本發(fā)明涉及一種由異戊二烯合成親核取代芳香碳十化合物的方法。具體為，以異戊二烯，含氮芳雜環(huán)為原料，在卡賓鎳和碘串聯(lián)催化的條件下，實(shí)現(xiàn)親核取代芳香碳十化合物的構(gòu)建。本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn)，原料異戊二烯和含氮芳雜環(huán)商業(yè)可得且價(jià)格便宜，廣泛的底物范圍，很好的選擇性和收率。

背景技術(shù)：

1、自然界經(jīng)過數(shù)億年的演化、產(chǎn)生了各種各樣的單萜化合物。以單萜為代表的碳十化合物因具有如消炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等生理活性而被廣泛地研究。近年來，以它們?yōu)樵?，可再生能源的開發(fā)和甾族藥物的合成也發(fā)展了起來。在單萜類衍生物的生物合成過程中，先由異戊烯基焦磷酸(ipp)和二甲烯丙基焦磷酸(dmapp)出發(fā)，在香葉基焦磷酸合成酶(gppase)作用下縮合形成香葉基二磷酸(gpp)。再通過關(guān)鍵中間體(香葉基陽離子)，在酶催化下由gpp合成環(huán)狀或非環(huán)狀單萜化合物。最后在特定酶的催化下，這些單萜化合物可以進(jìn)一步被轉(zhuǎn)化得到單萜類衍生物。但是生物合成路徑往往存在一些局限，通過仿生催化的手段則可以突破這些瓶頸，實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)。

2、異戊二烯是一種廉價(jià)易得的大宗化學(xué)品，由它作為碳五合成子來模擬生物過程構(gòu)建半萜類或萜類衍生物具有重要的意義與前景。金屬催化的親核試劑與異戊二烯的偶聯(lián)來實(shí)現(xiàn)不同類型的異戊烯基化反應(yīng)已經(jīng)有了很好的研究基礎(chǔ)，而由一分子親核試劑編程式地結(jié)合多組分異戊二烯單元的親核調(diào)聚反應(yīng)還處于萌芽發(fā)展階段。beller,finn,réau,navarro,carbó和陳慶安課題組就基于異戊二烯的親核線性調(diào)聚反應(yīng)做了相關(guān)的研究，相比較而言，異戊二烯的親核環(huán)狀調(diào)聚反應(yīng)就鮮有報(bào)道了。我們?cè)O(shè)想通過異戊二烯構(gòu)建親核取代芳香碳十化合物就不得不面臨多種挑戰(zhàn)：1.異戊二烯的聚合單體數(shù)量和調(diào)聚方式的調(diào)控；2.異戊二烯直接加成和其親核調(diào)聚的反應(yīng)活性的調(diào)控3.各種化學(xué)化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和氧化還原選擇性的調(diào)控。

3、該方法突破這些挑戰(zhàn)，實(shí)現(xiàn)了由異戊二烯構(gòu)建親核取代芳香碳十化合物。這不僅為異戊二烯的精準(zhǔn)化親核調(diào)聚反應(yīng)提供了思路，也搭建了由碳五合成芳香碳十化合物的橋梁。

4、

5、式1.由異戊二烯合成親核取代芳香碳十化合物

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的在于由異戊二烯和含氮芳雜環(huán)在鎳卡賓試劑與碘的串聯(lián)作用下，實(shí)現(xiàn)其調(diào)聚與親核芳香芳構(gòu)化反應(yīng)，精準(zhǔn)構(gòu)建親核取代芳香碳十化合物。

2、本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

3、一種由異戊二烯合成親核取代芳香碳十化合物方法

4、以異戊二烯和含氮芳雜環(huán)為原料，在鎳卡賓試劑與碘串聯(lián)催化的條件下，以很好的收率快速實(shí)現(xiàn)調(diào)聚與親核芳香芳構(gòu)化反應(yīng)。反應(yīng)式如下所示：

5、

6、具體操作步驟如下：

7、在氬氣和/或氮?dú)鈿夥障?，于反?yīng)器中加入鎳鹽、卡賓鹽試劑、有機(jī)堿、溶劑、異戊二烯，升溫60-120℃(優(yōu)選100-120℃)攪拌反應(yīng)6-18h(優(yōu)選10-14h)，隨后冷卻至室溫，加入有酸、氧化劑、碘鹽、碘、含氮芳香雜環(huán)和另一種溶劑，80-140℃(優(yōu)選80-100℃)下反應(yīng)12-48h(優(yōu)選20-36h)生成目標(biāo)產(chǎn)物3。點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)體系，反應(yīng)結(jié)束后，旋干溶劑，柱層析流動(dòng)相：石油醚/乙酸乙酯(體積比20:1-2:1)。

8、反應(yīng)物含氮芳雜環(huán)化合物(式1)可以是吲哚，吲唑以及吡咯中的一種或二種以上，取代基r1可以是氫、氟、氯、溴、碘、硝基以及甲氧基中的一種或二種以上，取代基r2可以是氫以及甲基中的一種或二種。

9、所用鎳鹽為下述中的一種或二種以上：二環(huán)辛二烯鎳、氯化鎳、溴化鎳、碘化鎳、三氟甲磺酸鎳、或二(乙酰丙酮)鎳中的一種或二種以上；其中，鎳鹽與含氮芳雜環(huán)的摩爾比為0.01-0.2，優(yōu)選范圍為0.02-0.08。

10、所用卡賓鹽試劑為下述式l1、l2、l3、l4、l5、l6中的一種或二種以上：(結(jié)構(gòu)式如下式l1、l2、l3、l4、l5、l6)，卡賓鹽試劑與含氮芳雜環(huán)的摩爾比為0.01-0.2，優(yōu)選范圍為0.02-0.08。

11、

12、所用溶劑a為，以甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙腈、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜中的一種或二種以上為溶劑；所用溶劑b為，以甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙腈、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜中的一種或二種以上為溶劑。溶劑優(yōu)選四氫呋喃、正己烷、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、乙腈中的一種或兩種以上，溶劑a與溶劑b不同，含氮芳雜環(huán)于溶劑中濃度范圍0.01-1.5mol/l，優(yōu)選0.05-1mol/l。

13、異戊二烯用量是含氮芳雜環(huán)摩爾量的3-10倍之間，優(yōu)選5-8倍之間。

14、有機(jī)堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鈉中的一種或兩種以上，有機(jī)堿與含氮雜芳環(huán)的摩爾比為0.01-0.2，優(yōu)選范圍為0.02-0.15。

15、碘鹽試劑為碘化鉀、碘化鈉或碘化亞銅中的一種或兩種以上，碘鹽與含氮雜芳環(huán)的摩爾比為0.01-0.2，優(yōu)選范圍為0.02-0.15。

16、酸為苯甲酸、苯磺酸、金剛烷甲酸或磷酸二苯酯中的一種或兩種以上，酸與含氮雜芳環(huán)的摩爾比為0.01-0.2，優(yōu)選范圍為0.02-0.15。

17、氧化劑為過硫酸鉀、過硫酸銨、過硫酸鈉、過氧叔丁醇、二甲亞砜或苯醌中的一種或兩種以上，氧化劑是含氮雜芳環(huán)的摩爾量的1.5-10倍之間，優(yōu)選2-5倍之間。

18、碘用量與含氮芳雜環(huán)摩爾比為0.1-0.8，優(yōu)選范圍為0.1-0.4。

19、本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

20、本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn)，原料異戊二烯和含氮芳雜環(huán)商業(yè)可得且價(jià)格便宜，廣泛的底物范圍，很好的選擇性和收率。

技術(shù)特征：

1.由異戊二烯合成親核取代芳香碳十化合物方法，其特征在于：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的方法，其特征在于：

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種由異戊二烯合成親核取代芳香碳十化合物的方法。具體為，以異戊二烯，含氮芳雜環(huán)為原料，在卡賓鎳和碘串聯(lián)催化的條件下，實(shí)現(xiàn)親核取代芳香碳十化合物的構(gòu)建。本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn)，原料異戊二烯和含氮芳雜環(huán)商業(yè)可得且價(jià)格便宜，廣泛的底物范圍，很好的選擇性和收率。

技術(shù)研發(fā)人員：陳慶安,張煒?biāo)?br/>受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/5