本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種他唑巴坦鈉的制備方法。

背景技術(shù)：

1、他唑巴坦鈉，化學(xué)名稱為：[2s-(2a,3b,5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1h-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚烷-2-羧酸鈉4,4-二氧化物，分子式：c10h11n4nao5s，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

2、他唑巴坦于20世紀(jì)80年代首次由日本大鵬公司合成，與哌拉西林的復(fù)合制劑于1992年由美國cyanamid公司的lederle子公司首先在法國上市，商品名為tazocin，并于1993年先后在英、德、瑞士及美國上市，他唑巴坦以鈉鹽形式成藥，是繼舒巴坦鈉和克拉維酸之后的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)是在舒巴坦鈉的基礎(chǔ)上增加一個三氮唑環(huán)，來提高抑酶活性。他唑巴坦鈉的酶抑制作用強于舒巴坦鈉，穩(wěn)定性優(yōu)于克拉維酸，尤其對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶有較強的抑制作用，是很有市場前景的一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。他唑巴坦鈉鹽常與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥聯(lián)合使用組成復(fù)方制劑，用于增強抗菌藥效和延長作用時間，尤其與氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林等抗生素聯(lián)合用藥在臨床中具有較好的治療效果。其中，與哌拉西林鈉的復(fù)方制劑具有明顯的藥物協(xié)同作用，廣泛應(yīng)用于治療嚴(yán)重的全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、軟組織感染、敗血癥等疾病。與其他復(fù)方制劑相比，其具有更廣譜的抗菌活性及適應(yīng)癥，在克服耐藥性中顯示了巨大優(yōu)勢。

3、目前在制藥行業(yè)中，他唑巴坦鈉的制備方法主要有如下幾種：

4、一是，采用冷凍干燥方法制備，例如專利cn108096197a、cn104744492a公開的方法，包括將他唑巴坦酸與堿反應(yīng)成鹽，然后進(jìn)行凍干。該方法所制備產(chǎn)品為無定型結(jié)晶，產(chǎn)品吸濕性強、穩(wěn)定性差，需要嚴(yán)格的儲存條件，并且由于高表面自由能，他唑巴坦鈉粉末上存在嚴(yán)重的靜電相互作用，導(dǎo)致其致密性差，不方便運輸和分裝。此外，該方式所需時間長、耗能高。

5、二是，利用大孔吸附樹脂進(jìn)行吸附，從而對他唑巴坦鈉粗品進(jìn)行精制，例如專利cn101696212b公開的方法，包括先將他唑巴坦鈉調(diào)ph返回他唑巴坦酸并從溶液中拿出該中間體；然后用大量的有機溶劑強行溶解，并通過使用大孔吸附樹脂和洗脫劑來進(jìn)行純化；最后將得到的洗脫液調(diào)節(jié)ph來析出產(chǎn)品。該方法步驟操作繁瑣、耗時較長，且不利于商業(yè)化大批量放大，實際意義并不大。

6、三是，使用溶劑對粗品進(jìn)行重結(jié)晶，例如cn?102952148?b使用高沸點溶劑dmso和丙酮，其存在溶劑殘留高以及收率低的問題。再例如cn?102827189?b使用乙醚進(jìn)行結(jié)晶，也存在收率低的問題，此外，乙醚易爆，該方法還存在安全隱患。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)且收率高、純度高、不易吸濕、穩(wěn)定性好的他唑巴坦鈉的制備方法。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

3、一種他唑巴坦鈉的制備方法，包括如下步驟：

4、(1)使他唑巴坦酸與成鹽劑在溶解溶劑的存在下反應(yīng)；

5、(2)向反應(yīng)體系中加入引晶溶劑和晶種，引導(dǎo)結(jié)晶，所述引晶溶劑為乙醇和異丙醇的混合溶劑，所述引晶溶劑中乙醇和異丙醇的體積比為1：(0.5～5)；

6、(3)向步驟(2)的體系中加入結(jié)晶溶劑，養(yǎng)晶，然后過濾、真空干燥得到所述他唑巴坦鈉，所述結(jié)晶溶劑為乙醇和異丙醇的混合溶劑，所述結(jié)晶溶劑中乙醇和異丙醇的體積比為1：(10～40)。

7、本發(fā)明使他唑巴坦酸與成鹽劑反應(yīng)后，直接對反應(yīng)體系進(jìn)行精制，省略了提取粗品的步驟，制備步驟更加簡單、方便。進(jìn)一步通過對引晶溶劑、結(jié)晶溶劑的優(yōu)化，改善產(chǎn)品純度的同時，提升了產(chǎn)品的收率。

8、優(yōu)選的所述引晶溶劑中乙醇和異丙醇的體積比為1：(1～3)，進(jìn)一步優(yōu)選為1：(1.5～2.5)，例如1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1：2.3、1:2.4或1:2.5。

9、優(yōu)選的所述結(jié)晶溶劑中乙醇和異丙醇的體積比為1：(15～35)，進(jìn)一步優(yōu)選為1：(20～30)，例如1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29或1:30。

10、優(yōu)選的所述引晶溶劑與所述他唑巴坦酸的投料體積質(zhì)量比為(0.1～3)ml：1g，進(jìn)一步優(yōu)選為(1.5～2.5)ml：1g，更進(jìn)一步優(yōu)選為(1.8～2.2)ml：1g，例如2ml：1g。

11、優(yōu)選的所述結(jié)晶溶劑與所述他唑巴坦酸的投料體積質(zhì)量比(5～30)ml：1g，進(jìn)一步優(yōu)選為(15～20)ml：1g，再進(jìn)一步優(yōu)選為(16～19)ml：1g，更進(jìn)一步優(yōu)選為(17～18)ml：1g。

12、優(yōu)選的所述引晶溶劑和/或所述結(jié)晶溶劑以滴加的形式進(jìn)行投料。

13、優(yōu)選的控制所述引導(dǎo)結(jié)晶的溫度和/或所述養(yǎng)晶的溫度為-15～35℃。

14、進(jìn)一步優(yōu)選的控制所述引導(dǎo)結(jié)晶的溫度和所述養(yǎng)晶的溫度一致且為0～20℃，更進(jìn)一步優(yōu)選為0～12℃。

15、優(yōu)選的所述溶解溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、水中的一種或多種。

16、一些實施方式中，所述溶解溶劑為甲醇。

17、優(yōu)選的所述溶解溶劑與所述他唑巴坦酸的投料體積質(zhì)量比為(2～15)ml：1g，進(jìn)一步優(yōu)選為(2～4)ml:1g，再進(jìn)一步優(yōu)選為(2.5～3.5)ml:1g，更進(jìn)一步優(yōu)選為(2.7～3.1)ml:1g。

18、優(yōu)選的所述成鹽劑為無水乙酸鈉和/或異辛酸鈉。本發(fā)明中，步驟(1)的反應(yīng)方程式如下：

19、

20、優(yōu)選的所述成鹽劑與所述他唑巴坦酸的投料摩爾比為(0.4～2)：1，進(jìn)一步優(yōu)選為(0.9～2)：1，再進(jìn)一步優(yōu)選為(1～1.5)：1，更進(jìn)一步優(yōu)選為(1.2～1.3)：1。

21、優(yōu)選的所述步驟(1)的反應(yīng)溫度為-15～35℃，進(jìn)一步優(yōu)選為-10～20℃，更進(jìn)一步優(yōu)選為-10～10℃。

22、一些實施方式中，在溶解罐中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐進(jìn)行所述步驟(2)和所述步驟(3)的操作。

23、進(jìn)一步使用所述溶解溶劑清洗所述溶解罐，然后將洗滌液合并至所述結(jié)晶罐。

24、優(yōu)選的所述晶種與所述他唑巴坦酸的投料質(zhì)量比為(0.001～0.10)：1，進(jìn)一步優(yōu)選為(0.001～0.01)：1。

25、優(yōu)選的所述步驟(2)中，先加入所述引晶溶劑，再加入所述晶種。

26、優(yōu)選的控制所述養(yǎng)晶的時間為0.2～3.0h，進(jìn)一步優(yōu)選為0.2～1.5h。

27、本發(fā)明還提供一種如上所述的制備方法制得的他唑巴坦鈉。

28、優(yōu)選的所述他唑巴坦鈉純度大于99.7％，雜質(zhì)a不大于0.25％、最大未知單雜不大于0.05％、總雜不大于0.25％。

29、由于上述技術(shù)方案運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點：

30、本發(fā)明的制備方法簡單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，并且產(chǎn)品收率高、純度高、固體顆粒形狀圓潤、不易吸潮、穩(wěn)定性好。