本披露的特征在于抑制(例如，拮抗)干擾素基因刺激因子(sting)的化學(xué)實(shí)體(例如，化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、和/或水合物、和/或共晶、和/或藥物組合)。所述化學(xué)實(shí)體可用于例如治療受試者(例如，人)的以下病癥、疾病或障礙(例如，癌癥)，其中增加的(例如，過度的)sting活化(例如，sting信號(hào)傳導(dǎo))促進(jìn)該病癥、疾病或障礙的病狀和/或癥狀和/或進(jìn)展。本披露的特征還在于含有其的組合物以及其使用和制備方法。

背景技術(shù)：

1、sting，也稱為跨膜蛋白173(tmem173)和mpys/mita/eris，是在人中由tmem173基因編碼的蛋白質(zhì)。sting已經(jīng)示出在先天免疫中起作用。當(dāng)細(xì)胞感染細(xì)胞內(nèi)病原體如病毒、分枝桿菌和細(xì)胞內(nèi)寄生蟲時(shí)，sting誘導(dǎo)i型干擾素產(chǎn)生。由sting介導(dǎo)的i型干擾素以自分泌和旁分泌的方式保護(hù)感染細(xì)胞和附近細(xì)胞免受局部感染。

2、sting通路在介導(dǎo)細(xì)胞溶質(zhì)dna的識(shí)別中是關(guān)鍵的。在該情況下，sting，定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(er)的跨膜蛋白，充當(dāng)2',3'環(huán)狀gmp-amp(后文cgamp)(其在dsdna結(jié)合之后由cgas產(chǎn)生)的第二信使受體。此外，sting還可以充當(dāng)細(xì)菌環(huán)二核苷酸(cdn)和小分子激動(dòng)劑的主要模式識(shí)別受體。內(nèi)源性或原核性cdn的識(shí)別通過sting的羧基末端域進(jìn)行，該羧基末端域面向胞質(zhì)溶膠并且產(chǎn)生由sting同源二聚體所形成的v形結(jié)合口袋。sting的配體誘導(dǎo)的活化觸發(fā)其重新定位至高爾基體，即對(duì)于促進(jìn)sting與tbk1的相互作用必不可少的過程。該蛋白質(zhì)復(fù)合物轉(zhuǎn)而通過轉(zhuǎn)錄因子irf-3發(fā)出信號(hào)以誘導(dǎo)i型干擾素(ifn)和其他共同調(diào)節(jié)的抗病毒因子。此外，sting示出觸發(fā)nf-κb和map激酶活化。在啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后，sting被迅速降解，即被認(rèn)為對(duì)終止炎癥響應(yīng)很重要的步驟。

3、sting的過度活化與單基因自身炎癥性病癥的子集(即所謂的i型干擾素病)相關(guān)。這些疾病的實(shí)例包括被稱為嬰兒期發(fā)作的sting相關(guān)血管病變(savi)的臨床綜合征，其是由tmem173(sting的基因名稱)的功能獲得突變引起的。此外，sting與aicardi-goutières綜合征(ags)的發(fā)病機(jī)制和狼瘡的遺傳形式有關(guān)。與savi相對(duì)比，核酸代謝失調(diào)構(gòu)成ags中持續(xù)先天免疫活化的基礎(chǔ)。除了這些遺傳性障礙之外，新出現(xiàn)的證據(jù)表明sting在一系列炎癥相關(guān)障礙如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥中的更普遍的致病作用。因此，對(duì)sting信號(hào)通路進(jìn)行基于小分子的藥理學(xué)干預(yù)對(duì)于治療廣泛范圍的疾病具有巨大的潛力

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本披露的特征在于抑制(例如，拮抗)干擾素基因刺激因子(sting)的化學(xué)實(shí)體(例如，化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、和/或水合物、和/或共晶、和/或藥物組合)。所述化學(xué)實(shí)體可用于例如治療受試者(例如，人)的以下病癥、疾病或障礙(例如，癌癥)，其中增加的(例如，過度的)sting活化(例如，sting信號(hào)傳導(dǎo))促進(jìn)該病癥、疾病或障礙的病狀和/或癥狀和/或進(jìn)展。本披露的特征還在于含有其的組合物以及其使用和制備方法。

2、sting的“拮抗劑”包括在蛋白質(zhì)水平下直接結(jié)合或修飾sting使得例如通過抑制、阻斷或阻止激動(dòng)劑介導(dǎo)的響應(yīng)、改變分布、或以其他方式降低sting的活性的化合物。sting拮抗劑包括干擾或抑制sting信號(hào)傳導(dǎo)的化學(xué)實(shí)體。

3、在一個(gè)方面，特征在于式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

4、

5、其中q1、la、y1、y2、y3、x1、x2、r6和w可以如本文任何地方所定義。

6、在一個(gè)方面，特征在于藥物組合物，其包含本文所述的化學(xué)實(shí)體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們的組合物)，和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

7、在一個(gè)方面，特征在于用于抑制(例如，拮抗)sting活性的方法，其包括使sting與本文所描述的化學(xué)實(shí)體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們的組合物)接觸。方法包括體外方法，例如，使包括包含sting的一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞(例如，先天免疫細(xì)胞，例如，肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(dc)和自然殺傷細(xì)胞)的樣品與化學(xué)實(shí)體接觸。方法還可以包括體內(nèi)方法；例如，向患有疾病的受試者(例如，人)施用化學(xué)實(shí)體，在該疾病中增加的(例如，過度的)sting信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)疾病的病狀和/或癥狀和/或進(jìn)展。

8、在一個(gè)方面，特征在于治療通過拮抗sting改善的病癥、疾病或障礙的方法，例如，治療受試者(例如，人)的以下病癥、疾病或障礙(例如，癌癥)的方法，其中增加的(例如，過度的)sting活化(例如，sting信號(hào)傳導(dǎo))促進(jìn)該病癥、疾病或障礙的病狀和/或癥狀和/或進(jìn)展。這些方法包括向需要此種治療的受試者施用有效量的本文所描述的化學(xué)實(shí)體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們的組合物)。

9、在另一方面，特征在于治療癌癥的方法，其包括向需要此種治療的受試者施用有效量的本文所描述的化學(xué)實(shí)體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們的組合物)。

10、在另外的方面，特征在于治療其他sting相關(guān)病癥的方法，這些病癥例如，i型干擾素病(例如，嬰兒期發(fā)作的sting相關(guān)血管病變(savi))、aicardi-goutières綜合征(ags)、狼瘡的遺傳形式和炎癥相關(guān)障礙，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。這些方法包括向需要此種治療的受試者施用有效量的本文所描述的化學(xué)實(shí)體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們的組合物)。

11、在另一方面，特征在于抑制有需要的受試者的sting依賴性i型干擾素產(chǎn)生的方法，其包括向受試者施用有效量的本文所描述的化學(xué)實(shí)體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們的組合物)。

12、在另外的方面，特征在于治療其中增加的(例如，過度的)sting活化(例如，sting信號(hào)傳導(dǎo))促進(jìn)疾病的病狀和/或癥狀和/或進(jìn)展的疾病的方法。這些方法包括向需要此種治療的受試者施用有效量的本文所描述的化學(xué)實(shí)體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們的組合物)。

13、在另一方面，特征在于治療方法，其包括向受試者施用有效量的本文所描述的化學(xué)實(shí)體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們的組合物)；其中受試者患有(或易于患有)其中增加的(例如，過度的)sting活化(例如，sting信號(hào)傳導(dǎo))促進(jìn)疾病的病狀和/或癥狀和/或進(jìn)展的疾病。

14、在另外的方面，治療方法包括對(duì)受試者施用本文所描述的化學(xué)實(shí)體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們的組合物)，其中以有效治療其中增加的(例如，過度的)sting活化(例如，sting信號(hào)傳導(dǎo))促進(jìn)疾病的病狀和/或癥狀和/或進(jìn)展的疾病的量施用化學(xué)實(shí)體，從而治療疾病。

15、在另一方面，提供了一種如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，用于在通過sting抑制調(diào)節(jié)的疾病、病癥或障礙的治療中使用。

16、在另一方面，提供了一種如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，用于在與增加的(例如，過度的)sting活化相關(guān)的病癥、疾病或障礙的治療中使用。

17、在另一方面，提供了一種本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，用于在癌癥的治療中使用。

18、在另一方面，提供了一種如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，用于在選自由以下組成的組的癌癥的治療中使用：黑色素瘤、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肉瘤、結(jié)腸直腸腺癌、胃腸間質(zhì)瘤、胃食管癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、腎癌、肝細(xì)胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、移行性細(xì)胞癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞瘤、威爾姆斯腫瘤、或肝細(xì)胞癌。

19、在另一方面，提供了一種如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，用于在i型干擾素病的治療中使用。

20、在另一方面，提供了一種如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，用于在選自以下的i型干擾素病的治療中使用：嬰兒期發(fā)作的sting相關(guān)血管病變(savi))、aicardi-goutières綜合征(ags)、狼瘡的遺傳形式和炎癥相關(guān)障礙，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

21、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體在用于治療與增加的(例如，過度的)sting活化相關(guān)的病癥、疾病或障礙的藥物的制造中的用途。

22、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體在用于治療癌癥的藥物的制造中的用途。

23、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體在用于治療選自由以下組成的組的癌癥的藥物的制造中的用途：黑色素瘤、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肉瘤、結(jié)腸直腸腺癌、胃腸間質(zhì)瘤、胃食管癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、腎癌、肝細(xì)胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、移行性細(xì)胞癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞瘤、威爾姆斯腫瘤、或肝細(xì)胞癌。

24、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體在用于治療i型干擾素病的藥物的制造中的用途。

25、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體用于在用于治療選自以下的i型干擾素病的藥物的制造中的用途：嬰兒期發(fā)作的sting相關(guān)血管病變(savi))、aicardi-goutières綜合征(ags)、狼瘡的遺傳形式和炎癥相關(guān)障礙，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

26、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體用于治療通過sting抑制調(diào)節(jié)的疾病、病癥或障礙的用途。

27、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體用于與增加的(例如，過度的)sting活化相關(guān)的病癥、疾病或障礙的治療的用途。

28、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體用于癌癥的治療的用途。

29、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體用于治療選自由以下組成的組的癌癥的用途：黑色素瘤、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肉瘤、結(jié)腸直腸腺癌、胃腸間質(zhì)瘤、胃食管癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、腎癌、肝細(xì)胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、移行性細(xì)胞癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞瘤、威爾姆斯腫瘤、或肝細(xì)胞癌。

30、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體用于i型干擾素病的治療的用途。

31、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體用于治療選自以下的i型干擾素病的用途：嬰兒期發(fā)作的sting相關(guān)血管病變(savi))、aicardi-goutières綜合征(ags)、狼瘡的遺傳形式和炎癥相關(guān)障礙，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

32、實(shí)施例可以包括以下特征中的一個(gè)或多個(gè)。

33、可以將化學(xué)實(shí)體與一種或多種另外的治療劑和/或方案組合施用。例如，方法可以進(jìn)一步包括施用一種或多種(例如，兩種、三種、四種、五種、六種、或更多種)另外的藥劑。

34、可以將化學(xué)實(shí)體與一種或多種可用于治療其他sting相關(guān)病癥(例如，i型干擾素病(例如，嬰兒期發(fā)作的sting相關(guān)血管病變(savi))、aicardi-goutières綜合征(ags)、狼瘡的遺傳形式和炎癥相關(guān)障礙，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的另外的治療劑和/或方案組合施用。

35、可以將化學(xué)實(shí)體與一種或多種另外的癌癥療法(例如，外科手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法、毒素療法、免疫療法、冷凍療法或基因療法，或其組合)組合施用；例如，包括施用一種或多種(例如，兩種、三種、四種、五種、六種、或更多種)另外的化療劑的化學(xué)療法。另外的化療劑的非限制性實(shí)例選自烷基化劑(例如，順鉑、卡鉑、氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、異環(huán)磷酰胺和/或奧沙利鉑)；抗代謝物(例如，硫唑嘌呤和/或巰基嘌呤)；類萜(例如，長(zhǎng)春花生物堿和/或紫杉烷；例如，長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱和/或長(zhǎng)春地辛紫杉醇、紫杉醇和/或多西他賽)；拓?fù)洚悩?gòu)酶(例如，i型拓?fù)洚悩?gòu)酶和/或2型拓?fù)洚悩?gòu)酶；例如，喜樹堿，如伊立替康和/或拓?fù)涮婵担话策灌?、依托泊苷、磷酸依托泊苷?或替尼泊苷)；細(xì)胞毒性抗生素(例如，放射菌素、蒽環(huán)霉素、多柔比星、柔紅霉素、戊柔比星、伊達(dá)比星、表柔比星、博來霉素、普卡霉素和/或絲裂霉素)；激素(例如，促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑；例如，亮丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林、曲普瑞林、組氨瑞林、比卡魯胺、氟他胺和/或尼魯米特)；抗體(例如，阿昔單抗、阿達(dá)木單抗、阿侖單抗、托珠單抗(atlizumab)、巴利昔單抗、貝利木單抗、貝伐珠單抗、維布妥昔單抗(bretuximab?vedotin)、康納單抗、西妥昔單抗、聚乙二醇賽妥珠單抗(ceertolizumab?pegol)、達(dá)克利珠單抗、地諾單抗、依庫(kù)麗單抗、依法利珠單抗、吉妥珠單抗、戈利木單抗、戈利木單抗、替伊莫單抗、英利昔單抗、伊匹單抗、莫羅單抗-cd3、那他珠單抗、奧法木單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、蘭尼單抗、利妥昔單抗、托珠單抗、托西莫單抗和/或曲妥珠單抗)；抗血管生成劑；細(xì)胞因子；血栓形成劑；生長(zhǎng)抑制劑；驅(qū)腸蟲劑；以及靶向選自由以下組成的組的免疫檢查點(diǎn)受體的免疫檢查點(diǎn)抑制劑：ctla-4、pd-1、pd-l1、pd-1-pd-l1、pd-1-pd-l2、白介素-2(il-2)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(ido)、il-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(tgfβ)、t細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白3(tim3或havcr2)、半乳糖凝集素9-tim3、磷脂酰絲氨酸-tim3、淋巴細(xì)胞活化基因3蛋白(lag3)、mhc?ii類-lag3、4-1bb-4-1bb配體、ox40-ox40配體、gitr、gitr配體-gitr、cd27、cd70-cd27、tnfrsf25、tnfrsf25-tl1a、cd40l、cd40-cd40配體、hvem-light-lta、hvem、hvem-btla、hvem-cd160、hvem-light、hvem-btla-cd160、cd80、cd80-pdl-1、pdl2-cd80、cd244、cd48-cd244、cd244、icos、icos-icos配體、b7-h3、b7-h4、vista、tmigd2、hhla2-tmigd2、嗜乳脂蛋白(包括btnl2)、siglec家族、tigit和pvr家族成員、kirs、ilts和lirs、nkg2d和nkg2a、mica和micb、cd244、cd28、cd86-cd28、cd86-ctla、cd80-cd28、cd39、cd73腺苷-cd39-cd73、cxcr4-cxcl12、磷脂酰絲氨酸、tim3、磷脂酰絲氨酸-tim3、sirpa-cd47、vegf、神經(jīng)纖毛蛋白、cd160、cd30和cd155(例如，ctla-4或pd1或pd-l1)。

36、受試者可以患有癌癥；例如，受試者已經(jīng)經(jīng)歷和/或正在經(jīng)歷和/或?qū)⒔?jīng)歷一種或多種癌癥療法。

37、癌癥的非限制性實(shí)例包括黑色素瘤、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肉瘤、結(jié)腸直腸腺癌、胃腸間質(zhì)瘤、胃食管癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、腎癌、肝細(xì)胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、移行性細(xì)胞癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞瘤、威爾姆斯腫瘤、或肝細(xì)胞癌。在某些實(shí)施例中，癌癥可以是難治性癌癥。

38、可以將化學(xué)實(shí)體瘤內(nèi)施用。

39、所述方法可以進(jìn)一步包括鑒定所述受試者。

40、其他實(shí)施例包括具體實(shí)施方式和/或權(quán)利要求中所述的那些。

41、另外的定義

42、為了便于理解本文所闡述的披露內(nèi)容，在下面定義多個(gè)另外的術(shù)語。一般來講，本文使用的命名法和本文所述的有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)中的實(shí)驗(yàn)室程序是在本領(lǐng)域中熟知且常用的那些。除非另外定義，否則本文所用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語通常具有與本披露內(nèi)容所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的意義。整個(gè)說明書提到的每個(gè)專利、申請(qǐng)、公開的申請(qǐng)和其他出版物以及所附的附錄均通過援引以其全文并入本文。

43、如本文所用，術(shù)語“sting”意指包括但不限于核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有義和反義多核苷酸鏈、互補(bǔ)序列、肽、多肽、蛋白質(zhì)、同源和/或直系同源sting分子、同種型、前體、突變體、變體、衍生物、剪接變體、等位基因、不同物種及其活性片段。

44、如本文所用，關(guān)于配制品、組合物或成分的術(shù)語“可接受”意指對(duì)所治療的受試者的一般健康沒有持續(xù)的有害影響。

45、“api”是指活性藥物成分。

46、如本文所用，術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指將在一定程度上緩解所治療的疾病或病癥的一種或多種癥狀的所施用的化學(xué)實(shí)體的足夠量。結(jié)果包括疾病的體征、癥狀或病因的減輕和/或緩解或者生物系統(tǒng)的任何其他所希望的變化。例如，用于治療用途的“有效量”為使疾病癥狀在臨床上顯著減少所需要的包含如本文披露的化合物的組合物的量。在任意個(gè)體情況中的適當(dāng)“有效”量使用任何合適的技術(shù)如劑量遞增研究來確定。

47、術(shù)語“賦形劑”或“藥學(xué)上可接受的賦形劑”意指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或媒介物，如液體或固體填充劑、稀釋劑、載體、溶劑、或包封材料。在一個(gè)實(shí)施例中，每種組分在于藥物配制品的其他成分相容，且適用于與人和動(dòng)物的組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏應(yīng)答、免疫原性或其他問題或并發(fā)癥，與合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的意義上是“藥學(xué)上可接受的”。參見例如remington:the?science?and?practice?of?pharmacy[雷明頓：藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐],第21版；lippincott?williams&wilkins[利平科特·威廉斯和威爾金斯出版公司]:賓夕法尼亞州費(fèi)城(philadelphia,pa),2005；handbook?of?pharmaceuticalexcipients[藥物賦形劑手冊(cè)],第6版；rowe等人,編輯；the?pharmaceutical?press?andthe?american?pharmaceutical?association[英國(guó)醫(yī)藥出版社和美國(guó)醫(yī)藥協(xié)會(huì)]:2009；handbook?of?pharmaceutical?additives[藥物添加劑手冊(cè)],第3版；ash和ash編輯；gowerpublishing?company[高爾出版公司]:2007；pharmaceutical?preformulation?andformulation[藥物預(yù)配制和配制],第2版；gibson編輯；crc?press?llc[crc出版社有限責(zé)任公司]:佛羅里達(dá)州波卡拉頓(boca?raton,fl),2009。

48、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指對(duì)其所施用的生物體不引起顯著刺激并且不消除化合物的生物活性和特性的化合物的配制品。在某些情況下，藥學(xué)上可接受的鹽是通過使本文所述的化合物與酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等反應(yīng)而獲得的。在一些情況下，藥學(xué)上可接受的鹽通過以下方式或通過先前所確定的其他方法獲得：使本文所描述的具有酸性基團(tuán)的化合物與堿反應(yīng)以形成鹽如銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、有機(jī)堿(如二環(huán)己基胺、n-甲基-d-葡糖胺、三(羥甲基)甲基胺)的鹽，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。藥理學(xué)上可接受的鹽沒有特別限制，只要它可以用于藥物中。本文所述的化合物與堿形成的鹽的實(shí)例包括以下：其與無機(jī)堿如鈉、鉀、鎂、鈣和鋁的鹽；其與有機(jī)堿如甲胺、乙胺和乙醇胺的鹽；其與堿性氨基酸如賴氨酸和鳥氨酸的鹽；以及銨鹽。所述鹽可以是酸加成鹽，其具體示例為與以下的酸加成鹽：無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。

49、術(shù)語“藥物組合物”是指本文所述的化合物與其他化學(xué)組分(在本文中統(tǒng)稱為“賦形劑”)如載劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、和/或增稠劑的混合物。藥物組合物有助于將化合物施用于生物體。本領(lǐng)域中存在施用化合物的多種技術(shù)，包括但不限于：直腸、口服、靜脈內(nèi)、氣霧劑、腸胃外、眼、肺部和外用施用。

50、術(shù)語“受試者”是指動(dòng)物，包括但不限于靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如，人)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術(shù)語“受試者”和“患者”在本文中例如關(guān)于哺乳動(dòng)物受試者(如人)可互換使用。

51、在治療疾病或障礙的上下文中，術(shù)語“治療(treat、treating和treatment)”意在包括緩解或消除障礙、疾病、或病癥，或與障礙、疾病、或病癥相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀；或減慢疾病、障礙或病癥或其一個(gè)或多個(gè)癥狀的進(jìn)展、擴(kuò)散或惡化?！鞍┌Y的治療”是指以下效果中的一種或多種：(1)在一定程度上抑制腫瘤生長(zhǎng)，包括(i)減緩和(ii)完全生長(zhǎng)停滯；(2)腫瘤細(xì)胞的數(shù)量減少；(3)維持腫瘤尺寸；(4)腫瘤尺寸減?。?5)抑制，包括(i)減少、(ii)減緩或(iii)完全預(yù)防腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)到外周器官中；(6)抑制，包括(i)減少、(ii)減緩或(iii)完全預(yù)防轉(zhuǎn)移；(7)增強(qiáng)抗腫瘤免疫響應(yīng)，其可以導(dǎo)致(i)維持腫瘤尺寸，(ii)減小腫瘤尺寸，(iii)減緩腫瘤的生長(zhǎng)，(iv)減少、減緩或預(yù)防侵襲和/或(8)在一定程度上緩解與障礙相關(guān)的一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度或數(shù)量。

52、術(shù)語“鹵基”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)、或碘(i)。

53、術(shù)語“烷基”是指可以是直鏈或支鏈、含有所指示數(shù)目的碳原子的飽和無環(huán)烴基團(tuán)。例如，c1-10指示所述基團(tuán)可以在其中具有從1至10個(gè)(包括端值在內(nèi))碳原子。烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、異丙基、叔丁基、正己基。如在該上下文中所用的術(shù)語“飽和的”意指在組成碳原子與由氫和/或如本文所定義的其他取代基占據(jù)的其他可用價(jià)之間僅存在單鍵。

54、術(shù)語“鹵代烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被獨(dú)立選擇的鹵基置換的烷基。

55、術(shù)語“烷氧基”是指-o-烷基(例如，-och3)。

56、術(shù)語“亞烷基”是指二價(jià)烷基(例如，-ch2-)。

57、術(shù)語“烯基”是指可以是具有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的無環(huán)烴鏈。烯基部分含有所指示數(shù)目的碳原子。例如，c2-6指示所述基團(tuán)可以在其中具有從2至6個(gè)(包括端值在內(nèi))碳原子。烯基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。

58、術(shù)語“炔基”是指可以是具有一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈的無環(huán)烴鏈。炔基部分含有所指示數(shù)目的碳原子。例如，c2-6指示所述基團(tuán)可以在其中具有從2至6個(gè)(包括端值在內(nèi))碳原子。炔基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。

59、術(shù)語“芳基”是指6-20個(gè)碳單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，其中體系中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的(例如，6-碳單環(huán)、10-碳雙環(huán)、或14-碳三環(huán)芳族環(huán)體系)；并且其中每個(gè)環(huán)的0、1、2、3、或4個(gè)原子可以被取代基取代。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、二氫-1h-茚基等。

60、如本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有例如3至20個(gè)環(huán)碳、優(yōu)選地3至16個(gè)環(huán)碳并且更優(yōu)選地3至12個(gè)環(huán)碳或3-10個(gè)環(huán)碳或3-6個(gè)環(huán)碳的環(huán)狀飽和烴基團(tuán)，其中環(huán)烷基可以是任選地取代的。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。環(huán)烷基可以包括多個(gè)稠環(huán)和/或橋環(huán)。稠合/橋接環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：雙環(huán)[1.1.0]丁烷基、雙環(huán)[2.1.0]戊烷基、雙環(huán)[1.1.1]戊烷基、雙環(huán)[3.1.0]己烷基、雙環(huán)[2.1.1]己烷基、雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、雙環(huán)[4.2.0]辛烷基、雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基等。環(huán)烷基還包括螺環(huán)(例如，螺環(huán)雙環(huán)，其中兩個(gè)環(huán)僅通過一個(gè)原子連接)。螺環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括螺[2.2]戊烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[2.6]壬烷基、螺[4.5]癸烷基、螺[3.6]癸烷基、螺[5.5]十一烷基等。如在該上下文中所用的術(shù)語“飽和的”意指組成碳原子之間僅存在單鍵。

61、如本文所用的術(shù)語“環(huán)烯基”意指具有3至20個(gè)環(huán)碳、優(yōu)選地3至16個(gè)環(huán)碳并且更優(yōu)選地3至12個(gè)環(huán)碳或3-10個(gè)環(huán)碳或3-6個(gè)環(huán)碳的部分地不飽和的環(huán)狀烴基團(tuán)，其中環(huán)烯基可以是任選地取代的。環(huán)烯基的實(shí)例包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。作為部分地不飽和的環(huán)狀烴基團(tuán)，環(huán)烯基可以具有任何不飽和度，前提是環(huán)中存在一個(gè)或多個(gè)雙鍵，環(huán)體系中沒有一個(gè)環(huán)是芳族的，并且環(huán)烯基總體上是不完全飽和的。環(huán)烯基可以包括多個(gè)稠合和/或橋接和/或螺環(huán)的環(huán)。

62、如本文所用，術(shù)語“雜芳基”意指具有5至20個(gè)環(huán)原子，可替代地5、6、9、10、或14個(gè)環(huán)原子；并且具有在環(huán)狀陣列中共有的6、10、或14個(gè)π電子的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)基團(tuán)；其中體系中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的，并且體系中的至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自由n、o和s組成的組的雜原子(但不必是含有雜原子的環(huán)，例如四氫異喹啉基，例如，四氫喹啉基)。雜芳基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。雜芳基的實(shí)例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基(thiodiazolyl)、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色滿基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英基、苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]氧硫雜環(huán)己二烯基、異吲哚啉基等。在一些實(shí)施例中，雜芳基選自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、異吲哚啉基、吡喃基、吡嗪基和嘧啶基。

63、術(shù)語“雜環(huán)基”是指具有3-16個(gè)環(huán)原子(例如，5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)、或11-14元三環(huán)體系)，具有1-3個(gè)雜原子(如果是單環(huán)的話)、1-6個(gè)雜原子(如果是雙環(huán)的話)、或1-9個(gè)雜原子(如果是三環(huán)或多環(huán)的話)的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、或多環(huán)飽和環(huán)體系，所述雜原子選自o、n、或s(例如，碳原子和如果是單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)的話分別1-3個(gè)、1-6個(gè)、或1-9個(gè)n、o、或s的雜原子)，其中每個(gè)環(huán)的0、1、2或3個(gè)原子可以被取代基取代。雜環(huán)基的實(shí)例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基等。雜環(huán)基可以包括多個(gè)稠環(huán)和橋環(huán)。稠合/橋接雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括：2-氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷基、2-氮雜雙環(huán)[2.1.0]戊烷基、2-氮雜雙環(huán)[1.1.1]戊烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、5-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、6-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、7-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛烷基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、2-氧雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷基、2-氧雜雙環(huán)[2.1.0]戊烷基、2-氧雜雙環(huán)[1.1.1]戊烷基、3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、5-氧雜雙環(huán)[2.1.1]己烷基、3-氧雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、3-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、6-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、7-氧雜雙環(huán)[4.2.0]辛烷基、2-氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、3-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基等。雜環(huán)基還包括螺環(huán)(例如，螺環(huán)雙環(huán)，其中兩個(gè)環(huán)僅通過一個(gè)原子連接)。螺環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括2-氮雜螺[2.2]戊烷基、4-氮雜螺[2.5]辛烷基、1-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氮雜螺[4.4]壬烷基、6-氮雜螺[2.6]壬烷基、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氮雜螺[4.5]癸烷基、2,5-二氮雜螺[3.6]癸烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、2-氧雜螺[2.2]戊烷基、4-氧雜螺[2.5]辛烷基、1-氧雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜螺[3.5]壬烷基、7-氧雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜螺[4.4]壬烷基、6-氧雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷基、2,5-二氧雜螺[3.6]癸烷基、1-氧雜螺[5.5]十一烷基、3-氧雜螺[5.5]十一烷基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基等。如在該上下文中所用的術(shù)語“飽和的”意指在組成環(huán)原子與由氫和/或如本文所定義的其他取代基占據(jù)的其他可用價(jià)之間僅存在單鍵。

64、如本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烯基”意指具有3-16個(gè)環(huán)原子(例如，5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)、或11-14元三環(huán)體系)，具有1-3個(gè)雜原子(如果是單環(huán)的話)、1-6個(gè)雜原子(如果是雙環(huán)的話)、或1-9個(gè)雜原子(如果是三環(huán)或多環(huán)的話)的部分地不飽和環(huán)狀環(huán)體系，所述雜原子選自o、n、或s(例如，碳原子和如果是單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)的話分別1-3個(gè)、1-6個(gè)、或1-9個(gè)n、o、或s的雜原子)，其中每個(gè)環(huán)的0、1、2或3個(gè)原子可以被取代基取代。雜環(huán)烯基的實(shí)例包括但不限于四氫吡啶基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噻吩基。作為部分地不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，雜環(huán)烯基可以具有任何不飽和度，前提是環(huán)中存在一個(gè)或多個(gè)雙鍵，環(huán)體系中沒有一個(gè)環(huán)是芳族的，并且雜環(huán)烯基總體上是不完全飽和的。雜環(huán)烯基可以包括多個(gè)稠合和/或橋接和/或螺環(huán)的環(huán)。

65、如本文所用，當(dāng)環(huán)被描述為是“芳族的”時(shí)，其意味著所述環(huán)具有連續(xù)的離域π-電子體系。典型地，平面外π-電子的數(shù)量對(duì)應(yīng)于休克爾規(guī)則(4n+2)。此類環(huán)的實(shí)例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡啶酮、吡咯、吡唑、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑等。

66、如本文所用，當(dāng)環(huán)被描述為是“部分地不飽和的”時(shí)，其意味著所述環(huán)具有一個(gè)或多個(gè)另外的不飽和度(除了歸因于環(huán)本身的不飽和度之外；例如，組成環(huán)原子之間的一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵)，前提是環(huán)不是芳族的。此類環(huán)的實(shí)例包括：環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩等。

67、為避免疑義，并且除非另有說明，否則對(duì)于含有足夠數(shù)目的環(huán)原子以形成雙環(huán)或更高階環(huán)體系(例如，三環(huán)、多環(huán)體系)的環(huán)和環(huán)狀基團(tuán)(例如，本文所描述的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、環(huán)烯基、環(huán)烷基等)，應(yīng)理解，此類環(huán)和環(huán)狀基團(tuán)包括具有稠環(huán)的那些，包括其中稠合點(diǎn)位于(i)相鄰環(huán)原子(例如，[x.x.0]環(huán)體系，其中0表示零原子橋(例如，))；(ii)單環(huán)原子(螺-稠環(huán)體系)(例如，)；或(iii)環(huán)原子的連續(xù)陣列(具有所有橋長(zhǎng)度>0的橋環(huán)體系)(例如，)上的那些。

68、此外，組成本發(fā)明實(shí)施例的化合物的原子旨在包括此類原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括原子數(shù)相同但質(zhì)量數(shù)不同的那些原子。作為實(shí)例而非限制，氫的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括13c和14c。

69、此外，本文一般地或具體地披露的化合物旨在包括所有互變異構(gòu)形式。因此，作為實(shí)例，含有以下部分的化合物：包括含有以下部分的互變異構(gòu)形式：類似地，被描述為任選地被羥基取代的吡啶基或嘧啶基部分包括吡啶酮或嘧啶酮互變異構(gòu)形式。

70、如本文所用，當(dāng)與結(jié)構(gòu)部分(例如，烷基)結(jié)合使用時(shí)，短語“任選地取代的”旨在包括未取代的結(jié)構(gòu)部分(即，沒有一個(gè)可取代的氫原子被一個(gè)或多個(gè)非氫取代基替代)和被指示范圍的非氫取代基取代的取代的結(jié)構(gòu)部分兩者。例如，“任選地被1-4個(gè)ra取代的c1-c4烷基”旨在包括未取代的c1-c4烷基和被1-4個(gè)ra取代的c1-c4烷基兩者。

71、本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的細(xì)節(jié)陳述于附圖和下文的描述中。根據(jù)說明書和附圖并且根據(jù)權(quán)利要求，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將是清楚的。