本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種甲巰咪唑的合成及精制方法，具體涉及一種以甲氨基乙醛縮乙二醇和硫氰酸銨為原料，以鹽酸為催化劑、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下縮合反應(yīng)得到甲巰咪唑粗品，經(jīng)精制得到符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的甲巰咪唑的適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。

背景技術(shù)：

甲巰咪唑(methimazole)，化學(xué)名2-巰基-1-甲基咪唑，為常用的抗甲狀腺藥物，臨床上用于各種甲狀腺功能亢進(jìn)癥(俗稱“甲亢”)的治療，特別適用于病情較輕，甲狀腺輕中度腫大患者，其作用機(jī)制是抑制甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸的合成。

目前甲巰咪唑的合成方法主要有以下兩種方法：具體的為以下方法：

(一)以甲氨基乙醛縮乙二醇為原料與硫氰酸鉀水溶液在酸性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)完成后減壓蒸餾脫除水分，然后加入乙酸乙酯溶解底物，過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，析出固體，然后加入純化水重結(jié)晶即得產(chǎn)品甲巰咪唑。該工藝路線較短，收率高，但操作工藝復(fù)雜，甲巰咪唑水溶性大，反應(yīng)完成后需要減壓脫水，故而能耗大、生產(chǎn)周期長，而且使用硫氰酸鉀價格較為昂貴的原料，加大了生產(chǎn)成本。

(二)以n-甲基咪唑為原料低溫條件采用正丁基鋰的正己烷溶液拔氫反應(yīng)，然后分批加入硫粉，室溫反應(yīng)10h，然后加水淬滅反應(yīng)，經(jīng)酸化、濃縮得到甲巰咪唑粗品，然后加入乙酸乙酯重結(jié)晶，即得到淡黃色產(chǎn)品甲巰咪唑，純度99％以上。但此工藝需要運用到正丁基鋰作為拔氫試劑，需要嚴(yán)格的無水無氧反應(yīng)、嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，操作條件極為苛刻，存在嚴(yán)重的安全隱患，因此，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種工藝簡單、原料易得、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)周期短，能夠適應(yīng)于工業(yè)化的生產(chǎn)方法。

一種甲巰咪唑的合成及精制方法，該方法是以甲氨基乙醛縮乙二醇和硫氰酸銨為原料，在酸催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)；反應(yīng)完成后，加入飽和食鹽水混勻，之后加入有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，得到的有機(jī)層進(jìn)行干燥和濃縮后得到甲巰咪唑粗品，將得到的粗品在溶劑中加熱溶解后加入活性炭脫色、過濾、干燥得甲巰咪唑精品。

本發(fā)明技術(shù)方案中：甲氨基乙醛縮乙二醇和硫氰酸銨摩爾比為1：1.2～1：3。

本發(fā)明技術(shù)方案中：縮合反應(yīng)所選取酸催化劑為鹽酸、硫酸或?qū)妆交撬?；作為?yōu)選：縮合反應(yīng)所選取酸催化劑與甲氨基乙醛縮乙二醇的摩爾比為0.05：1～0.8：1。

本發(fā)明技術(shù)方案中：縮合反應(yīng)所選取的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨。作為優(yōu)選：縮合反應(yīng)所選取的相轉(zhuǎn)移催化劑與甲氨基乙醛縮乙二醇的摩爾比為0.01：1～0.25：1。

在另一些實施方案中：縮合反應(yīng)所選取的相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇，聚乙二醇與甲氨基乙醛縮乙二醇的質(zhì)量比為0.01～1：1。

本發(fā)明技術(shù)方案中：縮合反應(yīng)溫度為30～100℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為40～70℃；縮合反應(yīng)時間為4～8h。

本發(fā)明技術(shù)方案中：所述的萃取所用有機(jī)溶劑四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)。

本發(fā)明技術(shù)方案中：粗品溶解所用溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、1,4-二氧六環(huán)的一種或幾種溶劑的混合。

有益效果

本法是一種具有反應(yīng)條件溫和、操作安全、操作工藝簡單，后處理方便，產(chǎn)品收率高達(dá)90.6％，精制后符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的成本低、生產(chǎn)周期短、易于工業(yè)化生產(chǎn)的有效方法。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。

實施例1

將甲氨基乙醛縮乙二醇(294g，2.0mol，1.0eq)、硫氰酸銨(198g，2.6mol，1.3eq)和去離子水(200ml)混合后攪拌溶解，然后加入芐基三乙基氯化銨(22.8g，2.6mol，0.05eq)、對甲苯磺酸(38.1g，0.2mol，0.1eq)，升溫至50℃進(jìn)行縮合反應(yīng)8h，tlc監(jiān)控原料消失(vpe/ea＝15：1，kmno4顯色)，反應(yīng)完成后，加入200ml飽和食鹽水，四氫呋喃(300ml*2)，萃取，分液，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到淡紅色固體甲巰咪唑粗品171g，收率75％，純度為94.7％。

將150g淡紅色粗產(chǎn)品甲巰咪唑加入300ml甲醇中，加熱完全溶解后，加活性炭脫色，回流30min，趁熱過濾，冷卻至0℃，過濾，45℃真空干燥，即得白色固體甲巰咪唑139g，收率為92.7％。測定m.p：145℃，純度99.6％。

實施例2

將甲氨基乙醛縮乙二醇(221g，1.5mol，1.0eq)、硫氰酸銨(206g，2.7mol，1.8eq)、去離子水(200ml)攪拌溶解，然后加入peg-2000(15g)升溫至40℃，然后向其中緩慢加入98％濃硫酸(40mlg，0.74mol)，1h加入完畢，然后升溫至70℃反應(yīng)5h，tlc監(jiān)控原料消失(vpe/ea＝15：1，kmno4顯色)，反應(yīng)完成后，加入200ml飽和食鹽水，四氫呋喃(300ml*2)，萃取，分液，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到淡紅色固體甲巰咪唑粗品139.4g，收率81.4％，純度為95.8％。

將120g淡紅色粗產(chǎn)品甲巰咪唑加入200ml乙醇中，加熱完全溶解后，加活性炭脫色，回流30min，趁熱過濾，冷卻至0℃，過濾，45℃真空干燥，即得白色固體甲巰咪唑115g，收率為95.8％。測定m.p：146℃，純度99.6％。

實施例3

將甲氨基乙醛縮乙二醇(353g，2.4mol，1.0eq)、硫氰酸銨(274g，3.6mol，1.5eq)、去離子水(260ml)攪拌溶解，然后加入四丁基溴化銨(38.7g,0.12mol，0.05eq)升溫至40℃，然后向其中緩慢加入37％濃鹽酸(50ml，0.6mol)，1h加入完畢，然后升溫至60℃反應(yīng)6h，tlc監(jiān)控原料消失(vpe/ea＝15：1，kmno4顯色)，反應(yīng)完成后，加入300ml飽和食鹽水，1,4-二氧六環(huán)(450ml*2)，萃取，分液，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到淡紅色固體甲巰咪唑粗品255g，收率93.2％，純度為96.8％。

將250g淡紅色粗產(chǎn)品甲巰咪唑加入500ml丙酮中，加熱完全溶解后，加活性炭脫色，回流30min，趁熱過濾，冷卻至0℃，過濾，45℃真空干燥，即得白色針狀結(jié)晶甲巰咪唑243g，收率為97.2％。測定m.p：146℃，純度99.7％。