本發(fā)明屬于藥物分析領(lǐng)域，具體涉及一種薁磺酸鈉雜質(zhì)制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、薁磺酸鈉是洋甘菊花的有效成分，又名洋甘菊藍，其通過局部直接作用抑制炎性細胞釋放組胺；增加粘膜內(nèi)前列腺素e2的合成，促進肉芽形成和上皮細胞新生；并能降低胃蛋白酶的活性，從而達到很強的抗胃蛋白酶、消炎、抗菌、抗過敏、促進粘膜新城代謝的作用，

2、薁磺酸鈉片是日本新藥株式會社開發(fā)，并于1960年在日本上市的一種消炎抗?jié)兯幬?。在日本推出后尚未在美國及歐盟上市，中國僅上市薁磺酸鈉及與l-谷氨酰胺的復(fù)方顆粒劑，即l-谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒。國家藥品監(jiān)督管理局進口藥品注冊標準，標準號：jx20190025收載了該復(fù)方制劑中需要控制多種雜質(zhì)，其中就包括化學(xué)結(jié)構(gòu)如式1所示的雜質(zhì)。

3、

4、對薁磺酸鈉原料藥的穩(wěn)定性考察過程中未發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)的產(chǎn)生，然而薁磺酸鈉片和谷氨酰胺薁磺酸鈉復(fù)方顆粒穩(wěn)定性放樣過程中均發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)，因此雜質(zhì)式1歸屬于降解雜質(zhì)。降解雜質(zhì)對用藥的安全性存在很大的隱患，在制劑質(zhì)量控制中需重點研究。但目前雜質(zhì)式1由于缺乏對照品，多采用液相面積歸一化法進行檢測，檢測不夠準確，影響薁磺酸鈉制劑質(zhì)量控制，有必要研究開發(fā)一種高純度雜質(zhì)式1的制備方法，得到純度滿足對照品的要求，從而能更準確地定性定量檢測薁磺酸鈉片和谷氨酰胺薁磺酸鈉復(fù)方顆粒中雜質(zhì)式1，方便薁磺酸鈉制劑中雜質(zhì)式1的控制，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種式1所示化合物的制備方法，它包括如下步驟：

2、

3、步驟a、化合物(i)的制備：愈創(chuàng)蘭油烴在溶劑中與溴化試劑反應(yīng)，得化合物(i)；

4、步驟b、化合物(ii)的制備：化合物(i)在溶劑中與磺化劑反應(yīng)，得化合物(ii)；

5、步驟c、式1化合物的制備：化合物(ii)與堿在溶劑中發(fā)生水解反應(yīng)，得式1化合物。

6、進一步地，步驟a中，所述溴化試劑為n-溴代丁二酰亞胺、溴素、1,3-二溴-5,5-二甲基海因和/或三溴化吡啶鎓，優(yōu)選n-溴代丁二酰亞胺；

7、和/或，所述愈創(chuàng)蘭油烴與溴化試劑摩爾比為1：0.5～1.5，優(yōu)選摩爾比1:1；

8、和/或，所述溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、n，n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六環(huán)，乙醚、乙二醇二甲醚等，優(yōu)選四氫呋喃；

9、和/或，所述反應(yīng)的溫度0℃～25℃，優(yōu)選10～15℃，時間5～60min，優(yōu)選15～30min。

10、進一步地，步驟a所述反應(yīng)后加亞硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯萃取，取有機層濃縮純化得到化合物(i)。

11、更進一步地，所述濃縮是減壓濃縮；所述純化是采用硅膠層析法純化，洗脫液為體積比1:10的石油醚和乙酸乙酯。

12、進一步地，步驟b中，所述磺化劑為三氧化硫、濃硫酸和/或發(fā)煙硫酸，優(yōu)選濃硫酸；

13、和/或，所述化合物(i)與磺化劑摩爾比為1：1～2，優(yōu)選摩爾比為1：1；

14、和/或，所述反應(yīng)的溫度為-30℃～0℃，優(yōu)選-15℃～-10℃，時間為1h～4h，優(yōu)選4h；

15、和/或，所述溶劑為醋酸酐、醋酸酐和二氯甲烷混合溶液、醋酸酐和三氯甲烷混合溶液、醋酸酐和乙酸乙酯混合溶液、醋酸酐和乙腈混合溶液任意一種或多種，優(yōu)選體積比1:1的醋酸酐和二氯甲烷混合溶液。

16、更進一步地，步驟b所述反應(yīng)后升溫至0～5℃再調(diào)ph值8～9，取固體采用硅膠層析法純化得到化合物(ii)。

17、更進一步地，所述硅膠層析法純化用的洗脫液為體積比10:1的二氯甲烷和甲醇。

18、進一步地，步驟c中，所述堿為naoh、na2co3或nahco3，優(yōu)選naoh；

19、和/或，所述溶劑為水、水和甲醇混合溶液、水和乙醇混合溶液、水和n，n-二甲基甲酰胺混合溶液、或水和1,4-二氧六環(huán)混合溶液，優(yōu)選體積比1:1的水和甲醇混合溶液；

20、和/或，反應(yīng)的溫度為10℃～30℃，優(yōu)選20℃～25℃，時間為4h～10h，優(yōu)選6h。

21、更進一步地，步驟c所述水解反應(yīng)后濃縮，濃縮物采用硅膠層析法純化得到式1化合物。

22、更進一步地，所述硅膠層析法純化用的洗脫液為體積比10:1的二氯甲烷和甲醇。

23、本發(fā)明還提供了一種式1所示化合物，它是按照前述方法制備而成。

24、本發(fā)明最后提供了一種前述式1所示化合物在檢測薁磺酸鈉制劑中的用途。

25、進一步地，所述薁磺酸鈉制劑包括薁磺酸鈉片、l-谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒。

26、本發(fā)明所述“濃硫酸”是硫酸質(zhì)量分數(shù)大于或等于70％的硫酸水溶液。

27、本發(fā)明一種薁磺酸鈉雜質(zhì)制備方法，能得到含量接近98％的式1所示化合物，將其作為對照品檢測薁磺酸鈉制劑中式1化合物含量，可方便薁磺酸鈉制劑的藥品生產(chǎn)中質(zhì)量控制，減少雜質(zhì)式1的含量，提高薁磺酸鈉制劑質(zhì)量。

28、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

29、以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

技術(shù)特征：

1.一種式1所示化合物的制備方法，其特征在于：它包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述溴化試劑為n-溴代丁二酰亞胺、溴素、1,3-二溴-5,5-二甲基海因和/或三溴化吡啶鎓，優(yōu)選n-溴代丁二酰亞胺；

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：步驟a所述反應(yīng)后加亞硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯萃取，取有機層濃縮純化得到化合物(i)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟b中，所述磺化劑為三氧化硫、濃硫酸和/或發(fā)煙硫酸，優(yōu)選濃硫酸；

5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其特征在于：步驟b所述反應(yīng)后升溫至0～5℃再調(diào)ph值8～9，取固體純化得到化合物(ii)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟c中，所述堿為naoh、na2co3或nahco3，優(yōu)選naoh；

7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的制備方法，其特征在于：步驟c所述水解反應(yīng)后濃縮，濃縮物純化得式1化合物。

8.一種式1所示化合物，其特征在于：它是按照權(quán)利要求1～7任意一項所述方法制備而成。

9.權(quán)利要求8所述式1所示化合物在檢測薁磺酸鈉制劑中的用途。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于：所述薁磺酸鈉制劑包括薁磺酸鈉片、l-谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物分析領(lǐng)域，具體涉及一種薁磺酸鈉雜質(zhì)制備方法。本發(fā)明制備方法能得到含量接近98％的式1所示化合物，將其作為對照品檢測薁磺酸鈉制劑中式1化合物含量，可方便實際生產(chǎn)中薁磺酸鈉制劑的質(zhì)量控制，減少雜質(zhì)式1的含量，提高薁磺酸鈉制劑質(zhì)量。

技術(shù)研發(fā)人員：溫萬東,王聰,馮源,代明星,佘作輝,高曉霞,石萬棋,史炎
受保護的技術(shù)使用者：成都阿奇生物醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30