮）二鈀與3ml溶劑，混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為70℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為43%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物的10mol%。
實(shí)施例8：
將1.2g起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物、0.49g三（二亞芐基丙酮）二鈀與60ml溶劑，混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為70℃的條件下脫水反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加100ml水，用40ml乙酸乙酯萃取5次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為66%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物的10mol%。
實(shí)施例9：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物、49mg三（二亞芐基丙酮）二鈀與6ml溶劑混合均勻，在反應(yīng)體系的溫度為70℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為18%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6–甲酰胺-1,1-二氧化物的10mol%。
實(shí)施例10：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物、49mg三（二亞芐基丙酮）二鈀與6ml溶劑混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為70℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為43%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物的10mol%。
實(shí)施例11：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物、49mg三（二亞芐基丙酮）二鈀與6ml溶劑混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為100℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為34%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物的10mol%。
實(shí)施例12：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物、49mg三（二亞芐基丙酮）二鈀與6ml溶劑混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為90℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為38%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物的10mol%。
實(shí)施例13：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物、97mg三（二亞芐基丙酮）二鈀與6ml溶劑混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為70℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為58%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物的20mol%。
實(shí)施例14：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物、49mg三（二亞芐基丙酮）二鈀與3ml溶劑混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)體系的溫度為70℃的條件下脫水反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為38%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物的10mol%。
實(shí)施例15：
將120mg起始原料3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物、49mg三（二亞芐基丙酮）二鈀與6ml溶劑混合均勻，在反應(yīng)體系的溫度為70℃的條件下脫水反應(yīng)9h。反應(yīng)結(jié)束后向體系加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取3次，收集并合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)品，產(chǎn)率為13%。
本例中，三（二亞芐基丙酮）二鈀用量為3-氧-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5–甲酰胺-1,1-二氧化物的10mol%。