本發(fā)明涉及一種用于評(píng)估(分析)人類患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是由給所述患者施用cd19xcd3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括測(cè)定所述患者體內(nèi)b細(xì)胞：t細(xì)胞比率，其中約1:5或更低的比率指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明涉及一種用于給b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為約1:5或更低的患者施用cd19xcd3雙特異性抗體的方法(給藥方案)，所述方法包括(a)在第一時(shí)間段施用第一劑量的所述抗體，以及不間斷地(b)在第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體，其中所述第二劑量超過(guò)第一劑量。在某些實(shí)施方案中，在第三時(shí)間段施用第三劑量的所述抗體。該給藥方案可應(yīng)用于用于治療惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的方法，或可應(yīng)用于用于緩解和/或預(yù)防由施用所述雙特異性抗體而介導(dǎo)的不良反應(yīng)的方法。本發(fā)明還涉及cd19xcd3雙特異性抗體在制備本發(fā)明方法所使用的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還公開(kāi)了藥物包或試劑盒，所述藥物包或試劑盒包括在本發(fā)明的方法/給藥方案中定義的第一劑量和第二劑量以及任選的第三劑量的所述抗體。
背景技術(shù)：
基于抗體的癌癥療法需要具有與癌細(xì)胞的表面緊密結(jié)合的靶抗原才能起效。通過(guò)與表面靶標(biāo)的結(jié)合，抗體可直接向癌細(xì)胞傳遞死亡信號(hào)，或者如果所述抗體是雙特異性抗體，可通過(guò)如募集細(xì)胞毒性t細(xì)胞而間接向癌細(xì)胞傳遞死亡信號(hào)。在理想的治療方案中，靶抗原在每個(gè)癌細(xì)胞上大量存在且容易接近，而在正常細(xì)胞中不存在、被屏蔽或少量存在。這種情況就為一個(gè)治療窗提供了基礎(chǔ)，其中一定量的基于抗體的治療藥物避開(kāi)正常細(xì)胞而有效地攻擊癌細(xì)胞。
盡管抗體是治療多種疾病尤其是癌癥的有效手段，但是抗體給藥未必沒(méi)有副作用。不良反應(yīng)可能導(dǎo)致患者健康狀況出現(xiàn)可逆或不可逆的變化。由于不良反應(yīng)可能是有害的且不希望發(fā)生的，因此非常期望避免不良反應(yīng)的發(fā)生。然而，雖然已知藥物會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)，但是藥物具有顯著的有益療效或甚至可以挽救生命，因此開(kāi)具并施用藥物是不可避免或所接受的。
在臨床試驗(yàn)中，可在不良反應(yīng)(ae)和嚴(yán)重不良反應(yīng)(sae)之間進(jìn)行大體區(qū)分。具體來(lái)說(shuō)，不良反應(yīng)可根據(jù)不良反應(yīng)的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(ctcae)劃分為5個(gè)等級(jí)。1級(jí)涉及輕微ae，2級(jí)涉及中度ae，3級(jí)涉及嚴(yán)重ae，4級(jí)涉及致命或致殘ae，而5級(jí)為涉及ae的死亡。
抗體療法中觀察到的不良反應(yīng)是發(fā)生與輸注相關(guān)的副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征(“crs”)。其他被描述為與crs相關(guān)的副作用不僅包括疲勞、嘔吐、心動(dòng)過(guò)速、高血壓、背痛，還包括如癲癇發(fā)作、腦病、腦水腫、無(wú)菌性腦膜炎和頭痛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(cns反應(yīng))
不僅在施用與t細(xì)胞受體結(jié)合的單克隆抗體時(shí)觀察到細(xì)胞因子釋放和神經(jīng)性反應(yīng)，在施用與t細(xì)胞受體的cd3部分結(jié)合的cd19xcd3單鏈雙特異性抗體(稱為blinatumomab(mt103))時(shí)也能觀察到。
blinatumomab(mt103)是一種以淋巴瘤為靶向的重組雙特異性單鏈cd19xcd3抗體，其與幾乎所有的b細(xì)胞和b腫瘤細(xì)胞表面上的cd19結(jié)合，同時(shí)可以與t細(xì)胞嚙合，從而觸發(fā)t細(xì)胞殺死該靶b細(xì)胞或b腫瘤細(xì)胞。blinatumomab由組裝成單個(gè)多肽鏈的四個(gè)免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域組成。該可變結(jié)構(gòu)域中的兩個(gè)形成cd19的結(jié)合位點(diǎn)，所述cd19是一種在大多數(shù)b細(xì)胞和b腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的細(xì)胞表面抗原。另外兩個(gè)可變結(jié)構(gòu)域形成t細(xì)胞上的cd3復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)。blinatumomab被設(shè)計(jì)成用于指揮體內(nèi)細(xì)胞毒性或細(xì)胞破壞性t細(xì)胞來(lái)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，代表了一種治療癌癥的新療法。目前，blinatumomab正處于臨床試驗(yàn)階段。
如wo99/54440中所述，在對(duì)b細(xì)胞系慢性淋巴細(xì)胞白血病(b-cll)患者進(jìn)行重復(fù)團(tuán)注施用blinatumomab的以往研究中，觀察到不良反應(yīng)。如wo99/54440的圖19和圖20所示，響應(yīng)分別兩次輸注施用3微克和10微克所述雙特異性單鏈抗體20分鐘，均發(fā)現(xiàn)了tnf、il-6和il-8的釋放，每次給藥后伴隨著細(xì)胞因子釋放。細(xì)胞因子的最大釋放量是在施用10微克雙特異性單鏈抗體后觀察到的。接下來(lái)的臨床試驗(yàn)是以團(tuán)注的方式給b細(xì)胞系惡性腫瘤患者施用劑量遞增的cd19xcd3雙特異性單鏈抗體，期間也觀察到不良反應(yīng)。根據(jù)回顧性分析，22名患者中的7名出現(xiàn)早期神經(jīng)性反應(yīng)，包括如錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、言語(yǔ)障礙或定向障礙。
為了嘗試更好地控制這些不希望發(fā)生的副作用，cd19xcd3雙特異性單鏈抗體的給藥方式發(fā)生了改變，其中由團(tuán)注改為更長(zhǎng)時(shí)間的連續(xù)靜脈內(nèi)施用所述抗體。如bargou等人(science321(2008):974-7)所示，以低至0.005毫克/平方米/天的劑量對(duì)非何杰金氏淋巴瘤患者連續(xù)給藥超過(guò)4周，其血液中的淋巴瘤靶細(xì)胞被清除。在0.015mg/m2/d劑量水平下，首次觀察到部分和全部腫瘤消退，并且以0.06mg/m2/d劑量水平治療的全部7名患者體內(nèi)均具有觀察到腫瘤消退(上文引用的bargou等人)。cd19xcd3雙特異性單鏈抗體還導(dǎo)致骨髓和肝臟中腫瘤細(xì)胞的清除。然而，盡管這項(xiàng)(還在進(jìn)行的)研究為cd19xcd3雙特異性單鏈抗體形式在血細(xì)胞源癌癥的治療中有治療潛能這一概念確立了臨床證據(jù)，但是在上述臨床試驗(yàn)過(guò)程中仍發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)性反應(yīng)。因此，由于blinatumomab是一種非常有前景的、可用于治療非何杰金氏淋巴瘤(nhl)、急性淋巴母細(xì)胞白血病(all)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)和/或外套細(xì)胞淋巴瘤的候選藥物，所以在用cd19xcd3雙特異性單鏈抗體治療有此需要的患者時(shí)，高度期望減少或者甚至完全避免不希望的副作用。
顯然，要設(shè)計(jì)一種基于cd19xcd3抗體的、又不會(huì)引起cns(神經(jīng)性)反應(yīng)(包括神經(jīng)性反應(yīng))的療法是有難度的；換言之，希望能提供基于cd19xcd3抗體的藥物療法，患者對(duì)其的耐受力有所提升，即不希望的不良反應(yīng)如cns反應(yīng)有所減少或者甚至不發(fā)生。
盡管允許更為逐步激活t細(xì)胞群的藥物手段和方法(參見(jiàn)wo2007/068354)已有助于避免進(jìn)行cd19xcd3雙特異性單鏈抗體治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良副作用，但遺憾的是這些措施仍不能避免神經(jīng)性反應(yīng)，尤其是在抗體給藥劑量超過(guò)5至10微克/m2/d(即24h)的病例中。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
因此，本發(fā)明的基礎(chǔ)技術(shù)問(wèn)題是要提供克服上述難題的給藥方案和方法。
本發(fā)明解決了這種需求，并就此提供了涉及用于給人類患者施用cd19xcd3雙特異性抗體的方法和給藥方案的具體實(shí)施方案。
本文將對(duì)這些具體實(shí)施方案進(jìn)行表征和描述，權(quán)利要求中也會(huì)有所反映。
應(yīng)注意到，除非上下文另有明確指代，本文所用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“某個(gè)(種)”均涵蓋復(fù)數(shù)形式。因此，例如，提及“一種試劑”，包括一種或多種此類不同試劑；而提及“該方法”，就包括提及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的等效步驟和方法，這些步驟和方法是可改變的，或可用本文描述的方法所取代的。
本發(fā)明引用的所有出版物和專利通過(guò)引用以其全文整并入。如通過(guò)引用并入的資料與本說(shuō)明書(shū)相抵觸或不一致，本說(shuō)明書(shū)將優(yōu)先于任何此類資料。
除非另有指代，在一系列元素之前的術(shù)語(yǔ)“至少”應(yīng)理解為是指該系列中每一個(gè)元素。本領(lǐng)域技術(shù)人員將識(shí)別或僅利用常規(guī)實(shí)驗(yàn)就能確定本文描述的本發(fā)明的具體實(shí)施方案的許多等同物。意圖這些等同物被本發(fā)明涵蓋。
除非上下文另外要求，貫穿本說(shuō)明書(shū)始終和下文的權(quán)利要求中的詞語(yǔ)“包含”和變型如“含有”和“包含著”應(yīng)理解為指代含有某個(gè)指定的整體或步驟或者某些整體或步驟的集合，但不排除任何其他整體或步驟或者整體或步驟的集合。
本說(shuō)明書(shū)全篇引用了多篇文件。無(wú)論上文還是下文的本文所引用的每篇文件(包括所有專利、專利申請(qǐng)、科學(xué)出版物、制造商的說(shuō)明書(shū)、說(shuō)明書(shū)等)，通過(guò)引用以其整體形式并入本說(shuō)明書(shū)。本文均不能理解為承認(rèn)本發(fā)明由于在先發(fā)明而無(wú)權(quán)早于此類公開(kāi)內(nèi)容。
如按照本文提供的給藥方案，就可以施用cd19xcd3雙特異性單鏈抗體且患者可以耐受，從不良反應(yīng)角度考慮，尤其是從在抗體(還包括cd19xcd3雙特異性抗體)給藥期間觀察到的包括神經(jīng)性反應(yīng)在內(nèi)的cns反應(yīng)角度考慮，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)絕對(duì)是非同凡響的。
具體地，本發(fā)明人觀察到，如果那些被施用cd19xcd3雙特異性抗體的患者的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為約1:5或更低，他們將出現(xiàn)cns事件。因此，本發(fā)明首次確立了低b細(xì)胞：t細(xì)胞比率是在治療白血病和淋巴瘤中出現(xiàn)的惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞過(guò)程中，發(fā)生包括神經(jīng)性反應(yīng)在內(nèi)的不良反應(yīng)的潛在高風(fēng)險(xiǎn)因素(參見(jiàn)實(shí)施例2、3和4)。
特別是，本申請(qǐng)的發(fā)明人觀察到外周血中b細(xì)胞：t細(xì)胞比率低的非何杰金氏淋巴瘤(nhl)患者和急性淋巴母細(xì)胞白血病(all)患者出現(xiàn)早期神經(jīng)性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。該神經(jīng)性反應(yīng)主要出現(xiàn)在進(jìn)行cd19xcd3雙特異性抗體治療的第一天或頭幾天。尤其是，該神經(jīng)性反應(yīng)大多數(shù)在開(kāi)始治療后約12至120小時(shí)后出現(xiàn)。這些神經(jīng)性反應(yīng)是短暫的、完全可逆的，在停止治療后3至72小時(shí)內(nèi)可緩解且無(wú)后遺癥。
這些意外發(fā)現(xiàn)是本發(fā)明人在用cd19xcd3雙特異性抗體進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究中得到的：
“短期”輸注(團(tuán)注)試驗(yàn)中，22名患者中的7名具有早期神經(jīng)性反應(yīng)。所述7名患者中的6名的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率在治療前就較低，即b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為約1:5或更低。其余15名患者未出現(xiàn)神經(jīng)性反應(yīng)，其中僅有1名患者的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率低。
在nhl臨床試驗(yàn)(參見(jiàn)上文引用的bargou等人)中，一共39名患者接受治療直至2008年8月。此時(shí)，已發(fā)現(xiàn)所有因神經(jīng)性反應(yīng)而永久終止cd19xcd3雙特異性抗體治療的患者體內(nèi)b細(xì)胞：t細(xì)胞比率低(即b細(xì)胞：t細(xì)胞比率的閾值低于1:5)。特別是，在10名b細(xì)胞：t細(xì)胞比率低的患者中觀察到5個(gè)神經(jīng)性反應(yīng)(5/10)，而未發(fā)現(xiàn)b細(xì)胞：t細(xì)胞比率高(即b細(xì)胞：t細(xì)胞比率高于1:5)的患者具有將致使cd19xcd3雙特異性抗體治療永久終止的神經(jīng)性反應(yīng)(0/29)。
此后，建立了一個(gè)低b細(xì)胞：t細(xì)胞比率的患者(即早期神經(jīng)性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者)的特殊群組，以便于對(duì)理論概述進(jìn)行前瞻性分析，特別是為高風(fēng)險(xiǎn)患者尋找緩解步驟。
自從建立了單獨(dú)的高風(fēng)險(xiǎn)患者群組以來(lái)，8名nhl患者接受了前瞻性治療(截至2009年7月的數(shù)據(jù))：6名患者的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率低，2名患者的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率高。再次發(fā)現(xiàn)沒(méi)有b細(xì)胞：t細(xì)胞比率高的患者具有神經(jīng)性反應(yīng)，而6名b細(xì)胞：t細(xì)胞比率低的患者中有3名具有神經(jīng)性反應(yīng)，從而造成治療終止。
一共69名nhl患者，包括b細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)患者和外套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)患者，接受了團(tuán)注和連續(xù)輸注兩種方式的cd19xcd3雙特異性抗體治療：
觀察到61％的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率低的患者具有神經(jīng)性反應(yīng)。相比之下，只有2％的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率高的患者出現(xiàn)這些不良反應(yīng)(參見(jiàn)下述實(shí)施例)。
在另一項(xiàng)ii期臨床試驗(yàn)研究中，通過(guò)連續(xù)輸注的方式給成年all患者施用15μgcd19xcd3雙特異性單鏈抗體/天/平方米患者體表面積，給藥至少4周。11名b細(xì)胞：t細(xì)胞比率低于1:5的高風(fēng)險(xiǎn)組all患者中1名患者出現(xiàn)神經(jīng)性反應(yīng)，從而導(dǎo)致治療終止。相比之下，6名b細(xì)胞：t細(xì)胞比率高于1:5的低風(fēng)險(xiǎn)組患者沒(méi)有出現(xiàn)神經(jīng)性反應(yīng)。
此外，在對(duì)39名nhl患者進(jìn)行的回顧性分析中，確定了外周血中1:5至1:10或低于1:5至1:10的b細(xì)胞對(duì)t細(xì)胞(b:t)比率基線是隨后發(fā)生神經(jīng)性ae的唯一預(yù)測(cè)因素。該預(yù)測(cè)值在另8名患者中得到了前瞻性證實(shí)(參見(jiàn)實(shí)施例1)。
總之，這些數(shù)據(jù)確定了低b細(xì)胞：t細(xì)胞比率，即約1:5或更低的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率，是一個(gè)在治療如nhl、mcl、cll和all的白血病和淋巴瘤中出現(xiàn)的惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞時(shí)，采用cd19xcd3雙特異性抗體治療的患者體內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)(包括神經(jīng)性反應(yīng))的潛在高風(fēng)險(xiǎn)因素(參見(jiàn)實(shí)施例1和4)。
因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種方法，所述方法允許鑒別在采用cd19xcd3雙特異性抗體治療時(shí)可能處于遭受不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的患者。該方法將提高藥物依從性，因?yàn)殍b別處于遭受不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的患者，允許調(diào)整cd19xcd3雙特異性抗體的給藥方案。事實(shí)上，本發(fā)明人已經(jīng)應(yīng)用了他們的發(fā)現(xiàn)，即約1:5或更低的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率可以是一個(gè)在采用cd19xcd3雙特異性抗體進(jìn)行治療時(shí)遭受不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，并由此開(kāi)發(fā)出一種旨在預(yù)防和/或緩解這些不良反應(yīng)的給藥方案。
相應(yīng)地，本發(fā)明的第一方面是提供一種用于評(píng)估(分析)人類患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是由給所述患者施用cd19xcd3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括測(cè)定來(lái)自所述患者的樣品中所述患者的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率，其中約1:5或更低的比率指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
“評(píng)估(分析)……風(fēng)險(xiǎn)”是指本發(fā)明第一部分所述的方法旨在評(píng)估或分析患者是否具有出現(xiàn)不良反應(yīng)的更高或更低的可能性或概率(即，分別增加的或降低的風(fēng)險(xiǎn))。相應(yīng)地，普遍認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)未必意味著患者會(huì)或者不會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。
在本發(fā)明中，當(dāng)患者的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為約1:5或更低時(shí)，所述患者具有(處于)潛在不良反應(yīng)(還包括不良反應(yīng)的發(fā)作)的增加的風(fēng)險(xiǎn)；而b細(xì)胞：t細(xì)胞比率高于1:5的患者不具有(不處于)潛在不良反應(yīng)(還包括不良反應(yīng)的發(fā)作)的風(fēng)險(xiǎn)，或至少具有(處于)降低的風(fēng)險(xiǎn)。
因此，約1:5或更低的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率指示不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，而高于1:5的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率則不指示不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
所以，本發(fā)明第一部分所述方法上下文中所使用的術(shù)語(yǔ)“指示”是指，如果b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為約1:5或更低，則患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，；如果當(dāng)b細(xì)胞：t細(xì)胞比率高于1:5時(shí)，則患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降低。
“不良反應(yīng)”為采用cd19xcd3雙特異性抗體治療患者時(shí)由藥物治療引起的有害且不希望的效果。不良反應(yīng)又稱為“副作用”。某些不良反應(yīng)只在開(kāi)始治療、增加治療強(qiáng)度或終止治療時(shí)出現(xiàn)。本發(fā)明人觀察到，在采用cd19xcd3雙特異性抗體治療患者時(shí)可見(jiàn)的不良反應(yīng)在開(kāi)始治療后約12至120小時(shí)出現(xiàn)且是可逆的。
不良反應(yīng)可能引起醫(yī)療并發(fā)癥。本發(fā)明人觀察到采用cd19xcd3雙特異性抗體治療的患者出現(xiàn)神經(jīng)性反應(yīng)。這些神經(jīng)性反應(yīng)如果不能停止或避免，則導(dǎo)致無(wú)法順應(yīng)cd19xcd3雙特異性抗體治療。
然而，如本文中所述，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，b細(xì)胞：t細(xì)胞比率是患者是否處于潛在不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。具體地，約1:5或更低的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率是患者處于潛在副作用的風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，而高于約1:5的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率是患者不具有潛在副作用的風(fēng)險(xiǎn)或者至少具有潛在副作用的降低的風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。
如上文所述，本發(fā)明第一部分所述的方法用于評(píng)估(分析)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并且評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)包括評(píng)估/分析可能性或概率。因此，提及不良反應(yīng)的情況下所使用的術(shù)語(yǔ)“潛在”指的是就算患者的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率可能為約1:5或更低，所述患者不一定會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。
同理，就算患者的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率可能高于約1:5，所述患者不一定就不會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此，術(shù)語(yǔ)“潛在”意味著，本發(fā)明的第一部分的方法提供了針對(duì)患者是否會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)，但不言自明，它無(wú)法提供100％可靠的預(yù)測(cè)，因?yàn)槌齜細(xì)胞：t細(xì)胞比率以外，如性別、年齡、體重、營(yíng)養(yǎng)狀況、身體狀況、以往藥物治療情況等個(gè)體因素也可能對(duì)患者是否會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)造成影響。
根據(jù)本發(fā)明，不良反應(yīng)的優(yōu)選表征是神經(jīng)性反應(yīng)(本文中有時(shí)也稱為“cns反應(yīng)”或“cns事件”，鑒于此，這些術(shù)語(yǔ)可等同使用)。所述神經(jīng)性反應(yīng)優(yōu)選為選自錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、定向障礙、言語(yǔ)障礙、失語(yǔ)癥、言語(yǔ)損傷、小腦癥狀、震顫、失用癥、癲癇發(fā)作、癲癇大發(fā)作抽搐、癱瘓以及平衡紊亂。
不良反應(yīng)的程度可例如根據(jù)nci不良反應(yīng)的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(ctcae)3.0版(出版日：2003年12月12日)進(jìn)行測(cè)量。級(jí)別是指不良反應(yīng)的嚴(yán)重性。3.0版ctcae對(duì)每種不良反應(yīng)采用獨(dú)特的嚴(yán)重性臨床描述而示出了1級(jí)到5級(jí)：
1級(jí)：輕微不良反應(yīng)
2級(jí)：中度不良反應(yīng)
3級(jí)：嚴(yán)重不良反應(yīng)
4級(jí)：致命或致殘的不良反應(yīng)
5級(jí)：患者死亡
“患者”是即將或正在采用cd19xcd3雙特異性抗體進(jìn)行治療的人個(gè)體。根據(jù)本發(fā)明，患者疑似或被認(rèn)為具有或者已經(jīng)具有惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞(尤其是b細(xì)胞)。在后一種情況下，所述患者已被診斷為具有此類細(xì)胞。這些惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞(尤其是b細(xì)胞)出現(xiàn)在正發(fā)展白血病和/或淋巴瘤的患者體內(nèi)，以及/或者出現(xiàn)在患有白血病和/或淋巴瘤的患者體內(nèi)。因此根照本發(fā)明，患者需要治療惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞。優(yōu)選地，即將或正在采用cd19xcd3雙特異性抗體進(jìn)行治療的患者是根據(jù)本文所述的本發(fā)明第一部分的方法診斷的(或已經(jīng)被診斷的)。
本發(fā)明第一部分所述方法的上下文中所使用的“由……介導(dǎo)的”是指，患者可能或可能不出現(xiàn)的不良反應(yīng)是由施用cd19xcd3雙特異性抗體引起的。換言之，cd19xcd3抗體是可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)潛在不良反應(yīng)的成因。
可以通過(guò)團(tuán)注給藥或者連續(xù)給藥的形式進(jìn)行給藥，優(yōu)選連續(xù)給藥。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“樣品”意指從人類患者獲得的任何生物樣品，所述樣品含有多核苷酸或多肽或其部分。生物樣品包括體液(如血液、血清、血漿、尿液、唾液以及脊髓液)和其中發(fā)現(xiàn)惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的組織來(lái)源。從患者獲得活組織切片和體液的方法是本領(lǐng)域所熟知的。一般來(lái)說(shuō)，優(yōu)選來(lái)源是含有外周血單核細(xì)胞(pbmc)、特別是b細(xì)胞和t細(xì)胞的生物樣品。含有外周血單核細(xì)胞(pbmc)、特別是b細(xì)胞和t細(xì)胞的的樣品優(yōu)選取自人類患者的外周血。
其他優(yōu)選樣品為全血、血清、血漿或滑液，最優(yōu)選的是血漿或血清。然而，尤其優(yōu)選的是來(lái)自人類患者的外周血的樣品。
本文中所用的“b細(xì)胞：t細(xì)胞比率”是指b細(xì)胞數(shù)量與t細(xì)胞數(shù)量的比率。優(yōu)選地，測(cè)定取自人類患者的樣品中的所述比率。優(yōu)選地，所述樣品取自人類患者的外周血。例如，外周血樣品中b細(xì)胞或t細(xì)胞的數(shù)量可通過(guò)本領(lǐng)域通常采用的任何方法測(cè)定，如通過(guò)facs分析法。
b細(xì)胞：t細(xì)胞比率優(yōu)選為約1:5或更低，包括b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為約1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:20、1:100、1:200、1:400、1:500、1:1000、1:2000、1:3000、1:4000、1:5000或甚至更低，優(yōu)選為1:9、1:10、1:50、1:100、1:500、1:1000，特別優(yōu)選為1:9。
“測(cè)定b細(xì)胞：t細(xì)胞比率”包括：：
(a)測(cè)定來(lái)自患者的樣品中的、優(yōu)選患者的外周血樣品中的b細(xì)胞總數(shù)；
(b)測(cè)定來(lái)自患者的樣品中的、優(yōu)選患者的外周血樣品中的t細(xì)胞總數(shù)；
(c)計(jì)算步驟(a)中b細(xì)胞數(shù)量與步驟(b)中t細(xì)胞數(shù)量的比率，從而得到b細(xì)胞：t細(xì)胞比率。
值得注意的是，低b細(xì)胞：t細(xì)胞比率還可視為高t細(xì)胞：b細(xì)胞比率，反之亦然。因此，本文提供的針對(duì)低b細(xì)胞：t細(xì)胞比率的比率應(yīng)相應(yīng)地顛倒。
相比之下，b細(xì)胞：t細(xì)胞比率高于約1:5(優(yōu)選1:9)的患者，包括b細(xì)胞：t細(xì)胞比率高于約1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1或更高的患者，在施用cd19xcd3雙特異性抗體時(shí)，遭受潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降低。
因此，本發(fā)明還預(yù)見(jiàn)了一種用于評(píng)估(分析)人類患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是由給所述患者施用cd19xcd3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括測(cè)定來(lái)自所述患者的樣品中所述患者的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率，其中高于約1:5(優(yōu)選1:9)的比率指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)低。
發(fā)明人觀察到b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為約1:5或更低的患者處于潛在不良反應(yīng)的增加的風(fēng)險(xiǎn)，由此得出允許采用cd19xcd3雙特異性抗體治療這些患者的概念?？紤]到這點(diǎn)，已經(jīng)闡明，在能夠加大劑量之前，需要通過(guò)施用低劑量抗體若干天而使此類高風(fēng)險(xiǎn)患者的t細(xì)胞預(yù)適應(yīng)或部分激活。因此已發(fā)現(xiàn)，每個(gè)時(shí)間單位給藥劑量的顯著下降提高高風(fēng)險(xiǎn)患者對(duì)所述抗體的耐受性。
實(shí)質(zhì)上，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使患者在采用cd19xcd3雙特異性抗體治療之前“適應(yīng)”cd19xcd3雙特異性抗體有益于避免不希望的不良反應(yīng)(特別是不希望的神經(jīng)性反應(yīng))(參見(jiàn)實(shí)施例6和7)。
因此，本發(fā)明的第二方面涉及一種用于給b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為約1:5或更低的人類患者施用cd19xcd3雙特異性抗體(給藥方案)的方法，所述方法包括：
(a)在第一時(shí)間段施用第一劑量的所述抗體；以及不間斷地
(b)在第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體；
其中所述第二劑量超過(guò)所述第一劑量。
本發(fā)明上下文中的術(shù)語(yǔ)“方法”應(yīng)理解為包括用于本發(fā)明的方法的“給藥方案”。
本發(fā)明的上下文中“施用cd19xcd3雙特異性抗體”或“正施用cd19xcd3雙特異性抗體”或其任意語(yǔ)法形式是指cd19xcd3抗體是以藥物組合物的形式，所述藥物組合物任選地含有藥學(xué)上可接受的載體。因此，應(yīng)理解為給人類患者施用含有cd19xcd3雙特異性抗體的藥物組合物。
所有語(yǔ)法形式的術(shù)語(yǔ)“施用(給藥)”意指cd19xcd3雙特異性抗體(以藥物組合物的形式)作為單獨(dú)的治療藥劑或與其他治療藥劑相結(jié)合地給藥。
因此預(yù)見(jiàn)到，本發(fā)明的藥物組合物用于協(xié)同治療方法，即與其他藥劑或藥物一起協(xié)同給藥，例如，其他用于治療患者的惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的藥物，以及/或者在本發(fā)明所述方法的情況下可能有益的任何其他治療藥劑。
例如，如果實(shí)施本發(fā)明所述方法以用于治療b細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病或侵襲性nhl，它可與鞘內(nèi)化療(inthrathecalchemotherapy)有利地結(jié)合，從而清除cns中的靶b細(xì)胞。例如，可以在根據(jù)本文中描述的方法施用cd19xcd3雙特異性單鏈抗體之前進(jìn)行髓內(nèi)化療。
本文中所述藥物組合物的給藥優(yōu)選為靜脈內(nèi)給藥。情況為，在本發(fā)明所述方法中，步驟(a)中的施用途徑以及/或者步驟(b)中的施用途徑為靜脈內(nèi)給藥。可通過(guò)團(tuán)注或連續(xù)(持續(xù))給藥，優(yōu)選連續(xù)給藥。
cd19xcd3雙特異性抗體(例如以藥物組合物的形式)的給藥可以為團(tuán)注或連續(xù)(或有時(shí)本文也稱為持續(xù))給藥，優(yōu)選連續(xù)或持續(xù)給藥。連續(xù)給藥是指基本上無(wú)間斷地給藥。“基本上無(wú)間斷”包括連續(xù)給藥但通常不含連續(xù)流動(dòng)或空間延伸。
在某些實(shí)施方案中，所述的第一劑量并無(wú)治療活性，即其為亞治療劑量。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，5μg/m2/d或更低的劑量被當(dāng)做是亞治療性的，但并無(wú)嚴(yán)格限制。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，第二劑量具有治療活性。
“治療有效量”或“有治療活性的”意指給所施用的目標(biāo)產(chǎn)生療效的cd19xcd3雙特異性抗體的劑量。
確切劑量將取決于治療的目的，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員運(yùn)用已知技術(shù)可以確定的。如本領(lǐng)域所熟知的以及上文所述，可能需要根據(jù)年齡、體重、基本健康狀況、性別、飲食習(xí)慣、藥物相互作用以及情況的嚴(yán)重性進(jìn)行調(diào)整，并且該調(diào)整是本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)可以確定的。本發(fā)明所述的各方法或方法步驟的療效可另外通過(guò)所有已有指示療效的方法和途徑檢測(cè)。例如預(yù)見(jiàn)到，可以通過(guò)外科切除或活組織檢查受影響的組織/器官，隨后用免疫組化(ihc)或比較免疫學(xué)技術(shù)分析的方式來(lái)檢測(cè)療效。或者還預(yù)見(jiàn)到，檢測(cè)患者血清內(nèi)腫瘤標(biāo)記物(如果存在)，來(lái)判定治療方法是否已產(chǎn)生療效。此外或可選地，還可以評(píng)估相應(yīng)患者的整體狀況(身體健康、有幸福感、腫瘤介導(dǎo)的病癥的減少等)，從而幫助技術(shù)從業(yè)者評(píng)價(jià)是否已產(chǎn)生療效。技術(shù)人員知道許多能讓他或她觀察到本發(fā)明所述化合物療效的其他方法。
本發(fā)明的第三方面涉及一種用于治療b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為約1:5或更低的人類患者的惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的方法，所述方法包括：
(a)在第一時(shí)間段施用第一劑量的cd19xcd3雙特異性抗體；以及不間斷地
(b)在第二時(shí)間段施以第二劑量的所述抗體；
其中所述第二劑量高于所述第一劑量。
白血病及/或淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞(特別是b細(xì)胞)。因此，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞是淋巴瘤或白血病細(xì)胞。
“惡性”描述了導(dǎo)致逐步惡化的疾病、特別是淋巴瘤或白血病以及本文中所述疾病的淋巴細(xì)胞(特別是b細(xì)胞)。該術(shù)語(yǔ)是對(duì)癌癥(在本發(fā)明中就是淋巴瘤和白血病以及本文中所述疾病)的最常見(jiàn)的描述。惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞(特別是b細(xì)胞)無(wú)法自己限制生長(zhǎng)，能侵入相鄰組織中，還可能擴(kuò)散到遠(yuǎn)距離組織(轉(zhuǎn)移)。本文中所用的“惡性”與癌性同義。
然而，由于“正?！?非惡性的)淋巴細(xì)胞(特別是b細(xì)胞)也表達(dá)cd19，預(yù)期cd19xcd3雙特異性抗體也結(jié)合這些正常淋巴細(xì)胞(特別是b細(xì)胞)，并且一旦募集細(xì)胞毒性t細(xì)胞(由于cd19xcd3雙特異性抗體的第二特異性)，造成這些正常b細(xì)胞減少。但是，預(yù)期這些正常b細(xì)胞群在沒(méi)有cd19xcd3雙特異性抗體情況下將重建。leandro及同事觀察到，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)b細(xì)胞在因抗-cd20抗體導(dǎo)致的b細(xì)胞損耗后重建(arthritisrheum.2006feb；54(2):613-20)。如cd20，cd19同樣在幾乎所有b細(xì)胞上表達(dá)，可預(yù)期b細(xì)胞在因cd19xcd3雙特異性抗體而損耗后也將重建。
淋巴瘤優(yōu)選地是惰性或侵襲性b細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤(bnhl)、外套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)或慢性淋巴白血病(cll)。在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“b細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤”或“b細(xì)胞源非何杰金氏淋巴瘤”包括惰性及侵襲性b細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤(bnhl)。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“惰性或侵襲性b細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤(bnhl)”指的是惡性b細(xì)胞源腫瘤性疾病。惰性bnhl是低度惡性淋巴瘤。侵襲性bnhl是高度惡性淋巴瘤。b細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤(bnhl)可能有利地是濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤、外套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、彌漫性大型b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、伯基特氏淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(sll/cll)以及任意其它b細(xì)胞源亞型。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“b細(xì)胞白血病”可能有利地是任意b細(xì)胞白血病(如慢性淋巴細(xì)胞白血病或急性淋巴細(xì)胞白血病)。更多參考參見(jiàn)如http://www.cancer.org。優(yōu)選地，如以下實(shí)施例所示，惰性b細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤可采用針對(duì)性抗人cd3及人cd19的雙特異性單鏈抗體進(jìn)行治療。
白血病優(yōu)選地是b細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病(all)。
本發(fā)明的第四方面涉及一種方法，用于緩解和/或預(yù)防對(duì)b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為1:5或更低的患者施以cd19xcd3雙特異性抗體而介導(dǎo)產(chǎn)生的不良反應(yīng)，所述方法包括：
(a)在第一時(shí)間段中施以第一劑量所述抗體，不間斷的
(b)在第二時(shí)間段中施以第二劑所述抗體
其中所述第二劑的劑量高于第一劑量。
不良反應(yīng)優(yōu)選的是優(yōu)選自錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、定向障礙、言語(yǔ)障礙、失語(yǔ)、言語(yǔ)障礙、小腦癥狀、震顫、失用、癲癇發(fā)作、癲癇大發(fā)作抽搐、癱瘓以及平衡紊亂的一種或多種神經(jīng)性反應(yīng)(參見(jiàn)實(shí)施例2和3)。
具體地，在用cd19xcd3雙特異性抗體進(jìn)行治療的起始階段發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)性反應(yīng)包括如錯(cuò)亂和定向障礙。文中所用的“錯(cuò)亂”是指喪失下述能力：通過(guò)時(shí)間、地點(diǎn)以及個(gè)人身份將自己正確定位于世界的定向能力，和正確回憶在先事件或?qū)W習(xí)新事物的記憶能力?；颊咄ǔｋy以集中精力，思維不僅模糊不清而且經(jīng)常顯著變慢。具有神經(jīng)性反應(yīng)的患者還會(huì)失憶。錯(cuò)亂經(jīng)常導(dǎo)致識(shí)人和/或地點(diǎn)或者辨別時(shí)間和日期的能力喪失。感到定向障礙在錯(cuò)亂中是普遍的，決策能力受損。神經(jīng)性反應(yīng)還包括說(shuō)話不清和/或選詞困難。此類障礙能損害語(yǔ)言表達(dá)和理解二者以及讀寫。伴隨著神經(jīng)性反應(yīng)，可能某些患者除了尿失禁還出現(xiàn)眩暈和頭昏。
在用cd19xcd3雙特異性抗體治療b細(xì)胞依賴性淋巴或白血病惡性腫瘤時(shí)，出現(xiàn)的神經(jīng)性反應(yīng)還受以下因素影響：
1.藥物的存在
cd19xcd3雙特異性抗體將t細(xì)胞毒性重新靶向如b細(xì)胞淋巴瘤或白血病細(xì)胞中存在的惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞。鑒于此，可以合理推測(cè)患者體內(nèi)存在的cd19xcd3雙特異性抗體正是引發(fā)不良反應(yīng)的原因。此外，僅在cd19xcd3雙特異性抗體具有生物學(xué)活性的身體部分觀察到副作用。因此，推定用cd19xcd3雙特異性抗體進(jìn)行治療而引發(fā)的神經(jīng)性反應(yīng)取決于患者腦脊液(csf；液體)中所述抗體的出現(xiàn)。cd19xcd3雙特異性抗體以及t細(xì)胞只在低b細(xì)胞：t細(xì)胞比率的nhl患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)，這一事實(shí)可以支持上述推定。如文中所述，此類患者群在接受抗體治療后出現(xiàn)神經(jīng)性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高。這一發(fā)現(xiàn)可表明，cd19xcd3雙特異性抗體能夠進(jìn)入高風(fēng)險(xiǎn)nhl和all患者的分開(kāi)血管和cns(包括腦部)的血管周隙。在那兒，cd19xcd3雙特異性抗體隨后結(jié)合t細(xì)胞來(lái)靶向局部b細(xì)胞(不論是良性的還是惡性的)，這可能導(dǎo)致局部細(xì)胞因子釋放，隨后可引起神經(jīng)性反應(yīng)。
2.藥物的劑量
另外，神經(jīng)性反應(yīng)看起來(lái)取決于cd19xcd3雙特異性抗體的劑量。例如，在高風(fēng)險(xiǎn)患者組中，以5μg/m2體表面積進(jìn)行cd19xcd3雙特異性抗體連續(xù)給藥時(shí)沒(méi)有觀察到神經(jīng)性反應(yīng)，但以15μg/m2體表面積或更高進(jìn)行cd19xcd3雙特異性抗體連續(xù)給藥時(shí)，觀察到神經(jīng)性反應(yīng)。由于這個(gè)原因，如文中所述，低于5μg/d/m2的劑量被認(rèn)為是亞治療性的。從示于所附實(shí)施例的數(shù)據(jù)明顯可見(jiàn)藥物劑量的作用。該觀察發(fā)現(xiàn)可提示，在低b細(xì)胞：t細(xì)胞比率的高風(fēng)險(xiǎn)患者中，神經(jīng)性反應(yīng)是劑量依賴性的。
3.靶細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞的存在
如前所述，推定cd19xcd3雙特異性抗體治療時(shí)出現(xiàn)的神經(jīng)性反應(yīng)取決于pvs/cns中存在i)靶細(xì)胞，即攜帶cd19-抗原的b細(xì)胞以及ii)效應(yīng)細(xì)胞，即攜帶cd3抗原的細(xì)胞毒性活性t細(xì)胞。
鑒于此，假設(shè)來(lái)自pvs/cns的例如靶b細(xì)胞的損耗應(yīng)該會(huì)導(dǎo)致避免神經(jīng)性反應(yīng)，這是很有趣的。實(shí)際上，這正是在所提到的ii期研究中所觀察到的，在該ii期研究中，目前正在用cd19xcd3雙特異性抗體治療b細(xì)胞系急性淋巴母細(xì)胞白血病(all)患者。
在all中，通常在cns中白血病病灶的發(fā)生率較高。因此，每位加入文中所述ii期臨床研究的all患者過(guò)去都已接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)all療法，包括靜脈內(nèi)甲氨蝶呤和/或鞘內(nèi)化療，以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)舊病復(fù)發(fā)。除此之外，他們中的某些人還接受軸索(neuroaxis)輻射治療。此后，all患者接受了一項(xiàng)鞏固治療，即連續(xù)給藥15μg/d/m2的cd19xcd3雙特異性抗體的若干次為期四周的治療周期。至今為止，17名用cd19xcd3雙特異性抗體治療的all患者中僅有1名出現(xiàn)了神經(jīng)性反應(yīng)。該名患者是11名屬于b細(xì)胞：t細(xì)胞比率低于1:5的高風(fēng)險(xiǎn)組患者當(dāng)中的一名。6名b細(xì)胞：t細(xì)胞比率高于1:5的低風(fēng)險(xiǎn)組患者無(wú)一出現(xiàn)神經(jīng)性反應(yīng)。因此可以假設(shè)，所述(癥狀前)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)治療降低了all患者出現(xiàn)神經(jīng)性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，原因在于已經(jīng)從pvs和cns中(包括腦部)除去了b淋巴靶細(xì)胞。然而，因這些組織中無(wú)b靶細(xì)胞，細(xì)胞毒性t細(xì)胞沒(méi)有被完全激活。因此，所述患者群觀察到的神經(jīng)性反應(yīng)出現(xiàn)頻率較低。
因此，在上述pvs/cns中有靶b細(xì)胞的情況下，缺少上述某種因素可能有助于預(yù)防神經(jīng)性反應(yīng)。然而，例如鞘內(nèi)化療并不是nhl治療的可選療法。舉例來(lái)說(shuō)，鞘內(nèi)化療在惰性nhl治療中不起作用，而對(duì)于侵襲性nhl，尚不清楚鞘內(nèi)化療是否可作為可選治療方案。此外，鞘內(nèi)化療對(duì)all患者具有高毒性，因此涉及相當(dāng)大的健康風(fēng)險(xiǎn)。
鑒于上文所述，要減少上述任一指示因素而不喪失療效是一項(xiàng)不輕松的任務(wù)，因?yàn)楸热缫苊鈔hl的pvs/cns中存在b細(xì)胞并不容易實(shí)現(xiàn)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包括預(yù)給藥或協(xié)同給藥高劑量類固醇在內(nèi)的其他措施無(wú)法預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)患者的神經(jīng)性反應(yīng)。
然而，通過(guò)采用本發(fā)明所述的方法/給藥方案，可以為處于此類不良反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)的患者(如果他們的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率約為1:5或更低的話)緩解和/或預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明預(yù)見(jiàn)了提供甚至不受上述可影響采用cd19xcd3雙特異性抗體治療的因素影響的給藥方案(方法)。
因此，本發(fā)明的優(yōu)選方面涉及一種用于評(píng)估(分析)人類患者的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是由給人類患者施用cd19xcd3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括測(cè)定來(lái)自所述患者的樣品中b細(xì)胞：t細(xì)胞比率，其中約1：5或更低的比率指示所述患者具有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，其中給所述患者：
(a)在第一時(shí)間段施用第一劑量的所述抗體；不間斷地
(b)在第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體；
其中所述第二劑量高于所述第一劑量；
以用于
(i)治療惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞；和/或
(ii)緩解和/或預(yù)防由cd19xcd3雙特異性抗體的施用介導(dǎo)的不良反應(yīng)。
優(yōu)選地，在此優(yōu)選方面，如下文所述，在第三時(shí)間段給患者施用以第三劑量的所述抗體。相應(yīng)地，文中在該三階段方法(給藥方案)情況下所述的具體實(shí)施方案和方面可應(yīng)用于該優(yōu)選方面。
本發(fā)明所述方法的一方面，所述第二時(shí)間段超過(guò)所述第一時(shí)間段。術(shù)語(yǔ)“超過(guò)”是指第二時(shí)間段至少比第一時(shí)間段長(zhǎng)一天。
本發(fā)明所述的每個(gè)方法(給藥方案)可以重復(fù)比如一次、兩次、三次、四次、五次、六次或更多次；并且在任何情況下，只要對(duì)緩解和/或治療患者的惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞、進(jìn)而治療淋巴瘤或白血病產(chǎn)生有益的作用，可盡可能多地重復(fù)。按照本發(fā)明的教導(dǎo)，從業(yè)者可根據(jù)患者的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率來(lái)決定患者是否需要提前通過(guò)采用本發(fā)明所述的給藥方案(即在施用高劑量cd19xcd3雙特異性抗體之前施用低劑量，以使患者“適應(yīng)”)使患者“適應(yīng)”進(jìn)一步的采用cd19xcd3雙特異性抗體的治療。
應(yīng)理解，本文所述的劑量或天的范圍用量通過(guò)為1、2、3、4或5的增量進(jìn)行示例。然而在增量高于1的情況下，這些范圍還包括較小的增量，例如以增量為1示例的那些范圍(10至30包括如10、11、12、13、13等直至30)，或再更小的增量，如小數(shù)點(diǎn)后的數(shù)值。
本發(fā)明的另一方面預(yù)見(jiàn)了所述第一時(shí)間段為至少3天，不排除更長(zhǎng)的時(shí)間段，如8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。由此，“更長(zhǎng)”不限于1(一)整天為最小的時(shí)間單位，即也可以是1/2天或完整小時(shí)數(shù)。但最小時(shí)間單位優(yōu)選是一整天。
相應(yīng)地，所述第一時(shí)間段超過(guò)3天。更優(yōu)選地，預(yù)見(jiàn)到所述第一時(shí)間段為3到10天，特別優(yōu)選7天。
文中所用的定義為“x至y”的時(shí)間區(qū)間等同于定義為“x和y之間”的時(shí)間區(qū)間。這兩種時(shí)間區(qū)間具體都包括上限和下限。即意味著例如時(shí)間區(qū)間為“3至10天”或在“3至10天”之間包括1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天和/或8天。
如文中所述，本發(fā)明人觀察到，在第一時(shí)間段使b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為約1:5或更低的人類患者“適應(yīng)”采用cd19xcd3雙特異性抗體的治療，允許在第二時(shí)間段采用增大的第二劑量的抗體治療該人類患者，借此可以更好地控制不良反應(yīng)(特別是神經(jīng)性反應(yīng))，即可避免不良反應(yīng)的發(fā)生，或至少將不良反應(yīng)保持在依據(jù)ctcae的可接受級(jí)別內(nèi)。
然而，為達(dá)到此改善目的，需通過(guò)在第一時(shí)間段給b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為約1:5或更低的人類患者施用第一劑量的抗體(其中所述第一劑量低于后續(xù)(第二)劑量)，而使其“適應(yīng)”cd19xcd3雙特異性抗體。給藥可以是團(tuán)注給藥或連續(xù)給藥，優(yōu)選連續(xù)給藥。
與第一時(shí)間段的持續(xù)時(shí)間相同，第二時(shí)間段的持續(xù)時(shí)間可以根據(jù)例如人類患者的年齡、性別、體重等而改變。
因此，本發(fā)明的再一方面預(yù)見(jiàn)了所述第二時(shí)間段為最少18天長(zhǎng)，不排除甚至更長(zhǎng)的時(shí)間段，如19天、20天、25天、30天、35天、40天、45天、49天、50天、55天、60天、65天、60天、65天、70天、75天、80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天、88天或90天。據(jù)此，“更長(zhǎng)”不限于1(一)整天為最小的時(shí)間單位，即也可以是1/2天或完整小時(shí)數(shù)。但最小時(shí)間單位優(yōu)選是一整天。
相應(yīng)地，所述第二時(shí)間段超過(guò)18天。更優(yōu)選地，預(yù)見(jiàn)到所述第二時(shí)間段為18到81天，特別優(yōu)選21天或49天。
文中所用的定義為“x至y”的時(shí)間區(qū)間等同于定義為“x和y之間”的時(shí)間區(qū)間。這兩種時(shí)間區(qū)間具體都包括上限和下限。即意味著如時(shí)間區(qū)間為“18至81天”或在“18至81天”之間包括1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、32天、34天、36天、38天、40天、42天、44天、46天、48天、50天、52天、54天、56天、58天、60天、61天、62天、63天和/或64天。
在本發(fā)明方法/給藥方案的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第一時(shí)間段為3天至10天，而所述第二時(shí)間段為18天至81天。
在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第一時(shí)間段為7天，所述第二時(shí)間段為21天或49天。
在文中所述臨床試驗(yàn)中，觀察到治療nhl的劑量15μg/m2/d導(dǎo)致在計(jì)算機(jī)斷層掃描中可見(jiàn)的腫瘤收縮。還觀察到all治療中的劑量15μg/m2/d導(dǎo)致微小殘留病，甚至可以清除微小殘留病。
微小殘留病(mrd)是指治療期間或治療后，當(dāng)患者處于緩解期(沒(méi)有疾病的癥狀或跡象)時(shí)患者體內(nèi)殘留的少量白血病/淋巴瘤細(xì)胞。至少十年前還沒(méi)有足夠靈敏的評(píng)估/檢測(cè)癌癥的方法來(lái)檢測(cè)mrd。但現(xiàn)在已有非常靈敏的、基于dna、rna或蛋白的分子生物學(xué)檢測(cè)方法，這些方法可測(cè)量組織樣品中微量水平的癌細(xì)胞，有時(shí)可達(dá)百萬(wàn)正常細(xì)胞中存在1個(gè)癌細(xì)胞的水平。
在癌癥、尤其是白血病的治療中，mrd檢測(cè)具有幾項(xiàng)重要作用：判定治療是否根除癌癥或這是否有殘留，從而比較不同治療的功效，監(jiān)測(cè)患者緩解期狀況以及白血病或癌癥的復(fù)發(fā)，以及選擇最能滿足這些需求的治療手段(個(gè)性化治療)。
因此，在本發(fā)明方法/給藥方案的又一方面中，所述第一劑量為1至15μg/m2/d，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15μg/m2/d。特別優(yōu)選的劑量為5或15μg/m2/d。
文中所用的定義為“x和y之間”的劑量區(qū)間等同于定義為“x至y”的劑量區(qū)間。這兩種劑量區(qū)間具體都包括上限和下限。即意味著例如劑量區(qū)間為在“1和15之間”或“1至15”包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15μg/m2/d的劑量。
“d”表示一天。
“m2”表示一平方米患者體表面積(bsa)?！罢！眀sa的平均值一般取為成人約1.73m2、新生兒約0.25m2、兩歲兒童約0.5m2、9歲兒童約1.07m2、10歲兒童約1.14m2、12-13歲兒童約1.33m2，而男性約為1.9m2，女性約為1.6m2。
然而，還可以用以下公式之一更為精確地計(jì)算bsa(在計(jì)算bsa時(shí)，以下每個(gè)公式都可以使用)：
-mosteller公式(mosteller,nengljmed1987oct22；317(17):1098)：
bsa(m2)＝([身高(cm)x體重(kg)]/3600)1/2或以英寸和磅計(jì)：
bsa(m2)＝([身高(in)x體重(lbs)]/3131)1/2
-dubois公式(dubois,archintmed191617:863-871)：
bsa(m2)＝0.007184x身高(cm)0.725x體重(kg)0.425
-haycock公式(haycock,thejournalofpediatrics197893:1:62-66)：
bsa(m2)＝0.024265x身高(cm)0.3964x體重(kg)0.5378
-gehan公式(gehan,cancerchemotherrep197054:225-35)：
bsa(m2)＝0.0235x身高(cm)0.42246x體重(kg)0.51456
-boyd公式(boyd,universityofminnesotapress,1935)：
bsa(m2)＝0.0003207x身高(cm)0.3x體重(克)(0.7285-(0.0188xlog10(克)
術(shù)語(yǔ)“μg”包括“cd19xcd3雙特異性抗體制備物的微克數(shù)”。優(yōu)選地，不超過(guò)10％的所述cd19xcd3雙特異性抗體制備物折疊錯(cuò)誤。由此可知，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，正確折疊的cd19xcd3雙特異性抗體占90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或甚至達(dá)到100％?？上胂蟮?，抗體制備物可能任選地包含其他成分，如凍干保護(hù)劑、表面活性劑、填充劑、粘合劑及/或膨脹劑等。優(yōu)選地，這些其他成分的含量沒(méi)有包括在本發(fā)明“劑量”和/或方法(給藥方案)所用的術(shù)語(yǔ)“μg”內(nèi)。
例如，1μg/m2/d的劑量是指1μgcd19xcd3雙特異性抗體在一天內(nèi)對(duì)每平方米人體表面均勻或連續(xù)給藥。“在一天內(nèi)連續(xù)”是指允許無(wú)間斷的長(zhǎng)期進(jìn)行的輸注。
本發(fā)明所述方法/給藥方案的再一個(gè)方面中，所述的第二劑量處于15至60μg/m2/d，或15至90μg/m2/d，即15、20、25、30、35、40、45、50、55和60μg/m2/d，或15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80和90μg/m2/d。特別優(yōu)選的劑量是60或90μg/m2/d。因而所述第二劑量具有治療活性。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第一劑量為5至15μg/m2/d，而第二劑量為15至60或15至90μg/m2/d。
文中所用的定義為“x與y之間”的劑量區(qū)間等同于定義為“x至y”的劑量區(qū)間。這兩種時(shí)間區(qū)間具體都包括上限和下限。即意味著如劑量區(qū)間為在“15與60之間”或“15至60”包括15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59和/或60μg/m2/d的劑量。
應(yīng)理解，本文所述的范圍通過(guò)為5的增量進(jìn)行示例。然而，這些范圍還包括較小的增量，如以增量為1示例的那些范圍(10至30包括如10、11、12、13、13等直至30)，或再更小的增量，如小數(shù)點(diǎn)后的數(shù)值。
優(yōu)選地，對(duì)于治療惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞，或?qū)τ诰徑夂?預(yù)防由施用cd19xcd3雙特異性抗體而介導(dǎo)的不良反應(yīng)，用于施用cd19xcd3雙特異性抗體的方法不包括以下給藥方案：
(i)按5μg/m2雙特異性抗體的劑量給藥一天，隨后在該時(shí)間段的剩余時(shí)間里(第二天以及接下來(lái)連續(xù)的每一天)以15μg/m2為日劑量給藥；以及/或者
(ii)按15μg/m2雙特異性抗體的劑量給藥一天，隨后在該時(shí)間段的剩余時(shí)間里(第二天以及接下來(lái)連續(xù)的每一天)以45μg/m2為日劑量給藥；以及/或者
(iii)按5μg/m2雙特異性抗體的劑量給藥一天，再按15μg/m2給藥一天，隨后在該時(shí)間段的剩余時(shí)間里(第三天以及接下來(lái)連續(xù)的每一天)以45μg/m2為日劑量給藥；以及/或者
(iv)按少于10-80μg/m2雙特異性抗體的劑量給藥一天，隨后(第二天以及接下來(lái)連續(xù)的每一天)以10-80μg/m2的劑量給藥；以及/或者
(v)按少于10-80μg/m2雙特異性抗體的劑量給藥一天，再按少于10-80μg/m2的劑量給藥一天，隨后(第三天以及接下來(lái)連續(xù)的每一天)以少于10-80μg/m2的劑量給藥。
如文中所述，b細(xì)胞：t細(xì)胞比率高于1:5的患者不必須通過(guò)本發(fā)明的給藥方案適于cd19xcd3雙特異性抗體的治療。這些患者出現(xiàn)潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低，可以以5μg至75μg/平米體表面積/天的恒定劑量接受cd19xcd3雙特異性抗體給藥而治療至少4周。所述給藥優(yōu)選連續(xù)給藥。
在本發(fā)明方法(給藥方案)的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括在第一和第二時(shí)間段的第一劑量和第二劑量后在第三時(shí)間段施用第三劑量的所述抗體。因此，本發(fā)明提供了一種三3階段方法(給藥方案)。
第三劑量的給藥是靜脈內(nèi)給藥?？梢詧F(tuán)注的形式或連續(xù)地給藥，優(yōu)選連續(xù)給藥。
在本發(fā)明所述方法的一方面，所述第三時(shí)間段超過(guò)所述第一和第二時(shí)間段。術(shù)語(yǔ)“超過(guò)”是指第三時(shí)間段至少比第一和第二時(shí)間段長(zhǎng)一天。
與第一和第二時(shí)間段的持續(xù)時(shí)間相同，第三時(shí)間段的持續(xù)時(shí)間可以根據(jù)例如人類患者的年齡、性別、體重等而改變。
本發(fā)明的三階段給藥方案方面預(yù)見(jiàn)到，所述第一時(shí)間段為最少3天長(zhǎng)，不排除甚至更長(zhǎng)的時(shí)間段，如8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。由此，“更長(zhǎng)”不限于1(一)整天為最小的時(shí)間單位，即也可以是1/2天或完整小時(shí)數(shù)。但最小時(shí)間單位優(yōu)選是一整天。
相應(yīng)地，所述第一時(shí)間段超過(guò)3天。更優(yōu)選地，預(yù)見(jiàn)到所述第一時(shí)間段為3到10天，特別優(yōu)選7天。
文中所用的定義為“x至y”的時(shí)間區(qū)間等同于定義為“x和y之間”的時(shí)間區(qū)間。這兩種時(shí)間區(qū)間具體都包括上限和下限。即意味著如時(shí)間區(qū)間為“3至10天”或在“3至10天”之間包括1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天和/或8天。
本發(fā)明的三階段給藥方案方面預(yù)見(jiàn)到，所述第二時(shí)間段為最少3天長(zhǎng)，不排除甚至更長(zhǎng)的時(shí)間段，如8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。由此，“更長(zhǎng)”不限于1(一)整天為最小的時(shí)間單位，即也可以是1/2天或完整小時(shí)數(shù)。但最小時(shí)間單位優(yōu)選是一整天。
相應(yīng)地，所述第一時(shí)間段超過(guò)3天。更優(yōu)選地，預(yù)見(jiàn)到所述第一時(shí)間段為3到10天，特別優(yōu)選7天。
文中所用的定義為“x至y”的時(shí)間區(qū)間等同于定義為“x和y之間”的時(shí)間區(qū)間。這兩種時(shí)間區(qū)間具體都包括上限和下限。即意味著如時(shí)間區(qū)間為“3至10天”或在“3至10天”之間包括1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天和/或8天。
本發(fā)明的三階段給藥方案方面預(yù)見(jiàn)到，所述第三時(shí)間段為最少8天長(zhǎng)，不排除甚至更長(zhǎng)的時(shí)間段，如8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、32天、34天、36天、38天、40天、42天、、44天、46天、48天、50天、52天、54天、56天、58天、60天、61天、62天、63天、64天、65天、66天、67天、68天、69天、70天和/或71天。由此，“更長(zhǎng)”不限于1(一)整天為最小的時(shí)間單位，即也可以是1/2天或完整小時(shí)數(shù)。但最小時(shí)間單位優(yōu)選是一整天。
因此，所述第一時(shí)間段超過(guò)8天。更優(yōu)選地，預(yù)見(jiàn)到所述第一時(shí)間段為8到78天，特別優(yōu)選14天或42天。
文中所用的定義為“x至y”的時(shí)間區(qū)間等同于定義為“x和y之間”的時(shí)間區(qū)間。這兩種時(shí)間區(qū)間具體都包括上限和下限。即意味著例如時(shí)間區(qū)間為“18至78天”或在“18至78天”之間包括1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、32天、34天、36天、38天、40天、42天、44天、46天、48天、50天、52天、54天、56天、58天、60天、61天、62天、63天、64天、65天、66天、67天、68天、69天、70天和/或71天。
在本發(fā)明的三階段方法/給藥方案的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第一時(shí)間段為3至10天，所述第二時(shí)間段為3至10天，而所述第三時(shí)間段為8至78天。
在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第一時(shí)間段為7天，所述第二時(shí)間段為7天，而所述第三時(shí)間段為14天或42天。
在本發(fā)明三階段方法/給藥方案的實(shí)施方案中，所述第三劑量超過(guò)所述第一劑量和第二劑量。所述第二和第三劑量?jī)?yōu)選地具有治療活性。值得注意的是，所述第二劑量超過(guò)所述第一劑量。
因此，在本發(fā)明三階段方法/給藥方案的另一方面，所述第一劑量為1至15μg/m2/d，優(yōu)選為5至15μg/m2/d，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15μg/m2/d。特別優(yōu)選的劑量為5或10μg/m2/d。
在本發(fā)明三階段方法/給藥方案的另一方面，所述第二劑量為1至15μg/m2/d，優(yōu)選為5至15μg/m2/d，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15μg/m2/d。特別優(yōu)選的劑量為15μg/m2/d。
文中所用的定義為“x與y之間”的劑量區(qū)間等同于定義為“x至y”的劑量區(qū)間。這兩種劑量區(qū)間具體都包括上限和下限。即意味著如劑量區(qū)間為在“1與15之間”或“1至15”包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15μg/m2/d的劑量。
在本發(fā)明三階段方法/給藥方案的另一方面，所述第三劑量為15至60μg/m2/d，優(yōu)選為20至60μg/m2/d，即15、20、25、30、35、40、45、50、55和60μg/m2/d。特別優(yōu)選的劑量為60μg/m2/d?；蛘?，所述第三劑量為15至90μg/m2/d，優(yōu)選為60至90μg/m2/d，即15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80和90μg/m2/d。
在本發(fā)明三階段方法/給藥方案的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一劑量為1至15μg/m2/d，所述第二劑量為1至15μg/m2/d，而所述第三劑量為15至60或15至90μg/m2/d。
特別優(yōu)選地，所述第一劑量為5μg/m2/d，所述第二劑量為15μg/m2/d，而所述第三劑量為60μg/m2/d?；蛘?，所述第三劑量可為90μg/m2/d。
文中所用的定義為“x與y之間”的劑量區(qū)間等同于定義為“x至y”的劑量區(qū)間。這兩種劑量區(qū)間具體都包括上限和下限。即意味著例如劑量區(qū)間為在“15與60之間”或“15至60”包括15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59和/或60μg/m2/d的劑量。同樣地，意味著例如劑量區(qū)間為在“15與90之間”或“15至90”包括15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、86、87、88、89或90μg/m2/d的劑量。
鑒于本發(fā)明人觀察到三階段(步)方法/給藥方案有助于避免本文中所述的不良反應(yīng)，本發(fā)明涉及一種治療患者體內(nèi)的惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的方法，所述方法包括(a)在第一時(shí)間段施用第一劑量的所述抗體；(b)在第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體；以及不間斷地(c)在第三時(shí)間段施用第三劑量的所述抗體。
本發(fā)明還涉及一種用于治療患者體內(nèi)的惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的方法，所述方法包括(a)在第一時(shí)間段施用第一劑量的所述抗體；(b)在第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體；以及不間斷地(c)在第三時(shí)間段施用第三劑量的所述抗體。
此外，本發(fā)明還涉及一種用于緩解和/或預(yù)防通過(guò)給人類患者施用cd19xcd3雙特異性抗體而介導(dǎo)的不良反應(yīng)的方法，所述方法包括(a)在第一時(shí)間段施用第一劑量的所述抗體；(b)在第二時(shí)間段施用第二劑量的所述抗體；以及不間斷地(c)在第三時(shí)間段施用第三劑量的所述抗體。
優(yōu)選地，第一、第二及第三時(shí)間段正如本文中別處描述。
關(guān)于劑量，地如本文中別處描述，優(yōu)選第二劑量超過(guò)第一劑量，而第三劑量超過(guò)第二劑量。更優(yōu)選地，第一劑量為5μg/m2/d，第二劑量為15μg/m2/d而第三劑量為60μg/m2/d。或者，第三劑量還可為90或120μg/m2/d。
如上文所記錄，本發(fā)明涉及使用cd19xcd3雙特異性抗體的治療方法/給藥方案，所述抗體含有能與人cd3-ε鏈的表位結(jié)合的第一結(jié)合域和能與人cd19結(jié)合的第二結(jié)合域。對(duì)于根據(jù)本發(fā)明方法所述的雙特異性分子的實(shí)施例在wo99/54440、wo2004/106381以及wo2008/119565中有詳細(xì)描述。其中公開(kāi)的所有具體cd19xcd3雙特異性抗體(包括其變體、片段及等同物等)，是本發(fā)明特別優(yōu)選的cd19xcd3雙特異性抗體。
文中所用的“cd19xcd3雙特異性抗體”(包括cd19xcd3雙特異性單鏈抗體)是指含有兩個(gè)結(jié)合域的單多肽鏈。該單鏈抗體在本發(fā)明的方法/給藥方案中是優(yōu)選的。每個(gè)結(jié)合域包含至少一個(gè)來(lái)自抗體重鏈的可變區(qū)(“vh或h區(qū)”)，其中第一結(jié)合域的vh區(qū)與cd3ε分子特異結(jié)合，而第二結(jié)合域的vh區(qū)與cd19特異結(jié)合。兩個(gè)結(jié)合域任選地通過(guò)短多肽間隔序列彼此相連。一個(gè)非限制性的多肽間隔序列的例子為gly-gly-gly-gly-ser(g-g-g-g-s)及其重復(fù)序列。每個(gè)結(jié)合域可以還包括一個(gè)來(lái)自抗體輕鏈的可變區(qū)(“vl或l區(qū)”)，第一和第二結(jié)合域各自內(nèi)部的vh區(qū)和vl區(qū)通過(guò)多肽接頭彼此相連，例如ep623679b1所公開(kāi)及要求保護(hù)的類型，但無(wú)論如何都足夠長(zhǎng)以允許第一結(jié)合域的vh區(qū)和vl區(qū)與第二結(jié)合域的vh區(qū)和vl區(qū)相互配對(duì)，以使得它們能夠特異結(jié)合于相應(yīng)的第一和第二結(jié)合域。這種cd19xcd3雙特異性單鏈抗體在wo99/54440和wo2004/106381中有詳細(xì)描述。
與本發(fā)明相關(guān)的術(shù)語(yǔ)“結(jié)合域”表征與給定靶結(jié)構(gòu)/抗原/表位特異性結(jié)合/相互作用的多肽的結(jié)構(gòu)域。因此，所述結(jié)合域?yàn)椤翱乖嗷プ饔梦稽c(diǎn)”。依據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“抗原相互作用位點(diǎn)”定義了能特異性與特定抗原或特定抗原組(如不同物種中的同一種抗原)相互作用的多肽基序。所述結(jié)合/相互作用還應(yīng)理解為定義了“特異性識(shí)別”。依據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“特異性識(shí)別”是指抗體分子能特異相互作用于和/或結(jié)合于抗原(如本文中定義的人cd3抗原)上至少2個(gè)氨基酸、優(yōu)選至少3個(gè)、更優(yōu)選至少4個(gè)氨基酸。這種結(jié)合可用“鎖鑰原理”的特異性來(lái)例證。因此，一級(jí)、二級(jí)或三級(jí)結(jié)構(gòu)以及所述結(jié)構(gòu)的次級(jí)修飾使得結(jié)合域的氨基酸序列中的特定基序與抗原相互結(jié)合?？乖嗷プ饔梦稽c(diǎn)與其特定抗原的特異性相互作用還可導(dǎo)致所述位點(diǎn)與抗原的簡(jiǎn)單結(jié)合。此外，結(jié)合域/抗原相互作用位點(diǎn)與其特定抗原的特異性相互作用還可導(dǎo)致信號(hào)起始，如由于抗原構(gòu)象改變的誘導(dǎo)、抗體的寡聚等。依據(jù)本發(fā)明的結(jié)合域的優(yōu)選實(shí)例是抗體。結(jié)合域可以是單克隆或多克隆抗體，或來(lái)源于單克隆或多克隆抗體。
術(shù)語(yǔ)“抗體”包括仍保留結(jié)合特異性的抗體衍生物或功能片段。用于制備抗體的技術(shù)是本領(lǐng)域所熟知且在如harlow和lane"antibodies,alaboratorymanual",coldspringharborlaboratorypress,1988以及harlow和lane“usingantibodies:alaboratorymanual”coldspringharborlaboratorypress,1999中有所描述。術(shù)語(yǔ)“抗體”還包括不同類別的免疫球蛋白(ig’s，即iga、igg、igm、igd以及ige)以及不同亞類(如igg1、igg2等)。
術(shù)語(yǔ)“抗體”的定義還包括其具體體現(xiàn)，如嵌合體、單鏈人源化抗體以及抗體片段，例如，尤其是，fab片段。抗體片段或衍生物還包括f(ab')2、fv、scfv片段，或單結(jié)構(gòu)域抗體、單可變結(jié)構(gòu)域抗體或僅含有一個(gè)可變結(jié)構(gòu)域的免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域，其中可能是不依賴于其他v區(qū)或結(jié)構(gòu)域而與抗原或表位特異結(jié)合的vh或vl；參見(jiàn)例如以上引用的harlow和lane(1988)以及(1999)。該免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域不僅包括單獨(dú)的抗體單可變結(jié)構(gòu)域多肽，還包括組成抗體單可變結(jié)構(gòu)域多肽序列的一個(gè)或多個(gè)單體的較大多肽。
文中所用的cd3ε是指作為t細(xì)胞受體的一部分表達(dá)的分子，且其含義通常歸入現(xiàn)有技術(shù)的含義。在人的情況下，它包括所有已知的單獨(dú)或獨(dú)立結(jié)合形式的cd3亞基，例如cd3ε、cd3δ、cd3γ、cd3ζ、cd3α及cd3β。人cd3ε的genbank登錄號(hào)為nm_000733。
人cd19蛋白的genbank登錄號(hào)為aaa69966。
優(yōu)選地，本發(fā)明方法/給藥方案中所用的雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)域配置為vl(cd19)-vh(cd19)-vh(cd3)-vl(cd3)。
然而，還預(yù)見(jiàn)到，本發(fā)明的方法可以采用具有如下其他結(jié)構(gòu)域配置的cd19xcd3雙特異性單鏈抗體實(shí)現(xiàn)：
vh(cd19)-vl(cd19)-vh(cd3)-vl(cd3)，
vl(cd19)-vh(cd19)-vl(cd3)-vh(cd3)，
vh(cd19)-vl(cd19)-vl(cd3)-vh(cd3)，
vl(cd3)-vh(cd3)-vh(cd19)-vl(cd19)，
vh(cd3)-vl(cd3)-vh(cd19)-vl(cd19)，
vl(cd3)-vh(cd3)-vl(cd19)-vh(cd19)，或
vh(cd3)-vl(cd3)-vl(cd19)-vh(cd19)。
本發(fā)明方法所采用的優(yōu)選cd19xcd3雙特異性抗體包含：
(a)抗cd3重鏈cdr，其示為：seqidno:11中的cd3cdr-h1(rytmh)，更優(yōu)選的是seqidno:11中的(gytftrytmh)，seqidno:12中的cd3cdr-h2(yinpsrgytnynqkfkd)和seqidno:13中的cd3cdr-h3(yyddhycldy)；和/或
(b)抗cd3輕鏈cdr，其示為seqidno:14中的cd3cdr-l1(rasssvsymn)，seqidno:15中的cd3cdr-l2(dtskvas)和seqidno:16中的cd3cdr-l3(qqwssnplt)；和/或
(c)抗cd19重鏈cdr，其示為：seqidno:17中的cd19cdr-h1(sywmn)，更優(yōu)選的是seqidno:17中的(gyafssywmn)，seqidno:18中的cd19cdr-h2(qiwpgdgdtnyngkfkg)和seqidno:19中的cd19cdr-h3(retttvgryyyamdy)；和/或
(d)抗cd19輕鏈cdr，其示為：seqidno:20中的cd19cdr-l1(kasqsvdydgdsyln)，seqidno:21中的cd19cdr-l2(dasnlvs)和seqidno:22中的cd19cdr-l3(qqstedpwt)。
用于本發(fā)明方法的cd19xcd3雙特異性單鏈抗體更優(yōu)選地包含cd3輕重鏈cdr。甚至更優(yōu)選地，用于本發(fā)明方法的cd19xcd3雙特異性單鏈抗體包含cd3輕重鏈cdr以及cd19輕重鏈cdr。
文中提到的cdr與卡巴特編碼系統(tǒng)一致?？ò吞鼐幋a制是一種廣泛用于以一致的形式編碼抗體中殘基的標(biāo)準(zhǔn)(kabat等人,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,1991)。
或者，本發(fā)明方法所采用的優(yōu)選cd19xcd3雙特異性抗體包含：
(a)如seqidno:3所示的cd19可變重鏈(核苷酸序列如seqidno:4所示)；和/或
(b)如seqidno:5所示的cd19可變輕鏈(核苷酸序列如seqidno:6所示)；和/或
(c)如seqidno:7所示的cd3可變重鏈(核苷酸序列如seqidno:8所示)；和/或
(d)如seqidno:9所示的cd3可變輕鏈(核苷酸序列如seqidno:10所示)。
更優(yōu)選地，本發(fā)明方法所采用的cd19xcd3雙特異性抗體包含cd19可變重鏈和輕鏈以及/或者cd3可變重鏈和輕鏈。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明方法所采用的cd19xcd3雙特異性抗體包含cd19可變重鏈和輕鏈以及cd3可變重鏈和輕鏈。
又或者，所述雙特異性單鏈抗體優(yōu)選地包含選自以下的氨基酸序列：
(a)seqidno:1所述的氨基酸序列；
(b)由seqidno:2所述的核酸序列編碼的氨基酸序列；
(c)由具有與(b)中的核酸序列至少70％、80％、90％、95％或99％同一性的核酸序列編碼的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列能夠與cd3和cd19特異結(jié)合；及
(d)由(b)中核苷酸序列的遺傳密碼簡(jiǎn)并而成的核酸序列編碼的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列能夠與cd3和cd19特異結(jié)合。
應(yīng)理解，序列同一性是以完整氨基酸序列確定的?？捎胓cg軟件包(geneticscomputergroup,575sciencedrive,madison,wisconsin,usa53711(1991))中含有的gap或bestfit程序進(jìn)行序列比對(duì)(needleman和wunschj.mol.biol.48(1970),443-453；smith和waterman,adv.appl.math2(1981),482-489)。測(cè)定和識(shí)別與文中所述cd19xcd3雙特異性抗體(優(yōu)選的是mt103)的氨基酸序列有例如70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是一種常規(guī)方法。例如，根據(jù)克里克的擺動(dòng)假說(shuō)，反密碼子的5’堿基不像另外兩個(gè)堿基有空間局限，因而可能發(fā)生不標(biāo)準(zhǔn)的堿基配對(duì)。換言之，三聯(lián)密碼子的第三個(gè)位點(diǎn)是可變的，所以兩個(gè)在第三位點(diǎn)不同的三聯(lián)密碼子能編碼相同的氨基酸殘基。所述假說(shuō)是為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(參加例如http://en.wikipedia.org/wiki/wobble_hypothesis；crick,jmolbiol19(1966):548–55)。測(cè)定與文中所述cd19xcd3雙特異性單鏈抗體的核苷酸或氨基酸序列有例如70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列的細(xì)胞毒性，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)也是一種常規(guī)方法。cd19xcd3雙特異性單鏈抗體或與cd19xcd3雙特異性單鏈抗體的氨基酸序列有例如70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的抗體構(gòu)建體的細(xì)胞毒性可用如wo99/54440中所述方法進(jìn)行測(cè)定。
尤其優(yōu)選地，所述cd19xcd3雙特異性單鏈抗體具有seqidno:1所述氨基酸序列。
還特別優(yōu)選wo99/54440所述的cd19xcd3雙特異性抗體mt103以及wo2004/106381和wo2008/119565所述的那些cd19xcd3雙特異性抗體。
此外本發(fā)明還涉及一種cd19xcd3雙特異性抗體，用于：
(i)給人類患者施用cd19xcd3雙特異性抗體，或
(ii)治療人類患者體內(nèi)的惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞；或
(iii)緩解或預(yù)防由給人類患者施用cd19xcd3雙特異性抗體而介導(dǎo)的不良反應(yīng)，
其中所述抗體按照上文中任一權(quán)利要求所限定的給藥方案給藥。
本發(fā)明還涉及一種cd19xcd3雙特異性抗體：
(i)給人類患者施用cd19xcd3雙特異性抗體，或
(ii)治療人類患者體內(nèi)的惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞；或
(iii)緩解或預(yù)防由給人類患者施用cd19xcd3雙特異性抗體而介導(dǎo)的不良反應(yīng)，
其中所述抗體按照上文中任一權(quán)利要求所限定的方法給藥。
本發(fā)明的再一方面涉及cd19xcd3雙特異性抗體在制備藥物組合物中的用途，其中藥物組合物被上文中任一權(quán)利要求所限定的方法所采用。
本發(fā)明所述的藥物組合物可任選地包含藥物載體。合適藥物載體的實(shí)例是本領(lǐng)域所熟知的，包括磷酸鹽緩沖鹽水溶液、滅菌溶液等。靜脈內(nèi)載體包括流體和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑(如基于林格氏葡萄糖的補(bǔ)充劑)等等。還可以存在防腐劑及其他添加劑，如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑及惰性氣體等。另外，本發(fā)明所述的藥物組合物可以包含本文中別處所述的其它藥劑，例如化療藥物。
本發(fā)明的再一方面涉及一種包括本文中所限定的第一劑量和第二劑的(藥物)試劑盒或藥物包。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種(藥物)試劑盒或藥物包，其包括本文中所限定的第一劑量和第二劑，以及包括在三階段給藥方案/方法情況下所限定的第三劑量。
另一方面，(藥物)試劑盒或藥物包包括在三階段給藥方案/方法情況下所限定的全部三個(gè)劑量，即第一、第二和第三劑量。
由此，所述第一、第二和第三劑量一起包裝在一個(gè)密封的藥物包或試劑盒里。應(yīng)理解，在此方面，“第一劑量”、“第二劑量”和“第三劑量”含有給定時(shí)間段(為第一時(shí)間段或者第二時(shí)間段)所使用的相應(yīng)的單劑數(shù)量。比方說(shuō)，這意味著本發(fā)明藥物包或試劑盒中所包括的“第一劑量”或“第二劑量”含有比如7個(gè)的單獨(dú)日劑量。由此，包裝的日劑量數(shù)反映了預(yù)期的時(shí)間段(如果所述的時(shí)間段為x天則含x天的劑量，如果時(shí)間段為y天則含y天的劑量，諸如此類)。這些實(shí)施方案中，(藥物)試劑盒或藥物包在單個(gè)包裝中包括在單獨(dú)容器里的日劑量。
或者，還預(yù)見(jiàn)到，預(yù)期的第一劑量和/或第二劑量和/或第三劑量沒(méi)有按各自的日劑量數(shù)分開(kāi)，而是全部或部分的被包含在單個(gè)容器中(比如在一個(gè)輸注包中)，其中包含第一時(shí)間段和/或第二時(shí)間段所需的部分(如1至3天)或全部(即第一或第二時(shí)間段)的劑量。這意味著，單個(gè)容器包含比方說(shuō)第一劑量的7個(gè)日劑量，可在第一時(shí)間段等使用
應(yīng)理解，本發(fā)明的(藥物)試劑盒或藥物包還可以幾乎包括各時(shí)間段所需的日劑量(不論是否分開(kāi))?；蛘?，(藥物)試劑盒或藥物包被制備成使得其包括本文中所限定的第一和第二時(shí)間段所需的日劑量數(shù)(不論是否分開(kāi))，即“第一劑量”、“第二劑量”和“第三劑量”在單個(gè)包裝里。這樣的一個(gè)包裝在理想狀態(tài)下應(yīng)足夠患者的完整治療(包括第一和第二時(shí)間段)使用。本發(fā)明的試劑盒及包的部分可單獨(dú)包裝到小瓶或瓶子里，或者混合包裝到容器或多容器裝置中。試劑盒的生產(chǎn)遵循優(yōu)選的標(biāo)準(zhǔn)流程，這是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的。
此外，本發(fā)明涉及上文所述的藥物包或試劑盒以及依照本發(fā)明方法順序使用的書(shū)面說(shuō)明。所述的藥物包或試劑盒可能還包括標(biāo)簽或印跡，用于指示內(nèi)含物可用于治療人類患者體內(nèi)的淋巴瘤或白血病的惡性cd19陽(yáng)性淋巴細(xì)胞；或用于緩解或預(yù)防由給患者施用cd19xcd3雙特異性抗體而介導(dǎo)的不良反應(yīng)。
還預(yù)見(jiàn)到，本發(fā)明的藥物包或試劑盒進(jìn)一步包括用于給患者施用第一劑量和/或第二劑量和/或第三劑量的工具，和/或通常用于治療藥劑輸注的緩沖液、小瓶、特氟龍袋或輸注袋。由此，“工具”包括一種或多種選自注射器、皮下注射針頭、套管、導(dǎo)管、靜脈內(nèi)給藥的輸注袋、靜脈內(nèi)注射工具、小瓶、緩沖液、穩(wěn)定劑、有助于技術(shù)人員準(zhǔn)備本發(fā)明的相應(yīng)劑量和輸注液的書(shū)面說(shuō)明等的物件。
還預(yù)見(jiàn)到，本發(fā)明的藥物包或試劑盒進(jìn)一步包括化療藥劑。
本發(fā)明的再一方面提供了一種藥物包或試劑盒，其中所述第一劑量和/或第二劑量的設(shè)置使得其適用于(準(zhǔn)備好)給予根據(jù)下文權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法的給藥方案。
具體實(shí)施方案
以下實(shí)施例例證了本發(fā)明。這些實(shí)施例不可解釋為限制本發(fā)明的范圍。包括所述實(shí)施例僅為了進(jìn)行例證，且本發(fā)明僅受權(quán)利要求的限制。
實(shí)施例1
在采用cd19-特異性bite抗體blinatumomab治療的一小組非何杰金氏淋巴瘤患者中，鑒定可逆的神經(jīng)性不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素
blinatumomab是一種cd19/cd3雙特異性抗體構(gòu)建體，屬于雙特異性t細(xì)胞銜接器(
實(shí)施例2
對(duì)采用cd19xcd3雙特異性抗體治療的患者的觀察結(jié)果摘要(1)
觀測(cè)結(jié)果摘要(1)
早期cns事件的共同特征：
●首個(gè)癥狀出現(xiàn)在開(kāi)始mt103輸注后12-48小時(shí)：激動(dòng)、言語(yǔ)損傷、時(shí)而震顫、失用癥
●導(dǎo)致輸注停止的更嚴(yán)重癥狀出現(xiàn)在輸注后24-72小時(shí)：錯(cuò)亂、定向障礙、失用癥、失語(yǔ)癥、癲癇
●mt103輸注停止后，在1-3天內(nèi)cns癥狀完全消失；通常沒(méi)有后遺癥。
●大部分cns事件進(jìn)入多克隆t細(xì)胞的早期激活和重新分配期
緩慢發(fā)作的cns事件的特征：
●偏向于小腦癥狀
●在治療期間的不同時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)，常是治療開(kāi)始或逐步增強(qiáng)時(shí)
●震顫、輕微言語(yǔ)損傷、輕微書(shū)寫損傷；可持續(xù)若干天
其他cns事件
●與其他cns事件無(wú)確鑿關(guān)系的觀察到的其他癥狀：頭疼、發(fā)熱、惡心
cns事件的mt103劑量響應(yīng)關(guān)系
●cns事件的劑量響應(yīng)關(guān)系明顯；臨界值是劑量水平5μg/m2/d至15μg/m2/d。
實(shí)施例3
對(duì)采用cd19xcd3雙特異性抗體治療的患者的觀測(cè)結(jié)果摘要(2)
觀測(cè)結(jié)果摘要(2)
cns事件顯現(xiàn)出可預(yù)測(cè)性
●cns事件與低b細(xì)胞：t細(xì)胞比率(或低b細(xì)胞計(jì)數(shù))相關(guān)
●小于1:10的b細(xì)胞：t細(xì)胞比率被鑒定為發(fā)生cns事件的表觀臨界值
●未見(jiàn)其他生化或臨床參數(shù)與cns事件相關(guān)
對(duì)具有cns事件、但大多數(shù)無(wú)病理發(fā)現(xiàn)的患者進(jìn)行顱腦核磁共振
csf分析提示bbb開(kāi)放和神經(jīng)炎性事件
●大多數(shù)受累患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)可檢測(cè)水平的mt103及蛋白和血清白蛋白水平升高，提示血腦屏障(bbb)出現(xiàn)的短暫故障
●無(wú)cns事件的一名患者的csf中未發(fā)現(xiàn)mt103
●csf分析還表明在一些受累患者中，單核細(xì)胞和t淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，指示了神經(jīng)炎癥過(guò)程
●cns事件是否反映bbb的逐步開(kāi)放(激動(dòng)>錯(cuò)落>失語(yǔ)癥>共濟(jì)失調(diào)>癲癇)？
cns事件的發(fā)生率可與疾病和/或腫瘤負(fù)荷相關(guān)
●當(dāng)劑量為15μg/m2/d時(shí)，3/8(37％)的nhl患者以及僅1名(1/11)(9％)all“高風(fēng)險(xiǎn)”患者出現(xiàn)cns事件
●b-all患者常規(guī)性地接受可能降低cns中腫瘤細(xì)胞負(fù)荷的鞘內(nèi)化療(以及靜脈內(nèi)甲氨蝶呤)(“潛隱性腫瘤性腦膜炎(occultmeningeosisneoplastica)”)
實(shí)施例4
采用cd19xcd3雙特異性抗體治療的患者的cns事件總結(jié)
nhl患者的臨床相關(guān)cns事件的總結(jié)
實(shí)施例5
在臨床試驗(yàn)中采用cd19xcd3雙特異性抗體治療的患者的cns事件的劑量依賴性
正在進(jìn)行的nhl試驗(yàn)中的cns事件的劑量依賴性
●以具有的低b細(xì)胞：t細(xì)胞比率(<1:10)確定“高風(fēng)險(xiǎn)”患者
●劑量組中的劃分考慮起始劑量
§多于48名患者應(yīng)接受額外治療和單獨(dú)患者重新開(kāi)始治療(導(dǎo)致變?yōu)椤案唢L(fēng)險(xiǎn)”患者)
*首輪治療過(guò)后達(dá)到臨界b細(xì)胞：t細(xì)胞比率
+包括劑量逐步增加的患者
實(shí)施例6
1名具有潛在不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)患者，接受15μg/m2/天治療7天，60μg/m2/天治療21天，沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)(神經(jīng)性反應(yīng))。
108-003號(hào)患者
●女性，66歲
●2級(jí)fl，ivb(fd：09/2006)
●相關(guān)病史：貧血，血小板減少，(用2x澤娃靈(zevalin)進(jìn)行預(yù)治療和及用fl進(jìn)行骨髓滲透)，ggt和ap升高，苯二氮平類藥物濫用，
2.金黃色葡萄球菌敗血癥(伴隨椎間盤炎及膿腫)
●在先淋巴瘤治療：
-6xr-chop14，8xr09/2006-02/2007
-r單劑05/07
-1.澤娃靈11/07
-2.澤娃靈01/08
●按最初b細(xì)胞：t細(xì)胞比率(1:10，5)劃分，屬高風(fēng)險(xiǎn)(群組15/60)，
●2009年1月5日開(kāi)始治療(15μg/m2/24h)
●發(fā)熱、頭疼兩天——口服撲熱息痛和安乃近進(jìn)行簡(jiǎn)單處理
●1月12日劑量增至60μg/m2/24h
●又出現(xiàn)發(fā)熱、頭疼——口服撲熱息痛和安乃近進(jìn)行簡(jiǎn)單處理
●無(wú)神經(jīng)性事件
●對(duì)劑量“級(jí)”的耐受力強(qiáng)
●骨髓功能疑似改善
實(shí)施例7
1名具有潛在不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)患者，接受5μg/m2/d治療7天，60μg/m2/d治療21天后，出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)(神經(jīng)性反應(yīng))。
●mcl，男性，42歲
●b細(xì)胞：t細(xì)胞比率為1:12
●2009年1月19日以5micg/m2/天的劑量開(kāi)始治療
●第一天：發(fā)熱又發(fā)冷、頭疼、無(wú)其他問(wèn)題
●步驟：1月26日：發(fā)熱6h后，嚴(yán)重頭疼
●2009年1月27日：疲勞、惡心、嘔吐，內(nèi)窺鏡檢查(無(wú)病理學(xué)發(fā)現(xiàn))，頻率高達(dá)170/min的絕對(duì)心律失?！娲浐脱蟮攸S毒甙后1天內(nèi)緩解
●進(jìn)行顱腦ct掃描和csf；ct：無(wú)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)
●csf：蛋白質(zhì)略微升高，55mg/dl；細(xì)胞：23細(xì)胞/micl，主要是單核細(xì)胞和一些被激活的淋巴細(xì)胞
●2009年1月27日下午：輕微震顫，失用癥，“精神狀態(tài)遲鈍”；晚上：輕微言語(yǔ)損傷(小腦？)；后兩天內(nèi)緩慢改善；2009年1月29日基于持續(xù)的輕微癥狀，決定施以地塞米松
●癥狀緩慢減輕，于2009年3月31日完全緩解
●在進(jìn)一步的治療中：又出現(xiàn)彈吉他困難
●治療4周后：-37％
●治療8周后：pr/cru
實(shí)施例8
1名具有潛在不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)患者接受根據(jù)本發(fā)明所述的治療方案。
患者108-005
●男性，71歲，fliiib
●b細(xì)胞：t細(xì)胞比率：57:1363(即1:23.9，低)
●首次診斷為1997年
●多次在先治療：12xrituximab(單劑)，6xrituximab-bendamustin，6xr-chop，自體sct
●blinatumomab治療開(kāi)始時(shí)間：2009年8月17日
●治療持續(xù)時(shí)間：8周
●耐受性良好(無(wú)sae)
●無(wú)神經(jīng)性不良事件
●8周后ct掃描：-65％＝淋巴瘤局部緩解
實(shí)施例9
另外1名具有潛在不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)患者接受根據(jù)本發(fā)明所述的治療方案。
患者109-031
●男性，60歲，濾泡性淋巴瘤ivae
●b細(xì)胞：t細(xì)胞比率：0:492(低)
●首次診斷：2009年5月
●在先治療：前期w.長(zhǎng)春新堿/去氧皮質(zhì)酮，6xr-chop
●blinatumomab治療開(kāi)始時(shí)間：2009年11月30日
●治療持續(xù)時(shí)間：8周
●耐受性良好(每步驟都出現(xiàn)發(fā)紅癥狀-響應(yīng)類固醇)
●無(wú)神經(jīng)性不良反應(yīng)
●8周后淋巴瘤減少56％(淋巴瘤局部緩解)
序列表
<110>安進(jìn)研發(fā)（慕尼黑）股份有限公司
<120>用于施用cd19xcd3雙特異性抗體的給藥方案
<130>lc12310003p-d
<150>61/255,290
<151>2009-10-27
<150>09174104.1
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