本發(fā)明涉及一種紫杉醇棕櫚酸酯的制備工藝，屬于醫(yī)藥化工。
背景技術(shù)：
1、紫杉醇(paclitaxel)，別名泰素，紫素，特素，化學(xué)名稱：5β,20-環(huán)氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2'r,3's)-n-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]，其是一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物，目前，也是市場上最優(yōu)秀的天然抗腫瘤藥物之一。紫杉醇為白色結(jié)晶粉末，無臭，無味，不溶于水，且脂溶性也較差，口服幾乎不吸收，限制了臨床制劑的開發(fā)與應(yīng)用，故近年來對紫杉醇類藥物的研究主要集中在對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)成前藥和新劑型的開發(fā)上面，例如，通過脂肪酸與紫杉醇結(jié)構(gòu)中羥基進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到脂溶性較好的紫杉醇脂肪酸酯前藥。但是現(xiàn)有的脂肪酸與紫杉醇合成時(shí)間較長，且純度仍然也較低。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、至少針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的一個(gè)問題，本發(fā)明提供一種紫杉醇棕櫚酸酯的制備工藝，能夠提高紫杉醇棕櫚酸酯的制備效率，提高產(chǎn)品純度和收率。
2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種紫杉醇棕櫚酸酯的制備工藝，包括如下步驟：
3、(1)在反應(yīng)容器中加入紫杉醇，溶解于無水丙酮中，再加入4-二甲氨基吡啶，得到紫杉醇反應(yīng)液；
4、(2)將棕櫚酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺溶解在無水丙酮中，得到棕櫚酸反應(yīng)液；
5、(3)在惰性氣氛保護(hù)下，將反應(yīng)容器的紫杉醇反應(yīng)液攪拌加熱至40～50℃，向紫杉醇反應(yīng)液中噴灑棕櫚酸反應(yīng)液，攪拌噴曬完成后，繼續(xù)在40～50℃下反應(yīng)1～2h；
6、(4)再減壓旋蒸去除丙酮，后依次加入稀鹽酸、飽和食鹽水依次洗滌，重復(fù)洗滌2～3次，得到反應(yīng)粗品。
7、優(yōu)選地，還包括反應(yīng)粗品分離純化：采用硅膠柱層析法對反應(yīng)粗品進(jìn)行分離純化，旋蒸去除溶劑，得到紫杉醇棕櫚酸酯。
8、優(yōu)選地，反應(yīng)粗品柱層析法，使用體積比為15:85、35:65、80:20的甲醇-乙酸乙酯混合液梯度洗脫。
9、優(yōu)選地，所述棕櫚酸反應(yīng)液噴灑速率為0.2～0.4ml/min，噴灑速率大，會使紫杉醇棕櫚酸酯有所降低；噴灑速率小，噴曬時(shí)間會延長，降低效率，也會使能耗有所增加。
10、優(yōu)選地，所述紫杉醇與4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、棕櫚酸的摩爾比為1:1.15～1.25:1.15～1.25:1.05～1.15；優(yōu)選地，紫杉醇與4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、棕櫚酸的摩爾比為1:1.2:1.2:1.1，使紫杉醇具有更好的轉(zhuǎn)化率，也降低原料的成本。
11、優(yōu)選地，所述紫杉醇反應(yīng)液中的紫杉醇的濃度為40～50mmol/l。
12、優(yōu)選地，所述棕櫚酸反應(yīng)液中的棕櫚酸的濃度為50～62.5mmol/l。
13、本發(fā)明的有益效果：1)本發(fā)明以紫杉醇、棕櫚酸為反應(yīng)原料，以4-二甲氨基吡啶為催化劑，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞為活化劑，通過對酯化反應(yīng)的條件的優(yōu)化，使得反應(yīng)在能夠提高紫杉醇棕櫚酸酯收率的同時(shí)還能縮短反應(yīng)時(shí)間；2)本發(fā)明以丙酮為溶劑，減少現(xiàn)有技術(shù)中毒性較大氯烷溶劑的使用；3)本發(fā)明采用梯度洗脫的柱層析法，進(jìn)一步提高紫杉醇棕櫚酸酯的純度，且能夠制備的紫杉醇棕櫚酸酯純度相對穩(wěn)定；4)本發(fā)明的制備方法簡單，操作方便，生產(chǎn)收率和效率較高，有助于降低工業(yè)化生產(chǎn)的成本。
1.一種紫杉醇棕櫚酸酯的制備工藝，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種紫杉醇棕櫚酸酯的制備工藝，其特征在于，還包括反應(yīng)粗品分離純化：采用硅膠柱層析法對反應(yīng)粗品進(jìn)行分離純化，旋蒸去除溶劑，得到紫杉醇棕櫚酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種紫杉醇棕櫚酸酯的制備工藝，其特征在于，反應(yīng)粗品柱層析法使用體積比為15:85、35:65、80:20的甲醇-乙酸乙酯混合液梯度洗脫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種紫杉醇棕櫚酸酯的制備工藝，其特征在于，所述棕櫚酸反應(yīng)液噴灑速率為0.2～0.4ml/min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種紫杉醇棕櫚酸酯的制備工藝，其特征在于，所述紫杉醇與4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、棕櫚酸的摩爾比為1:1.15～1.25:1.15～1.25:1.05～1.15。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的一種紫杉醇棕櫚酸酯的制備工藝，其特征在于，所述紫杉醇與4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、棕櫚酸的摩爾比為摩爾比為1:1.2:1.2:1.1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種紫杉醇棕櫚酸酯的制備工藝，其特征在于，所述紫杉醇反應(yīng)液中的紫杉醇的濃度為40～50mmol/l。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種紫杉醇棕櫚酸酯的制備工藝，其特征在于，所述棕櫚酸反應(yīng)液中的棕櫚酸的濃度為50～62.5mmol/l。