專利名稱：咪唑類抗心律不齊劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一類哌啶基咪唑的抗心律不齊劑。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于治療心臟的心律不齊的方法。更進(jìn)一步的內(nèi)容是關(guān)于對治療心臟心律不齊有效的組合物。最后的內(nèi)容是關(guān)于在它們的制備中所用的中間體。
根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)了一種新類型的哌啶基咪唑的抗心律不齊劑或其藥用的酸加成鹽，它可以用下面通式表示
其中X用CO或CHOH表示;m是從1到5的整數(shù);R1用氫或一個C1-4的烷基表示而y用下面芳基取代基之一表示
其中R為C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素和氫，或者R是一個二價的取代基并且用一個3，4-亞甲二氧基或是一個3，4-亞乙二氧基團(tuán)表示。
在本申請中所用的術(shù)語a)術(shù)語“鹵素”指的是氟，氯或溴原子;
b)術(shù)語“烷基”指的是含1-4個碳原子的支鏈或直鏈的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和異丁基;
c)術(shù)語“烷氧基”指的是含1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基團(tuán)，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和異丁氧基;
d)術(shù)語“羰基”指的是具有下述結(jié)構(gòu)的取代基
e)術(shù)語“羥基甲基基團(tuán)”指的是下面的取代基，-CHOH-;
f)術(shù)語“3，4-亞甲二氧基或3，4-亞乙二氧基”指的是下述的取代基-O-(CH2)n-O-其中n等于1或2;
g)術(shù)語“哌啶基”指的是下面的取代基
h)術(shù)語“吡啶基(pyridinyl)”和“吡啶基(pyridyl)”指的是下面取代基和，
i)術(shù)語“咪唑基”指的是下面取代基
表達(dá)為“可供藥用的酸加成鹽”意指式Ⅰ表示的堿性化合物或任一其中間體的任一無毒的有機(jī)或無機(jī)的酸加成鹽。用于形成適宜鹽的無機(jī)酸包括鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸和酸的金屬鹽，如磷酸-氫鈉和硫酸氫鉀。用于形成適宜鹽的有機(jī)酸包括，一、二和三羧酸，說明這種酸的例子有，乙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基順丁烯二酸，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，對-甲苯磺酸和磺酸如甲磺酸和2-羥基-乙磺酸。一元或者二元酸的鹽均可形成，而且這樣的鹽可以以水合的或基本無水的形式存在。一般來說，這些化合物的酸加成鹽可溶于水和各種親水的有機(jī)溶劑中，與它們的游離堿性形式相比，一般有較高的熔點。
式Ⅰ的一些化合物以旋光異構(gòu)體存在。本申請中任一所指的，以式Ⅰ表示的化合物表示既包括指的光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物。特指的旋光異構(gòu)體可以用文獻(xiàn)中熟知的技術(shù)如在手性固定相的色譜層析或通過手性鹽的形成來分拆，并用選擇性的晶析隨之分離來進(jìn)行分離和回收。
式Ⅰ的化合物中，咪唑取代基是連接在所指的苯環(huán)的4-位上。當(dāng)R1用C1-4的烷基表示時，則該取代基可連接在咪唑環(huán)的2，4，或5的任一位置上，咪唑環(huán)限于帶有一個簡單烷基部分的取代基。
在式Ⅰ的那些化合物中，其中芳基取代物y是用吡啶基表示時，吡啶環(huán)可以在吡啶環(huán)的2，3，或4的任一部位上與所指的烯烴橋基團(tuán)相連，吡啶環(huán)必須保持無取代。
在式Ⅰ的那些化合物中，其中芳基取代物y是以苯環(huán)而R是以一個一價取代基表示時，該苯環(huán)上最多可有三個取代基。這些取代基能在該所指的苯環(huán)上位于2-6位的任一部位上。這些取代基可以相同，也可以彼此不同。當(dāng)R是以一個二價的取代基(即3，4-亞甲二氧基，或亞乙二氧基)表示時，則該苯環(huán)不再被任一其它取代基取代，而且該二價取代基連接在苯環(huán)的3和4位上。
式Ⅰ所包含的有代表性的化合物包括1)〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮;
2)α-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕-1-(2-苯乙基-4-哌啶基甲醇);
3)〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-〔2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲酮;
4)α-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕-1-〔2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲醇;
5)〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基〕甲酮;
6)α-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕-1-(4-吡啶甲基)-4-哌啶甲醇。
式Ⅰ的化合物可用類似于文獻(xiàn)中已知的技術(shù)合成。合成其中X是以羰基(CO)表示的這些化合物的方法之一見下面的反應(yīng)路線。
首先，N-烷基化必須在式Ⅱ的一個芳烷基鹵化物和式Ⅲ的一個哌啶?；苌镏g進(jìn)行，如下所示
在式Ⅱ中，y和m如式Ⅰ所定義，而B為鹵原子，最好是溴。在式Ⅲ中，A是鹵原子，最好是氟。式Ⅱ和Ⅲ的化合物以及它們的生產(chǎn)方法是文獻(xiàn)中已知的。
這個反應(yīng)生成一個芳基哌啶?；虚g體，如式Ⅳ所示
其中y，m和A定義如前。
所用的式Ⅱ的芳烷基鹵化物，應(yīng)在結(jié)構(gòu)上類似于在式Ⅰ的哌啶基咪唑的相應(yīng)部分。因為所有它的取代基將被保留在最終產(chǎn)品中(但B代表鹵原子除外)。式Ⅲ的哌啶?；苌锊粦?yīng)被任一功能基所取代，但在該苯環(huán)上的對位有鹵素存在時除外。
例如，如果所需的式Ⅰ的哌啶基咪唑衍生物為〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮;則將4-氟-苯基-4-哌啶基甲酮與1-鹵代-2-苯乙基反應(yīng)，由此產(chǎn)生式Ⅸ的中間體，4-氟苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮。
N-烷基化反應(yīng)可用文獻(xiàn)中的已知技術(shù)進(jìn)行。典型的是，將約等摩爾量的芳烷基鹵化物和哌啶衍生物用一個弱堿如碳酸氫鉀處理。任一起始原料略微過量都不會對反應(yīng)有害。反應(yīng)介質(zhì)中存在的堿典型的用量是每一摩爾所用哌啶?；磻?yīng)物用約1摩爾至約4摩爾。反應(yīng)還在催化量碘化鉀的存在下進(jìn)行。反應(yīng)物典型的是在約20～110℃溫度范圍內(nèi)一起攪拌約2～72小時。反應(yīng)典型的是在有機(jī)溶劑中如甲苯，乙腈，或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
芳基哌啶?；虚g體可用文獻(xiàn)中已知的各種技術(shù)回收和分離。例如，芳基哌啶酰基中間體可在形成其鹽酸加成鹽時從溶液中沉淀出，這樣就可以過濾得到。這種沉淀可用文獻(xiàn)中已知的技術(shù)形成，如把鹽酸加到反應(yīng)區(qū)中?；蛘撸蓪⑺尤氲皆瓉淼幕旌衔锏姆磻?yīng)區(qū)中，然后可用常規(guī)的提取技術(shù)回收中間體。
中間體也可用文獻(xiàn)中已知的一些技術(shù)純制。當(dāng)中間體是用鹽酸加成鹽的沉淀回收時，原反應(yīng)介質(zhì)典型的是在形成鹽酸鹽沉淀之前，通過合適的色譜分離物質(zhì)，如硅膠過濾掉。生成的沉淀典型的是在溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶，如乙酸乙脂，乙酸乙脂/己烷，環(huán)己烷等等。
然后，式Ⅰ的哌啶基咪唑衍生物可通過在一個咪唑衍生物(如下式Ⅴ所示，其中R1為氫或一個C1-4的烷基)，和式Ⅳ的芳基哌啶?；虚g體之間進(jìn)行N-芳基化反應(yīng)而產(chǎn)生。
所用的具體咪唑衍生物應(yīng)在結(jié)構(gòu)上類似于式Ⅰ的哌啶基咪唑中它的相應(yīng)部分，因為所有它的不具反應(yīng)活性取代基都將保留在終產(chǎn)物中。例如如果需要式Ⅰ的哌啶基咪唑是〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮，則4-氟苯基〔1-(2-苯基-乙基)-4-哌啶基〕甲酮應(yīng)與咪唑反應(yīng)。
N-芳基化可用類似于文獻(xiàn)中已知的技術(shù)進(jìn)行。一般來說，是將近等摩爾量的式Ⅸ的芳基哌啶?；虚g體和式Ⅴ的咪唑衍生物在如碳酸鉀的弱堿存在下反應(yīng)。存在的堿量典型的是每摩爾存在的咪唑衍生物用約1～2摩爾堿。
反應(yīng)物典型的是在惰性氣體中(如氬)，在約20℃～150℃溫度范圍內(nèi)，最好是120～150℃，一起攪拌大約2～72小時，最好是48～72小時。N-芳基化典型的是在如二甲基亞砜，或N，N-二甲基甲酰胺溶劑的存在下進(jìn)行。
式Ⅰ的哌啶基咪唑可用文獻(xiàn)中的已知技術(shù)回收和純制。例如，可將水加入至反應(yīng)介質(zhì)中以引起式Ⅰ的哌啶基咪唑沉淀。然后亦可回收粗品沉淀物，溶于有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，水洗，然后將所得的有機(jī)層干燥并濃縮。然后哌啶基咪唑還可通過將所得的濃縮物于硅膠上進(jìn)行閃式柱層析，用有機(jī)溶劑如丙酮作洗脫劑進(jìn)行純制。然后將所得洗脫液濃縮，殘余物用溶劑系統(tǒng)如2-丁酮/己烷或乙酸乙酯重結(jié)晶。其它的合適溶劑系統(tǒng)對于熟知文獻(xiàn)的那些熟練工作者是不言自明的。
另一個制備式Ⅰ的化合物(其中X是一個羰基)的方法，包括首先將一種氨基保護(hù)基連接到上述的式Ⅲ哌啶?；苌锷稀＿@可用文獻(xiàn)中已知的技術(shù)完成。合適的氨保護(hù)基包括叔-丁氧羰基取代基。另一個合適的氨保護(hù)基是芐氧羰基，每個氨保護(hù)基都可用文獻(xiàn)中熟知的技術(shù)加以連接。
反應(yīng)圖中的下一步是在N-保護(hù)了的式Ⅲ的哌啶酰基衍生物和前述的式Ⅴ的咪唑衍生物之間進(jìn)行N-芳基化反應(yīng)。這產(chǎn)生了一個式Ⅵ的哌啶基咪唑的中間體。
其中R1如式Ⅰ所定義而Z是一個氨基保護(hù)基。
產(chǎn)生這個中間體所采用的反應(yīng)條件類似于前面所述的、在式Ⅳ芳基哌啶?；虚g體和式Ⅴ的咪唑衍生物之間進(jìn)行N-芳基化反應(yīng)的那些條件。式Ⅺ中間體也可用文獻(xiàn)上已知的技術(shù)回收和純制例如在硅膠上的閃式柱層析，隨之用例如環(huán)己烷等溶劑重結(jié)晶。
氨基保護(hù)基然后可應(yīng)用文獻(xiàn)中的已知技術(shù)從哌啶基咪唑中間體除去，例如將中間體與礦酸或三氟醋酸相接觸。在堿化后，得到的游離堿在合成中進(jìn)一步應(yīng)用前，可用文獻(xiàn)中已知的技術(shù)回收和純制。
另一個反應(yīng)路線中的最后一步，是在得到的脫保護(hù)了的式Ⅺ哌啶基咪唑中間體(其中Z為氫)和前述的式Ⅱ芳烷基鹵化物之間進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)。這個N-烷基化反應(yīng)可以采用類似于前述的在式Ⅱ和Ⅲ的化合物之間的N-烷基化反應(yīng)的條件來完成。然后采用上面討論過的式Ⅰ化合物的那些相同方法將式Ⅰ的化合物回收與純制。
其中X用CHOH表示(即羥基亞甲基)的式Ⅰ的那些化合物，可用下法制得。首先，合成一個式Ⅰ的哌啶基咪唑，它在結(jié)構(gòu)上與欲得的化合物相同，除了X用CO表示以外。這可用上面所述的技術(shù)完成。然后將該化合物還原，這樣就得到了要得的，其中X用CHOH表示的式Ⅰ的化合物。
例如α-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕-1-(2-苯乙基-4-哌啶甲醇)可由還原〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮制得。
還原反應(yīng)典型的是將式Ⅰ的哌啶基咪唑(其中X用CO表示)，用一個堿金屬的硼氫化物如硼氫化鈉或鉀接觸來完成的。每摩爾存在的哌啶基咪唑所用的硼氫化物還原劑的量為從約0.5摩爾至約4摩爾。還原反應(yīng)典型的是在約0°～50℃的溫度范圍內(nèi)，最好是在0℃至室溫下進(jìn)行，反應(yīng)的時間為約1～72小時。反應(yīng)典型的是在一種醇溶劑中進(jìn)行，如甲醇。
得到的哌啶基咪唑其中X用CHOH表示，可用文獻(xiàn)中已知的各種技術(shù)回收和純制。典型的是，哌啶基咪唑可以將反應(yīng)介質(zhì)通過硅膠過濾進(jìn)行純制。然后將得到的濾液濃縮以便回收哌啶基咪唑。在進(jìn)一步純制前將殘余物溶于有機(jī)溶劑中并用水洗，干燥和重新濃縮。含哌啶基咪唑的羥甲基可通過將所得的濃縮物在2-丁酮或四氫呋喃中重結(jié)晶而進(jìn)一步純制。如果需要，可再反復(fù)重結(jié)晶以保證純制。
或者，可加水至反應(yīng)介質(zhì)中然后將生成的溶液濃縮至得到懸浮液。生成的懸浮液用有機(jī)溶劑如二氯甲烷提取并干燥。所得的有機(jī)層通過合適的色譜分離材料如硅膠過濾，并用有機(jī)溶劑如丙酮做為洗脫劑。將所得洗脫液濃縮，濃縮的殘余物在合適的溶劑如2-丁酮或四氫呋喃中進(jìn)行重結(jié)晶。
式Ⅰ的化合物有多種給藥途徑。它們口服和非腸道給藥均有效。(即靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，或皮下)。
本發(fā)明的化合物作為心臟有效抗心律不齊劑。它們可對患心律不齊發(fā)作的患者給藥以停止心律不齊的發(fā)作并使心肌恢復(fù)至正常竇房結(jié)頻率，或者亦可將化合物作為預(yù)防性給藥以防止發(fā)生心律不齊發(fā)作。
式Ⅰ的化合物可增加心肌組織的作用電位的持續(xù)期致使該組織的不應(yīng)期延長。因此，按VaughanWilliams的分類系統(tǒng)，這些化合物顯示級別Ⅲ的抗心律不齊作用。
展示這些化合物的抗心律不齊作用的一個方法是下面的試驗方案。該方案表明了這個化合物對離體心肌組織的作用電位，例如對一只狗心臟上的蒲肯野氏纖維或豚鼠心臟的乳頭狀肌起了作用。
從麻醉了的雜種狗中手術(shù)取出心臟，可從二側(cè)心室中剖取蒲肯野氏纖維?；蛘撸瑥碾嗍蟮挠倚氖胰〕鋈轭^狀肌。然后將蒲肯野氏纖維或乳頭肌放置在組織池中，用改良的臺羅德氏溶液(1)持續(xù)灌注。
(1)注改良的臺羅德氏溶液具有下列組分(毫摩爾單位)NaCl 127.0，KCl5.4，NaH2PO40.5，MgCl21。0，NaHCO323。8，CaCl21.8和葡萄糖11。1，將含95%O2和5%CO2的氣體混合物鼓泡通入溶液中，并維持pH值在7。3～7.4范圍內(nèi)。
心組織的電生理實驗是用常規(guī)的玻璃顯微電極監(jiān)控的。將一個顯微電極插入心肌纖維的細(xì)胞中而另一個接地電極放置在組織池中。使用一臺常規(guī)的示波器來觀察心肌細(xì)胞的作用電位波形。
用1赫茲的頻率通過一對放置在組織池中的鉑板電刺激心肌纖維。該刺激持續(xù)約1小時以使纖維的電生理性質(zhì)穩(wěn)定。
在約一個小時后，纖維應(yīng)顯示穩(wěn)定的作用電位，如示波器的波形所示。此時，用計算機(jī)記錄和分析有代表性的控制作用電位。
在確立了控制作用電位后，將待測化合物放入改良的臺羅德氏溶液中，其量為使該待測化合物在組織池中的濃度約為10-8至10-5摩爾/升范圍內(nèi)。當(dāng)待測化合物的作用達(dá)一個穩(wěn)定的階段時，作用電位按前述方式被再記錄和分析。
本發(fā)明的化合物具有級別Ⅲ的抗心律不齊性質(zhì)，對治療心臟的各種心律不齊癥有效。適合于用本發(fā)明的化合物治療的心律不齊癥的有代表意義的例子包括心房性心搏過速，心房撲動，心房纖維性顫動，和威脅生命的心室性心律不齊，如心室性心搏過速或心室纖維性顫動。這些化合物可防止上述心室性心律不齊的復(fù)發(fā)。
用于停止心律不齊發(fā)作或防止心律不齊發(fā)作的發(fā)生所需的化合物的量(即抗心律不齊的量)將依據(jù)給藥的途徑，具體患者，患者癥狀的嚴(yán)重程度，存在著的其它潛在的疾病狀態(tài)，和所用的具體化合物的不同而變化。然而作為一般的指導(dǎo)原則，如果藥物用于口服，則較好的服用劑量在約1.0毫克/公斤患者體重/天至約400.0毫克/公斤患者體重/天范圍內(nèi)。同樣的，如果是注射給藥，則較好的給藥劑量范圍從約0.1毫克/公斤患者體重/天，至約120.0毫克/公斤患者體重/天。
重復(fù)每天給藥化合物是需要的，而且所用化合物的量將如上面所述情況的不同而變化。
病人對化合物的反應(yīng)可通過心電圖機(jī)或文獻(xiàn)中所使用的任一其他常規(guī)技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。
本申請所用的術(shù)語a)術(shù)語“患者”是指溫血動物，如大鼠、小鼠、狗、貓、豚鼠和靈長動物如人。
b)術(shù)語“心律不齊”是指與心跳的正常律有任何的改變。
c)句子“抗心律不齊劑的量”是指用于防止或減輕心律不齊的化合物的量。
d)句子“治療心律不齊或心律不齊的治療”是指化合物停止一次心律不齊發(fā)作或減少它的嚴(yán)重程度的能力，以及在預(yù)防性給藥時，化合物防止心律不齊發(fā)生的能力。
用于口服時，化合物可被配制成固體或液體劑型，如膠囊劑，丸劑，片劑，錠劑，熔劑，粉劑，懸浮劑或乳劑。固體劑型可為普通明膠型的膠丸，含有如表面活性劑，潤滑劑和惰性填充劑如乳糖，蔗糖和玉米淀粉或者它們可為持續(xù)釋放制劑。另一個具體實例為，式Ⅰ的化合物可用常規(guī)的片劑基質(zhì)壓片，如與乳糖，蔗糖和玉米淀粉并合用粘合劑如阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠，崩解劑如土豆淀粉或藻酸，和潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂。液體制劑是通過將有效組分溶解在一種可供藥用的水或非水溶劑中制備的，它們也可含有懸浮劑，增甜劑，調(diào)味劑和防腐劑，如文獻(xiàn)所熟知的。
非腸道給藥時，化合物可溶在一種生理學(xué)上可接受的藥物載體上并作用懸浮劑或溶液劑給藥。說明合適的藥物載體的例子有水，生理鹽水，葡萄糖溶液，果糖溶液，乙醇，或動物油，植物油或合成來源的油。藥物載體也可含有防腐劑，緩沖劑等，如文獻(xiàn)所熟知的。
下面的例子是為了進(jìn)一步闡明本發(fā)明，但在任何情況下都不應(yīng)當(dāng)作為限制本發(fā)明。
實例一本實例的目的是示范如式Ⅳ所述的芳香基哌啶?；虚g體的一種制備方法。
將4-氟苯基-4-哌啶基甲酮(20.7克，99.7毫摩爾)與1-溴-2-苯基-乙烷(20.3克，110毫摩爾)在甲苯中(100毫升)的溶液用碳酸氫鉀(40克，400毫摩爾)和碘化鉀(催化量)處理。然后將生成的混合物回流72小時。加入甲苯(100毫升)，將生成的漿液過濾，濾液用氯化氫在乙醚中處理，得到白色固體。固體用甲醇/丁酮重結(jié)晶，得白色結(jié)晶4-氟苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮單鹽酸鹽(18.9克，55%)熔點。256-258℃。
實例二本實例目的是示范如式Ⅰ所定義的哌啶基咪唑的一種制備方法。
將4-氟苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮(17.5克，56.2毫摩爾，制備如實例一)與咪唑(3.83克，56.3毫摩爾)在二甲基亞砜(90毫升)中制成溶液，用碳酸鉀(8.7克，63毫摩爾)處理并于氬氣下120℃攪拌48小時。冷卻的溶液倒入冷水(1升)中，將得到的漿體過濾得到白色固體。將固體溶于二氯甲烷中，水洗兩次，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到一褐色固體(18.8克)。將此固體于硅膠上進(jìn)行色譜層析，用丙酮洗脫得到一白色固體產(chǎn)物(9.9克，27毫摩爾，49%)。將它用2-丁酮/己烷重結(jié)晶，得白色結(jié)晶物質(zhì)(23%)，為〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮，熔點143-144.5℃。
實例三本實例目的是示范如式I所述的哌啶基咪唑的一種制備方法，式I中X代表一個羥基亞甲基團(tuán)。
于0℃下于攪拌著的〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮(5.00克，13.9毫摩爾)在甲醇(350毫升)的溶液中一次加入硼氫化鈉(600毫克，15.9毫摩爾)。攪拌2小時后，將溶液通過一硅膠墊層過濾，然后濃縮至琥珀色油。將此油溶解于乙酸乙酯中，水洗兩次，鹽水洗一次，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得褐色固體(4.5克)。此固體用2-丁酮重結(jié)晶三次，得到α〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕-1-(2-苯乙基-4-哌啶)甲醇，為香子蘭顏色粉末(1.6克，32%)熔點162-163℃。
實例四本實例目的是示范生產(chǎn)式Ⅸ的一種中間體的一種方法。
將4-氟苯基-4-哌啶基甲酮單鹽酸鹽(27.5克，113毫摩爾)與1-溴-2-(3′，4′-二甲氧苯基)-乙烷(27.3克，111毫摩爾)在N，N-二甲基-甲酰胺中(400毫升)制成溶液，用碳酸鉀(30.0克，217毫摩爾)和碘化鉀(催化量)處理，在氬氣下于95℃攪拌20小時。將冷卻的溶液濃縮并倒入水中。此水的懸浮液用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，通過一硅膠墊層過濾，用氯化氫在乙酸乙酯中處理，得到白色固體。此固體用2-丙醇重結(jié)晶，得(4-氟苯基)〔1-〔2-(3，4-二甲氧苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲酮鹽酸鹽，為白色晶體(24.0克，53%)熔點200-201℃。
實例五本實例目的是示范生產(chǎn)式Ⅳ的中間體的一種方法，式Ⅳ中Y代表一個吡啶基烷基團(tuán)。
于攪拌著的4-氟苯基-4-哌啶基甲酮單鹽酸鹽(5.00克，20·5毫摩爾)和4-吡啶甲基氯化物鹽酸鹽(3.36克，20.5毫摩爾)在水(20毫升)中的溶液，加入碳酸鉀(7.10克，51.4毫摩爾)。加入乙晴(200毫升)并將溶液回流20小時。過濾冷卻的溶液濃縮，將得到的油于水和二氯甲烷之間分配。分出二相，水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，并通過硅膠墊層過濾(用乙酸乙酯洗脫)。將洗脫液濃縮，得到的固體用2-丙醇重結(jié)晶，得(4-氟苯基)〔1-〔2-(4-吡啶基)甲基〕-4-哌啶基〕甲酮，為白色粉末(3.0克，49%)熔點139-140℃。
實施六本實例目的是示范生產(chǎn)式I的哌啶基咪唑的一種方法。
將(4-氟苯基)〔1-〔2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基〕-4-哌啶基甲酮(15.7克，42.3毫摩爾)和咪唑(2.9克，42.6毫摩爾)在二甲基亞砜(60毫升)中制成溶液，用碳酸鉀(6.78克，49.1毫摩爾)處理，于氬氣下在120℃攪拌70小時。將冷卻的溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層水洗兩次，鹽水洗一次，干燥(MgSO4)，然后通過硅膠墊層過濾(用丙酮洗脫)。將洗脫液濃縮，并將得到的固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕〔1-〔2-(3，4-二甲氧苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲酮，為白色晶體(4.1克，23%)熔點135-136℃。
實例七本實例目的是示范生產(chǎn)如式I的哌啶基咪唑的一種方法，式I中X代表CO。
將(4-氟苯基)〔1-〔2-(4-吡啶基)甲基〕-4-哌啶基〕甲酮(24.9克，83.5毫摩爾)和咪唑(5.70克，83.7毫摩爾)在二甲基亞砜(150毫升)中制成溶液，用碳酸鉀(13.6克，98.6毫摩爾)處理，在氬氣下于120℃攪拌70小時。將冷卻的溶液倒入水中并用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮。得到的固體于硅膠上行色譜層析(100×150毫米)，用丙酮洗脫。將適當(dāng)組分合并，并濃縮，得到固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得〔4-(1H-咪唑基-1-基〕苯基〕〔1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基〕甲酮(19.5克，67%)熔點121-122℃。
實例八本實例目的是示范生產(chǎn)如式I的哌啶基咪唑的一種制備方法，式I中X代表CHOH。
在0℃于攪拌著的〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕〔1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-4-哌啶基〕甲酮(5.90克，14.1毫摩爾)在甲醇(100毫升)中的溶液于24小時內(nèi)，將硼氫化鈉(1.80克，47.6毫摩爾)分三等分加入。加入水并將溶液濃縮得白色懸浮液。將該水懸浮液用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，通過硅膠墊層過濾(用丙酮洗脫)。將洗脫液濃縮并把得到的固體用四氫呋喃重結(jié)晶，得α-〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕-1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基甲醇(2.9克，49%)熔點59-60℃。
實例九本實例目的是示范生產(chǎn)如式I的哌啶基咪唑的一種制備方法，式I中X代表CHOH。
在0℃于攪拌著的〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕〔1-(4-吡啶甲基)-4-哌啶基〕甲酮(5.70克，16.5毫摩爾)在甲醇(100毫升)中的溶液于24小時內(nèi)將硼氫化鈉(2.1克，56毫摩爾)分成三等分加入。然后加入水并將溶液濃縮成白色懸浮液。將該含水懸浮液用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，然后通過硅膠墊層過濾(用丙酮洗脫)。洗脫液濃縮并將得到的固體用四氫呋喃重結(jié)晶，得需要的產(chǎn)物α-〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕-1-(4-吡啶甲基)-4-哌啶基甲醇(2.5克，43%)熔點174-175℃。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物或其一種可供藥用的酸加成鹽的方法
其中X代表CO或CHOH；m是一個從1到5的整數(shù)；R1代表氫或一個C1-4的烷基而y代表下面的芳香取代基之一
其中R代表一個C1-4的烷基，C1-4的烷氧基，鹵素和氫，或者R是一個二價取代基并代表一個3，4-亞甲二氧基或一個3，4-亞乙二氧基團(tuán)，其特征在于a)將下式的哌啶?；苌?br> (其中A是一個鹵素原子)與下式的一種芳烷基進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)
(其中Y和M如前定義而B為一個鹵素原子)，由此產(chǎn)生了下式的哌啶酰基中間體
其中Y，M和A如上定義。b)將該哌啶?；虚g體用下式的咪唑進(jìn)行N-芳基化反應(yīng)
其中R1如上定義，由此產(chǎn)生了一個如式1的化合物，其中X代表CO；和c)或者，如果X代表CHOH，則可將在步驟(b)中產(chǎn)生的產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)。
2.制備下式化合物或其一種可供藥用的酸加成鹽的方法
其中X代表CO或CHOH;M是一個從1到5的整數(shù);R1代表氫或一個C1-4的烷基而Y代表如下的芳香取代基之一
其中R代表一個C1-4的烷基，C1-4的烷氧基，鹵素和氫，或者R是一個二價取代基并代表一個3，4-亞甲二氧基或一個3，4-亞乙二氧基團(tuán);其特征在于a)將下式的保護(hù)了的哌啶?；苌?br> (其中Z代表一個適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)而A代表一個鹵原子)與下式的咪唑進(jìn)行N-芳基化反應(yīng)
(其中R1如上所述)由此產(chǎn)生一個下式中間體，
其中R1和Z如上所述。b)將該中間體進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)，以除去Z所代表的保護(hù)基并在該位置留下氫原子，然后c)將此脫保護(hù)了的中間體與下式的一個芳烷基鹵化物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)
(其中Y和m如上定義而B是一個鹵素原子)由此產(chǎn)生了如式1的化合物，其中X代表CO，并且d)或者，如果在最后的產(chǎn)物中X是代表一個CHOH，則將在步驟(C)的產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中X代表CO。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中X代表CHOH。
5.根據(jù)權(quán)利要求3，其中y代表
6.根據(jù)權(quán)利要求3，其中y代表
7.根據(jù)權(quán)利要求4，其中y代表
8.根據(jù)權(quán)利要求4，其中y代表
9.一種治療心臟心律不齊的方法，它包括對需要的患者給藥按權(quán)利要求1的一種抗心律不齊劑量的化合物。
10.一種藥物的組合物，它包含按權(quán)利要求1的化合物，它以抗心律不齊劑量存在于與可供藥用的載體組成的混合物中。
11.下式的化合物
其中R1代表氫或一個C1-4烷基，X代表一個羰基，Z是一個氨基保護(hù)基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種新類型的哌啶基咪唑抗心律不齊劑以及治療心律不齊的方法。
文檔編號C07D401/14GK1041363SQ8910742
公開日1990年4月18日 申請日期1989年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1988年9月23日
發(fā)明者卡爾·艾爾伯特A, 地哲·理查德C, 卡仁爾·約翰E, 李塘?！ご笮l(wèi)·A 申請人:默里多爾藥物公司