專利名稱：：咪唑衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及工業(yè)適用的，生物素(VitamnH)制備中作為中間體的咪唑衍生物的制備方法。在JP-A-61-151194中，公開了式(1)咪唑衍生物的制備方法其中R1和R2是相同或不同的，各自為氫原子或烷基、芳基、?；蚍纪榛鶊F(tuán)，X和Y是相同的或不同的，各自為氧或硫原子，Z是取代的烷基，該方法包括在醇性溶劑中，用鈀催化劑催化還原相應(yīng)的前體。鈀催化劑的催化活性優(yōu)于其它催化劑，然而將用過的催化劑從反應(yīng)混合物中除去是困難的。為此，上述公開的方法通過用其它溶劑如甲苯代替醇性溶劑將用過的催化劑從反應(yīng)混合物中除去。然而，上述公開的方法不足以作為工業(yè)的方法，因?yàn)樗枰闊┖唾M(fèi)時(shí)的蒸發(fā)醇性溶劑和加入其它溶劑的過程，而且，因?yàn)樗玫亩嘣軇?，增加了一些步驟，如回收和重新利用溶劑的步驟。本發(fā)明的目的是提供一種工業(yè)適用的，上述式(1)咪唑衍生物的制備方法，該方法通過在醇性溶劑中，用鈀催化劑催化還原相應(yīng)的前體，反應(yīng)后，其中用過的催化劑不用變換溶劑的種類便能從反應(yīng)體系中被除去。從而，本發(fā)明提供了通式(1)咪唑衍生物的制備方法其中R1和R2是相同或不同的，各自為氫原子或烷基、芳基、?；蚍纪榛鶊F(tuán)，X和Y是相同的或不同的、各自為氧或硫原子，Z是取代的烷基基團(tuán)，該方法包括步驟在選自醇和醇與水的混合物的溶劑中，用鈀催化劑催化還原通式(2)噻吩并咪唑羧酸其中R1、R2、X、Y和Z的定義與上述的相同。將吸附劑和至少一種選自下列的物質(zhì)離子交換樹脂、螯合樹脂和聚合絮凝劑加到上步得到的反應(yīng)混合物中，和從反應(yīng)混合物中除去用過的催化劑。通式(2)噻吩并咪唑羧酸可以是光學(xué)活性化合物或消旋體。上述式(1)和(2)中R1與R2基團(tuán)中，烷基基團(tuán)可以是具有1到8個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)可以是具有至少一個(gè)取代基如1到6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，1到6個(gè)碳原子的烷氧基或鹵原子(如氟、氯、溴或碘原子)的苯基和萘基基團(tuán)。?；鶊F(tuán)可以是具有2到9個(gè)碳原子的烷基羰基基團(tuán)，如乙?；?、丙?；⒍□；蛭祯；鶊F(tuán)，芳烷基基團(tuán)可以是在烷基基團(tuán)上具有1到12個(gè)碳原子的苯基烷基基團(tuán)。Z基團(tuán)中的烷基基團(tuán)可是具有1到8個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，取代基可以是鹵原子(如氟原子、氯原子或溴原子)羥基、羧基、具有1到8個(gè)碳原子的烷氧基或具有2到9個(gè)碳原子的烷氧羰基基團(tuán)。在本發(fā)明的方法中，可以使用常規(guī)的離子交換樹脂、螯合樹脂和聚合絮凝劑。離子交換樹脂按照化學(xué)性質(zhì)分為強(qiáng)酸、弱酸、強(qiáng)堿和弱堿型、或根據(jù)組成分為苯乙烯、丙烯酸和酚醛樹脂型，或根據(jù)結(jié)構(gòu)分為凝膠和大孔型。螯合樹脂根據(jù)化學(xué)性質(zhì)分為弱堿和螯合類型，或根據(jù)組成分為丙烯酸、吡啶和苯乙烯類型。聚合絮凝劑根據(jù)組成分為聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、蜜胺和氨基甲酸酯類型，或根據(jù)離子性質(zhì)分為非離子、陽離子和陰離子類型。分子量可以在1,200,000和17,000,000范圍之間。上述原料中，因?yàn)閺?qiáng)酸型離子交換樹脂、特別是具有寬使用溫度范圍和寬有效PH范圍的大孔強(qiáng)酸型離子交換樹脂的良好的絮凝性質(zhì)，因此是優(yōu)選的。吸附劑的實(shí)例是活性碳、活性粘土、硅藻土、硅膠、礬土等等，其中；優(yōu)選活性碳。吸附劑除絮凝和吸附用過的催化劑外，還具有良好的脫色和除雜質(zhì)的性質(zhì)。反應(yīng)溶劑是醇或醇和水的混合物。醇的實(shí)例是甲醇、乙醇、2-丙醇等等。其中、優(yōu)選2-丙醇。水與醇的重量比通常是在0.01∶1和5∶1之間，優(yōu)選0.05∶1和3∶1之間，更優(yōu)選0.05∶1和1∶1之間。反應(yīng)混合物可以含有其它溶劑，如合適量的碳?xì)浠衔?如甲苯)。鈀催化劑可以是催化上述反應(yīng)所用的任何常規(guī)催化劑的任一種。鈀催化劑的實(shí)例是鈀的無機(jī)鹽，如氧化鈀，氯化鈀、硫酸鈀、硝酸鈀等等；有機(jī)鈀化合物如醋酸鈀，丙酸鈀、二氯二(三苯基膦)合鈀、二-μ-氯二(η-烯丙基)合鈀、二氯(η-1，5-環(huán)辛二烯)合鈀、二氯(η-2，5-降冰片二烯)合鈀、二氯雙(乙腈)合鈀、二氯雙(芐腈)合鈀、二氯雙(N，N-二甲基甲酰胺)合鈀、二(乙酰丙酮根)合鈀、雙(丁二酮肟根)合鈀(bis(dimethy(glyoxymato)palladium)等等，它們可獨(dú)立或混合使用。其中，優(yōu)選有機(jī)鈀化合物，特別是醋酸鈀。通常，噻吩并咪唑羧酸(2)的催化還原通過將噻吩并咪唑羧酸(2)和鈀催化劑加到溶劑中，得到混合物，然后往混合物中加氫進(jìn)行的，反應(yīng)在高壓釜中、氫氣加壓下進(jìn)行。鈀催化劑的量至少占噻吩并咪唑羧酸(2)重量的0.05％，優(yōu)選至少占0.4％。催化劑的上限量不定，從經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選至多為1％重量比。溶劑的量沒有限定。反應(yīng)溫度通常在0和100℃之間，優(yōu)選30至70℃。氫氣壓力通常在1和100kg/cm2之間，優(yōu)選5至30kg/cm2。反應(yīng)時(shí)間通常是在30分鐘和4小時(shí)之間。當(dāng)氫氣消耗的終止能夠與還原反應(yīng)相一致時(shí)，粗原料消耗的液相色譜能夠與該還原反應(yīng)終止相一致。還原完成后，用吸附劑和選自離子交換樹脂、螯合樹脂和聚合絮凝劑其中的至少一種物質(zhì)處理反應(yīng)混合物，然后，從反應(yīng)混合物中過濾除去用過的催化劑。上述的處理可以通過將吸附劑和上述原料加到反應(yīng)混合物中進(jìn)行的，并任選使反應(yīng)混合物維持在一定的溫度下，例如，0和100℃之間，優(yōu)選30和70℃之間反應(yīng)30分鐘至4小時(shí)完成。選自離子交換樹脂、螯合樹脂和聚合絮凝劑其中的至少一種物質(zhì)的量通常是每一份重量鈀催化劑中至少0.01份重量，優(yōu)選至少0.1份重量。上述物質(zhì)的上限量不定，通常每份鈀催化劑重量至多為10份重量。吸附劑的量通常至少是每份鈀催化劑重量的0.1份重量，吸附劑的上限量不定，通常至多是每份鈀催化劑重量的30份重量。在高于還原反應(yīng)的溫度下，例如80到3000℃之間，上述絮凝處理以前，通過加熱反應(yīng)混合物30分鐘到4小時(shí)，能夠加速上述處理中用過的催化劑的絮凝。用常規(guī)方法，如減壓或加壓過濾的方法過濾經(jīng)過上述絮凝處理的反應(yīng)混合物，并在短時(shí)間內(nèi)，能容易地從混合物中除去用過的催化劑。過濾完之后，從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)掉溶劑，回收咪唑衍生物(1)。如果必要，通過如柱色譜法或重結(jié)晶純化咪唑衍生物(1)。通過已知的方法，如在JP-B-63-8954(＝US專利號(hào)4537973)中描述的通過在甲磺酸中加熱，將咪唑衍生物(1)轉(zhuǎn)化成生物素或其衍生物。本發(fā)明的方法能夠解決常規(guī)制備咪唑衍生物(1)方法的過濾步驟中遇到的問題，并有效地以高產(chǎn)率生產(chǎn)咪唑衍生物(1)，不用進(jìn)行麻煩的過程如溶劑的替換和幾種溶劑的回收。實(shí)施例下列實(shí)施例將用來說明本發(fā)明，但無論如何不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1將5-((3aS，6aR)-4，6-二芐基-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-亞基)戊酸(40g)溶解在2-丙醇(56g)和水(6.3g)的混合物中，在高壓釜中在氫氣壓20kg/cm2，于醋酸鈀存在下(0.32g，0.8％重量)用氫催化還原，在55℃下加熱3小時(shí)。還原后，將反應(yīng)混合物加熱到80℃，并維持此溫度2小時(shí)，然后將離子交換樹脂(DuoliteTMCC-265H，0.32g)和活性碳(2g)加到反應(yīng)混合物中，在60℃下攪拌2小時(shí)，接著過濾掉用過的催化劑。通過加入活性碳，使濾液從加鈉爾色標(biāo)16脫色至5。減壓下濃縮濾液，得到5-((1R，3aS，6aR)-4，6-二芐基-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基)戊酸(39.2g)油狀物。將得到的化合物置于冰箱中過夜，使其結(jié)晶。使化合物從2-丙醇和己烷中進(jìn)一步重結(jié)晶，重結(jié)晶化合物的熔點(diǎn)為91-92℃，[α]d20為-26.8°(c＝1.0，甲醇)。實(shí)施例2將(3aS，6aR)-4，6-二芐基-1-(3-乙氧亞丙基)-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑(40g)溶解于2-丙醇(56g)和水(6.3g)的混合物中，并在高壓釜中，氫氣壓力20Kg/cm2、55℃下，醋酸鈀(0.32g，0.8％重量比)存在下，用氫加熱催化還原3小時(shí)。還原后，加熱反應(yīng)混合物到80℃，并保持此溫度2小時(shí)，然后，將離子交換樹脂(DuoliteTMCC-265H，0.32)和活性炭(2g)加到反應(yīng)混合物中，在60℃，將其攪拌2小時(shí)，接著，過濾除去用過的催化劑，通過加入活性炭，使濾液從加鈉爾色標(biāo)16脫色至5。減壓下濃縮濾液，得到(1R，3aS，6aR)-4，6-二芐基-1-(3-乙氧丙基)-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑(39.2g)油狀物。實(shí)施例3將(3aS，6aR)-4，6-二芐基-1-(3-乙氧亞丙基)-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑(40g)溶解于2-丙醇(56g)、甲苯(5g)和水(6.3g)的混合物中，并在高壓釜中，氫氣壓力20Kg/cm2、55℃下，醋酸鈀(0.32g，0.8％重量)存在下，用氫加熱催化還原3小時(shí)。還原后，加熱反應(yīng)混合物到80℃，并保持此溫度2小時(shí)，然后，將離子交換樹脂(Duo1iteTMCC-265H，0.32g)和活性炭(2g)加到反應(yīng)混合物中，在60℃，將其攪拌2小時(shí)，接著，過濾除去用過的催化劑，通過加入活性炭，使濾液從加鈉爾色標(biāo)16脫色至5。減壓下濃縮濾液，得到(1R，3aS，6aR)-4，6-二芐基-1-(3-乙氧丙基)-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑(39.2g)油狀物。實(shí)施例4除用活性土(2g)代替活性炭(2g)外，用與實(shí)施例1相似的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，得到5-((1R，3aS，6aR)-4，6-二芐基-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基)戊酸(39.2g)油狀物。實(shí)施例5除用螯合樹脂(SUMICHELATEMC-75，0.32g)代替離子交換樹脂外，用與實(shí)施例1相似的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，得到5-((1R，3aS，6aR)-4，6-二芐基-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基)戊酸(39.2g)油狀物。比較實(shí)施例1除用硫酸鋁(10g)和活性炭(7.5g)代替離子交換樹脂(0.32g)和活性炭(2g)外，用與實(shí)施例1相似的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，得到理想化合物(39g)。實(shí)施例6測(cè)定實(shí)施例1和5以及比較實(shí)施例1中過濾用吸附劑和離子交換樹脂、螯合樹脂或聚合絮凝劑結(jié)合處理的反應(yīng)混合物的過濾時(shí)間，結(jié)果列于表中。表</tables>權(quán)利要求1.通式(1)咪唑衍生物的制備方法其中R1和R2是相同或不同的，各自為氫原子或烷基、芳基、?；蚍纪榛鶊F(tuán)，X和Y是相同的或不同的、各自為氧或硫原子，和Z是取代的烷基基團(tuán)，方法包括步驟在選自醇和醇與水的混合物的溶劑中，用鈀催化劑催化還原通式(2)噻吩并咪唑羧酸其中R1、R2、X、Y和Z的定義如上，將吸附劑和選自離子交換樹脂、螯合樹脂和聚合絮凝劑中的至少一種物質(zhì)加到上述步驟中的反應(yīng)混合物中，和將用過的催化劑從反應(yīng)混合物中除去。2.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中，所述的鈀催化劑是有機(jī)鈀化合物。3.按照權(quán)利要求2中所述的方法，其中，所述的有機(jī)鈀化合物是醋酸鈀、丙酸鈀、二氯二(三苯膦)合鈀、二-μ-氯二(η-烯丙基)合鈀、二氯(η-1，5-環(huán)辛二烯)合鈀、二氯(η-2，5-降冰片二烯)合鈀、二氯二(乙氰)合鈀、二氯二(芐氰)合鈀、二氯二(N，N-二甲基甲酰胺)合鈀、二(乙酰丙酮根)合鈀和二(丁二酮肟根)合鈀。4.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中，所述的鈀催化劑是鈀的無機(jī)鹽。5.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中，所述的鈀無機(jī)鹽是選自氧化鈀、氯化鈀、硫酸鈀和硝酸鈀。6.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中，所述的至少一種物質(zhì)是離子交換樹脂。7.按照權(quán)利要求6中所述的方法，其中，所述的離子交換樹脂是強(qiáng)酸型離子交換樹脂。8.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中，所述的吸附劑是活性炭。9.按照權(quán)利要求1中所述的方法，該方法，進(jìn)一步包括在高于還原反應(yīng)溫度下加熱反應(yīng)混合物。10.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中，式(1)和(2)中的R1和R2都是芐基基團(tuán)。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式(1)和(2)中的X為硫原子以及Y為氧原子。12.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中Z是3-羧基丙基或2-乙氧乙基基團(tuán)。全文摘要制備通式(1)咪唑衍生物的方法，其中R文檔編號(hào)C07D491/00GK1161335SQ9612398公開日1997年10月8日申請(qǐng)日期1996年12月20日優(yōu)先權(quán)日1996年12月20日發(fā)明者高橋壽也,宮本泰延,水野雅彥,平田紀(jì)彥申請(qǐng)人:住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社