本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領域，尤其涉及一種鹽酸伊伐布雷定新晶型、制備方法及含有其的組合物。

背景技術：

鹽酸伊伐布雷定(ivabradinehydrochloride)化學名為3-[3-[[[(7s)-3,4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮雜-2-酮鹽酸鹽,是法國施維雅公司研發(fā)的第一個選擇性和特異性的心臟起搏電流抑制劑,該產(chǎn)品于2005年8月獲歐洲醫(yī)藥評審局(emea)批準在歐洲27個國家上市,用于治療伴有正常竇性心律、對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩(wěn)定型心絞痛。如下式i：

專利文獻ep0534859提出了伊伐布雷定及其藥學上可接受的酸形成的加成鹽，更尤其是鹽酸鹽的制備和治療用途。但早期的美國專利文獻us5296482及歐洲專利文獻ep0534859公開了用乙腈結晶的方法，但對晶型沒有詳細的描述。該方法制備的產(chǎn)品為不完全晶體，穩(wěn)定性差，采用的乙腈溶劑毒性較大，不適宜藥用。

另外，專利文獻cn200510051779，使用n-甲基吡咯烷酮和甲苯結晶得到的α晶型，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為4.1，7.7，8.1，10.4，16.5，17.4，20.2，21.9，25.7，26.5左右有特征峰，其中n-甲基吡咯烷酮、甲苯為高毒性溶劑，難以除去。ich指導原則中對其殘留限度分別為530ppm、890ppm，工藝操作難度大，藥品安全隱患大。

專利文獻cn200610058076和cn200610058074分別描述了用水、或異丙醇加水結晶分別得到β-晶型(四水合物)，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為9.2，16.9，18.4，18.8，19.7，21.3，21.6，22.6，23.0，25.3左右有特征峰，再脫水得βd-晶型，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為9.2，12.5，13.6，16.0，17.3，19.6，20.4，22.3，25.0左右有特征峰。

專利文獻cn200610058078和cn200610058077分別描述了用2-乙氧基乙醇、或2-乙氧基乙醇與水、或乙醇與水結晶得到γ-晶型(一水合物)，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為4.2，12.5，13.4，17.0，21.5，13.4，17.0，21.1，24.2，24.5，26.4，28.0左右有特征峰，再脫水得γd-晶型，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為4.3，12.5，13.4，15.8，16.9，18.9，20.9，24.1，24.4，26.2左右有特征峰。

專利文獻cn200610132229和cn200610132230分別描述了用乙腈、或乙腈和水得到δ-結晶(含2.8％的水)，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為4.1，10.9，14.7，15.3，16.3，16.8，17.9，19.2，21.7，22.2，23.1，24.8，25.2，25.6，26.7，27.6左右有特征峰，再脫水得δd-結晶，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為8.6，14.6，15.3，17.2，18.1，21.4，22.1，22.5，23.9，26.2，26.9，27.6左右有特征峰。

專利文獻cn200710044290分別了描述了用70℃丁酮或乙酸乙酯或n-甲基吡咯烷酮/乙酸乙酯加熱蒸煮，再降溫析晶得到穩(wěn)定型，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為4.0、7.7、8.0、10.3、11.8、12.0、13.1、13.7、15.2、16.1、17.3、18.1、19.3、20.5、21.0、22.2、23.2、24.9、25.7。

專利文獻cn201110455521描述了用水和丙酮、乙酸乙酯或四氫呋喃中的一種或多種、加熱、析晶得到ii晶型，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為8.1、8.7、9.9、11.2、12.2、12.8、14.5、15.6、16.3、17.2、18.1、18.7、18.9、19.2、19.5、19.9、21.1、22.5、23.9、24.2、24.3、25.2、25.6、25.8。

專利文獻cn201310001800描述了用乙醇/乙酸乙酯加熱溶解后室溫析晶，得到新晶型c，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為7.9、8.3、9.4、10.7、12.1、14.1、16.7、17.6、18.5、20.4、21.6、22.2、26.0、26.7。

上述專利文獻公開了多種伊伐布雷定及其鹽酸鹽的不同晶型及其制備方法，但其制備過程煩瑣，所用溶劑不適合藥用，如專利文獻cn200510051779用n-甲基吡咯烷酮和甲苯結晶得到α晶型，其中n-甲基吡咯烷酮、甲苯為高毒性溶劑，難以除去；ich指導原則中對其殘留限度分別為530ppm、890ppm，工藝操作難度大，藥品安全隱患大。或得到的晶型不夠穩(wěn)定，比如δd晶型，在室溫保存即不斷進行轉晶，轉變?yōu)棣辆?，dsc研究發(fā)現(xiàn)其在120℃進行晶型轉換，轉換過程吸熱放熱峰很小，出峰不明顯，因此在室溫下保存十天，即有大部分轉變?yōu)棣辆汀?/p>

有鑒于此，有必要對現(xiàn)有的鹽酸伊伐布雷定新晶型、制備方法及含有其的組合物予以改進，以解決上述問題。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種輪廓分明并可以重現(xiàn)，產(chǎn)品穩(wěn)定性好的鹽酸伊伐布雷定新晶型、制備方法及含有其的組合物。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了鹽酸伊伐布雷定新晶型，所述鹽酸伊伐布雷定新晶型使用cu-ka輻射測試的x-射線粉末衍射圖譜，以布拉格角2θ角(度)、譜線高度(計數(shù))、半高處的譜線寬度(度)、晶面間距和峰高(％)表示的特征峰參數(shù)為：

作為本發(fā)明的進一步改進，所述鹽酸伊伐布雷定新晶型的dsc測試，在124℃處有吸收峰，在197℃處有特征熔融吸收峰。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明還提供一種鹽酸伊伐布雷定新晶型的制備方法，包括如下步驟：s1，將鹽酸伊伐布雷定加入二氯甲烷中并進行加熱，得到澄清的鹽酸伊伐布雷定的二氯甲烷溶液；s2，在鹽酸伊伐布雷定的二氯甲溶液中加入苯甲醚，冷卻下攪拌析晶，過濾、干燥后獲得鹽酸伊伐布雷定新晶型。

作為本發(fā)明的進一步改進，s1步驟中，加熱的溫度介于20℃～40℃之間。

作為本發(fā)明的進一步改進，s2步驟中，冷卻溫度介于0℃～20℃之間。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述s1步驟中，二氯甲烷的使用體積(ml)為鹽酸伊伐布雷定質量(g)的1～8倍。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述s1步驟中，苯甲醚的使用體積(ml)為鹽酸伊伐布雷定質量(g)的8～32倍。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明還提供一種含鹽酸伊伐布雷定的組合物，所述組合物包括鹽酸伊伐布雷定及藥學上可接受的無毒惰性載體。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的鹽酸伊伐布雷定的新晶型，輪廓分明并可以重現(xiàn)，產(chǎn)品穩(wěn)定性好。本發(fā)明的鹽酸伊伐布雷定新晶型的制備方法，采用低毒性溶劑苯甲醚析出晶體，ich指導原則中對其殘留限度為5000ppm，且采用的溶劑二氯甲烷在常壓下的沸點為40℃，真空干燥極易去除，因此產(chǎn)品溶劑殘留安全邊際大，有益于藥品安全性，顯著降低藥品安全隱患。

附圖說明

圖1是本發(fā)明的鹽酸伊伐布雷定使用cu-ka輻射得到以2θ角度和晶面間距(d)值表示的x-射線粉末衍射圖譜。

圖2是本發(fā)明的鹽酸伊伐布雷定的dsc曲線圖。

具體實施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術方案和優(yōu)點更加清楚，下面結合附圖和具體實施例對本發(fā)明進行詳細描述。

請參圖1為本發(fā)明的鹽酸伊伐布雷定新晶型的x-射線粉末衍射圖譜，具體為使用cu-ka輻射，得到以布拉格角2θ角度、譜線高度(以計數(shù)表示)、半高處的譜線寬度(“fwhm”，以度表示)、晶面間距和峰高(以％表示)表示的x-射線粉末衍射圖譜，具體特征峰參數(shù)如表1所示。

表1本發(fā)明所述鹽酸伊伐布雷定的新晶型的粉末衍射圖的特征峰參數(shù)

圖2為所述鹽酸伊伐布雷定新晶型的dsc差熱曲線圖，在124℃附近處有吸收峰，197℃附近處有特征熔融吸收峰。

本發(fā)明所述鹽酸伊伐布雷定的新晶型，輪廓分明并可以重現(xiàn)，產(chǎn)品穩(wěn)定性好。

本發(fā)明還提供了一種所述鹽酸伊伐布雷定新晶型的制備方法，具備包括如下步驟：s1，將鹽酸伊伐布雷定加入二氯甲烷中并進行加熱，得到澄清的鹽酸伊伐布雷定的二氯甲烷溶液；s2，在鹽酸伊伐布雷定的二氯甲溶液中加入苯甲醚，冷卻下攪拌析晶，過濾、干燥后獲得鹽酸伊伐布雷定新晶型。

該方法采用低毒性溶劑苯甲醚析出晶體，ich指導原則中對其殘留限度為5000ppm，且采用的溶劑二氯甲烷在常壓下的沸點為40℃，真空干燥極易去除，因此產(chǎn)品溶劑殘留安全邊際大，有益于藥品安全性，顯著降低藥品安全隱患。

具體地，s1步驟中，加熱的溫度介于20℃～40℃之間，能夠保證鹽酸伊伐布雷定在二氯甲烷中完全溶解。該過程中，二氯甲烷的使用體積(ml)為鹽酸伊伐布雷定質量(g)的1～8倍，也即1g鹽酸伊伐布雷定需要二氯甲烷的使用量介于1ml～8ml之間。

s2步驟中，冷卻溫度介于0℃～20℃之間，降低溶解度利于晶體析出。該過程中，苯甲醚的使用體積(ml)為鹽酸伊伐布雷定質量(g)的8～32倍，也即1g鹽酸伊伐布雷定需苯甲醚的使用量介于8ml～32ml之間。

以下將以一個具體的實施例來說明本發(fā)明的鹽酸伊伐布雷定新晶型的制備方法：

于500ml反應瓶中，加入20.0g鹽酸伊伐布雷定，20.0ml二氯甲烷，加熱至40℃，鹽酸伊伐布雷定固體溶解后，再加入160.0ml苯甲醚，冷卻至0±5℃攪拌析晶30min，過濾，濾餅45℃真空干燥3h，得到產(chǎn)品鹽酸伊伐布雷定新晶型18g。

本發(fā)明還提供一種含鹽酸伊伐布雷定的組合物，所述組合物包括鹽酸伊伐布雷定及藥學上可接受的無毒惰性載體；所述鹽酸伊伐布雷定為上述任意一種鹽酸伊伐布雷定或者由上述任意一種方法獲得。該組合可用作治療減慢心率、治療或預防心肌缺血的各種臨床情況以及涉及節(jié)律失常的各種病理情況和心力衰竭。

綜上所述，本發(fā)明的鹽酸伊伐布雷定的新晶型，輪廓分明并可以重現(xiàn)，產(chǎn)品穩(wěn)定性好。本發(fā)明的鹽酸伊伐布雷定新晶型的制備方法，采用低毒性溶劑苯甲醚析出晶體，ich指導原則中對其殘留限度為5000ppm，且采用的溶劑二氯甲烷在常壓下的沸點為40℃，真空干燥極易去除，因此產(chǎn)品溶劑殘留安全邊際大，有益于藥品安全性，顯著降低藥品安全隱患。

以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的精神和范圍。