本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料，具體涉及阿維a酸中間體3-甲?；投顾嵴□サ闹苽浞椒?。

背景技術(shù)：

1、阿維a酸作為一種重要的藥物成分，在治療中重度銀屑病方面具有顯著的療效。3-甲?；投顾嵴□プ鳛榘⒕Sa酸的重要中間體，具有重要的研究?jī)r(jià)值和意義?，F(xiàn)有技術(shù)的制備方法主要為：wo2016042573a1公開的方法，即以酒石酸正丁酯為原料，通過(guò)高碘酸鈉等氧化劑氧化制成乙醛酸正丁酯，然后再與丙醛在堿性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)制成3-甲?；投顾嵴□ァＦ渲?，高碘酸鈉氧化酒石酸正丁酯為乙醛酸正丁酯的過(guò)程使用到了強(qiáng)氧化性的高碘酸鈉，由于高碘酸鈉具有強(qiáng)氧化性，其在使用過(guò)程容易引起燃燒或者爆炸事故，并且，高碘酸鈉的價(jià)格也較為昂貴。并且，氧化工藝本身屬于危險(xiǎn)工藝，其對(duì)生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施的要求和操作要求都相對(duì)較高，反應(yīng)條件較為苛刻。另外，丙醛和乙醛酸正丁酯在堿性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)制成3-甲?；投顾嵴□サ倪^(guò)程中，以哌啶為堿，甲苯為溶劑，110℃回流反應(yīng)，丙醛的沸點(diǎn)48℃，閃電-25.9℃，高度易燃，在110℃條件回流反應(yīng)，存在一定的安全隱患，同時(shí)，該過(guò)程的收率也較低，百公斤級(jí)生產(chǎn)收率僅有30-40％。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種3-甲?；投顾嵴□サ闹苽浞椒ǎ龇椒ň哂蟹磻?yīng)條件溫和、環(huán)保綠色、操作簡(jiǎn)單、安全性好、成本低、適合于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種3-甲?；投顾嵴□サ闹苽浞椒?，所述方法包括如下：

4、s1、將乙醛酸一水合物和正丁醇溶解于溶劑中，加入酸作為催化劑進(jìn)行回流分水反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理和蒸餾純化制得乙醛酸正丁酯。

5、其中，溶劑為非質(zhì)子溶劑，選自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯等，優(yōu)選為二氯甲烷。酸催化劑選自濃硫酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯化亞砜等，優(yōu)選為濃硫酸。

6、發(fā)明人通過(guò)大量反復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究，得到了適宜與最佳的反應(yīng)條件如下：

7、乙醛酸一水合物和正丁醇的投料重量比為1:1～3，更高的正丁醇投料量可用，但會(huì)導(dǎo)致成本的增加，更低的正丁醇投料量可用，但會(huì)影響反應(yīng)進(jìn)程導(dǎo)致反應(yīng)不完全，影響收率。優(yōu)選為1:1.41。

8、濃硫酸的加入量為乙醛酸一水化合物重量的1％-10％，更高的濃硫酸投料量可用，但會(huì)導(dǎo)致成本的增加和廢液的增加，更低的濃硫酸投料量可用，但會(huì)影響反應(yīng)進(jìn)程導(dǎo)致反應(yīng)不完全，影響收率，優(yōu)選為2％。

9、二氯甲烷的加入量為乙醛酸一水合物的2～6倍，更高的二氯甲烷投料量可用，但會(huì)導(dǎo)致成本的增加，優(yōu)選為乙醛酸一水合物的4倍。

10、后處理和蒸餾純化的方法為：反應(yīng)完畢后，直接將反應(yīng)體系進(jìn)行減壓蒸餾，真空度為600～700pa，搜集60～80℃餾分即為乙醛酸正丁酯。

11、s2、將s1制得的乙醛酸正丁酯和丙醛加入溶劑中，然后加入堿，控溫-10℃～50℃進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理和蒸餾純化制得3-甲酰基巴豆酸正丁酯；其中，溶劑選自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯等，優(yōu)選為二氯甲烷；堿選自正丁胺，二正丁胺，三乙胺等，優(yōu)選為二正丁胺。

12、發(fā)明人通過(guò)大量反復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究，得到了適宜與最佳的反應(yīng)條件如下：

13、乙醛酸正丁酯和丙醛的投料重量比為1:0.4～1.2，更高的丙醛投料量可用，但會(huì)導(dǎo)致成本的增加，更低的丙醛投料量可用，但會(huì)影響反應(yīng)進(jìn)程導(dǎo)致反應(yīng)不完全，影響收率。優(yōu)選為1:0.56。

14、二正丁胺的加入量為乙醛酸正丁酯重量的0.8～1.5倍，更高的二正丁胺投料量可用，但會(huì)導(dǎo)致成本的增加，更低的二正丁胺投料量可用，但會(huì)影響反應(yīng)進(jìn)程導(dǎo)致反應(yīng)不完全，影響收率。優(yōu)選為乙醛酸正丁酯重量的1.05倍。

15、二氯甲烷的加入量為乙醛酸正丁酯的2～6倍，更高的二氯甲烷投料量可用，但會(huì)導(dǎo)致成本的增加，優(yōu)選為乙醛酸一水合物的4倍。

16、縮合反應(yīng)溫度為-10℃～50℃，溫度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的增加和收率的降低，溫度過(guò)低會(huì)導(dǎo)致能耗增加和反應(yīng)的不完全。優(yōu)選為0～10℃。

17、后處理和蒸餾純化的方法為：反應(yīng)完畢，控溫30℃以下用稀鹽酸調(diào)ph至6～7，然后加水分液，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液洗滌后，加入無(wú)水硫酸鈉或硫酸鎂進(jìn)行干燥后，減壓蒸餾，真空度為150～300pa，搜集62～81℃餾分即為3-甲?；投顾嵴□?。

18、本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明公開了一種阿維a酸中間體3-甲酰基巴豆酸正丁酯的制備方法，所述方法以乙醛酸一水合物和正丁醇為原料在酸性催化條件下制成乙醛酸正丁酯，然后再將乙醛酸正丁酯與丙醛在堿性條件進(jìn)行縮合制成3-甲?；投顾嵴□?，有效避免了氧化反應(yīng)等危險(xiǎn)工藝的使用，避免了高碘酸鈉等強(qiáng)氧化性的使用，反應(yīng)過(guò)程更加安全。并且本發(fā)明所述方法還具有反應(yīng)條件溫和、環(huán)保綠色、操作簡(jiǎn)單、安全性好、成本低、適合于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種3-甲?；投顾嵴□サ闹苽浞椒?，其特征在于，所述方法包括如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，s1中的溶劑為二氯甲烷，酸催化劑為濃硫酸。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，s1中，乙醛酸一水合物和正丁醇的投料重量比為1:1～3，濃硫酸的投料量為乙醛酸一水合物重量的1～10％，二氯甲烷的投料量為乙醛酸一水合物重量的2～6倍。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，s1中，乙醛酸一水合物和正丁醇的投料重量比為1:1.41，濃硫酸的投料量為乙醛酸一水合物重量的2％，二氯甲烷的投料量為醛酸一水合物重量的4倍。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，s1中的后處理和蒸餾純化的方法為：反應(yīng)完畢后，直接將反應(yīng)體系進(jìn)行減壓蒸餾，真空度為600～700pa，搜集60～80℃餾分即為乙醛酸正丁酯。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，s2中的溶劑為二氯甲烷，堿為二正丁胺，縮合反應(yīng)溫度為0～10℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，s2中，乙醛酸正丁酯和丙醛的投料重量比為1:0.4～1.2，二正丁胺的加入量為乙醛酸正丁酯重量的0.8～1.5倍，二氯甲烷的加入量為乙醛酸正丁酯重量的2～6倍。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，s2中，乙醛酸正丁酯和丙醛的投料重量比為1:0.56，二正丁胺的加入量為乙醛酸正丁酯重量的1.05倍，二氯甲烷的加入量為乙醛酸正丁酯重量的4倍。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，s2中，后處理和蒸餾純化的方法為：反應(yīng)完畢，控溫30℃以下用稀鹽酸調(diào)ph至6～7，然后加水分液，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液洗滌后，加入無(wú)水硫酸鈉或硫酸鎂進(jìn)行干燥后，減壓蒸餾，真空度為150～300pa，搜集62～81℃餾分即為3-甲?；投顾嵴□?。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種阿維A酸中間體3?甲?；投顾嵴□サ闹苽浞椒ǎ龇椒ㄒ砸胰┧嵋凰衔锖驼〈紴樵显谒嵝源呋瘲l件下制成乙醛酸正丁酯，然后再將乙醛酸正丁酯與丙醛在堿性條件進(jìn)行縮合制成3?甲酰基巴豆酸正丁酯，有效避免了氧化反應(yīng)等危險(xiǎn)工藝的使用，避免了高碘酸鈉等強(qiáng)氧化性的使用，反應(yīng)過(guò)程更加安全。并且本發(fā)明所述方法還具有反應(yīng)條件溫和、環(huán)保綠色、操作簡(jiǎn)單、安全性好、成本低、適合于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：陳子源,岳學(xué)榮,吳茜,楊吉,莫向偉,李波,李寧,賈長(zhǎng)俊
受保護(hù)的技術(shù)使用者：重慶英斯凱藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/5