專利名稱:一種齊拉西酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種齊拉西酮的制備方法。
背景技術(shù)：
齊拉西酮(ziprasidone)是一種較新的非典型抗精神病藥，它是5-羥色胺和多巴胺D2受體的拮抗劑，它能有效治療精神分裂癥陰性和陽性癥狀，包括幻覺、錯(cuò)覺和主動(dòng)性缺乏等，由美國Pfizer公司研制，2000年9月首次在瑞典上市，齊拉西酮的化學(xué)名稱為5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，結(jié)構(gòu)式如下 美國專利US4831031公開了制備齊拉西酮的方法 該方法是以碘化鈉為催化劑，在碳酸鈉存在下，甲基異丁基甲酮為溶劑，化合物N-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪和化合物5-(2-氯乙基)6-氯-吲哚酮回流反應(yīng)40小時(shí)，后經(jīng)柱層析制得齊拉西酮?？偸章蕿?0％，這么低的收率說明有大量的副產(chǎn)物，需要昂貴的純化工序，另外，有許多的報(bào)道提到改換溶劑來優(yōu)化該反應(yīng)，但是都沒有很滿意的結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容為解決現(xiàn)有技術(shù)中齊拉西酮制備收率低、操作復(fù)雜、反應(yīng)時(shí)間長、成本高的不足，本發(fā)明提供了一種收率高、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、成本低的齊拉西酮的制備方法。
為達(dá)到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種齊拉西酮的制備方法，所述方法是由結(jié)構(gòu)式如(I)的化合物5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，在有機(jī)酸溶劑中用還原劑進(jìn)行還原制得所述齊拉西酮，所述的有機(jī)酸溶劑為含羧基官能團(tuán)并至少含一個(gè)鹵原子取代的C1～C6的烷烴酸； 用該還原方法得到的齊拉西酮，后處理非常簡(jiǎn)單，純度很高。
所述還原劑可為三烷基硅烷，所述的三烷基硅烷的烷基為C1～C6的烷基，優(yōu)選為三甲基硅烷或三乙基硅烷。所述的有機(jī)酸溶劑優(yōu)選為下列之一三氯乙酸、或三氟乙酸、或三氯丙酸。
所述還原反應(yīng)在20～50℃下反應(yīng)12～28小時(shí)，所述5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮與三烷基硅烷物質(zhì)的量之比為1∶1～6。
所述5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮由如下方法得到將結(jié)構(gòu)式為式(II)的化合物N-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪或其氫鹵酸鹽，和通式(III)的化合物 在堿的存在下，以堿金屬碘化物做催化劑，在含亞砜或酰胺基團(tuán)的有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到所述的5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；其中，式(II)L為離去基團(tuán)，所述離去基團(tuán)為下列之一①氯、②溴、③碘、④甲磺酰氧基、⑤對(duì)甲苯磺酰氧基。
所述的有機(jī)溶劑為二甲基甲酰胺、或二甲基亞砜、或二甲基乙酰胺、或二甲基甲酰胺、或二甲基亞砜、或二甲基乙酰胺各自與下列之一的溶劑的任意比例的混合醇類、酮類、醚類、或水。
所述的堿為有機(jī)堿或者無機(jī)堿，所述的有機(jī)堿為三乙胺或二乙胺；所述的無機(jī)堿為堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、或堿金屬的氫氧化物。
所述的堿優(yōu)選為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。所述的堿金屬碘化物優(yōu)選為碘化鈉或碘化鉀。
所述化合物(II)或其鹽與化合物(III)物質(zhì)的量之比為1～2∶1，所述縮合反應(yīng)中反應(yīng)溫度為25～150℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)。
具體的，所述方法如下(1)將結(jié)構(gòu)式為式(II)的化合物N-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪或其氫鹵酸鹽，和通式(III)的化合物 在堿碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的存在下，以碘化鈉或碘化鉀作催化劑，在有機(jī)溶劑二甲基甲酰胺、或二甲基亞砜、或二甲基乙酰胺、或者二甲基甲酰胺、或二甲基亞砜、或二甲基乙酰胺各自與水混溶的溶液的存在下，于70～100℃條件下進(jìn)行2～7小時(shí)縮合反應(yīng)，經(jīng)分離純化得到所述的5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；其中，式(II)中L為氯；(2)將5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，在有機(jī)酸溶劑三氯乙酸、或三氟乙酸、或三氯丙酸中，與三甲基硅烷或三乙基硅烷在20～50℃下反應(yīng)12～28小時(shí)，制得所述齊拉西酮，所述5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮與三烷基硅烷物質(zhì)的量之比為1∶1～6。
化合物(II)的制備方法參見歐洲專利EP741129，化合物(III)的制備方法參見期刊J.Med.Chem.1996，39，143-148。
本發(fā)明所述的齊拉西酮的新的制備方法及其中間體的有益效果主要體現(xiàn)在收率高，可達(dá)85％以上，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，大為降低了成本，且只需要調(diào)節(jié)pH值就可以得到純度很高的產(chǎn)物，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此實(shí)施例1(對(duì)比例)0.73g(3.20mmol)5-(2-氯乙基)6-氯-吲哚酮，0.70g(3.2mmol)N-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪，0.68g(.40mmol)碳酸鈉，2mg碘化鈉，30ml甲基異丁基甲酮，加入到裝有氮?dú)膺M(jìn)口和冷凝器的125ml圓底燒瓶中，反應(yīng)回流40hr，冷卻，過濾，蒸餾。蒸餾物經(jīng)柱層析純化，用11乙酸乙酯洗脫副產(chǎn)品，用含4％甲醇的乙酸乙酯1.51洗脫產(chǎn)品，將洗下來的產(chǎn)品蒸餾，將蒸餾物加入到二氯甲烷中，再加入乙醚，通鹽酸氣使之飽和，產(chǎn)生沉淀，過濾，用乙醚洗滌，過濾，濾餅再用丙酮洗滌，過濾，得到齊拉西酮鹽酸鹽，收率為20％。
實(shí)施例25-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的制備將N-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪鹽酸鹽7.9g(31mmol)加入250ml三口燒瓶中，加入40mlDMF(二甲基甲酰胺)，攪拌。加入5-(2-氯乙?；?6-氯-吲哚酮4.88g(20mmol)，碘化鉀6g，碳酸鉀10g，開始升溫到70℃，保溫4小時(shí)后，減壓蒸餾，加入40ml水，加入6N鹽酸，調(diào)PH＝3～4，過濾，水洗濾餅至中性，55℃干燥得7.21g產(chǎn)物，收率82.5％。5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的物性參數(shù)MS(％) M+1426+1NMR(d，CDCl3)3.2-3.6(m，8H)，7.4-7.7(m，2H)，7.8(d，1H)，7.87(d，1H)，2.7(s，2H)，6.9(s，1H)，10.8(s，1H)，3.8(s，2H)，7.7(s，1H)實(shí)施例35-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的制備將N-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪6.8g(31mmol)加入250ml三口燒瓶中，加入30mlDMF(二甲基甲酰胺)，攪拌。加入5-(2-溴乙?；?6-氯-吲哚酮4.88g(20mmol)，碘化鈉7g，碳酸氫鈉11g，開始升溫到50℃，保溫12小時(shí)后，減壓蒸餾，加入40ml水，加入6N鹽酸，調(diào)PH＝3～4，過濾，水洗濾餅至中性，55℃干燥得6.02g產(chǎn)物，收率68.9％。實(shí)施例45-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的制備將N-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪鹽酸鹽17.3g(67.6mmol)加入250ml三口燒瓶中，加入60mlDMSO(二甲基亞砜)，攪拌。加入5-(2-甲磺酰氧基-乙酰基)6-氯-吲哚酮15.1g(50mmol)，碘化鉀7g，氫氧化鉀22g，開始升溫到60℃，保溫8小時(shí)后，加入200ml冰水，析出固體，靜置，過濾，水洗濾餅至中性，得紅色固體，干燥得13.4g產(chǎn)物，收率69.5％。
實(shí)施例55-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的制備將N-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪鹽酸鹽20g(78.3mmol)加入250ml三口燒瓶中，加入60mlDMAC(二甲基乙酰胺)，攪拌。加入5-(2-碘乙?；?6-氯-吲哚酮11g(45mmol)，碘化鈉8g，碳酸鈉26g，開始升溫到120℃，保溫2小時(shí)后，加入200ml冰水，析出固體，靜置，過濾，水洗濾餅至中性得紅色固體，干燥得15g產(chǎn)物，收率77.6％。
實(shí)施例6齊拉西酮的制備將7.21g(8.6mmol)5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮投入250ml三口瓶，加入60ml三氟乙酸，3.5ml(21.5mmol)三乙基硅烷，升溫至30℃反應(yīng)23小時(shí)，減壓蒸餾，冷卻至0℃，加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH＝7，冷至0℃過濾，得暗紅色固體，50℃左右干燥，得6.4g深紅色固體，收率92.1％。5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮與三乙基硅烷的當(dāng)量比為1∶2.5。
實(shí)施例7齊拉西酮的制備取17g(20.3mmol)5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮投入250ml三口瓶，加入80ml三氯乙酸，2.03ml(27.4mmol)三甲基硅烷，升溫至50℃反應(yīng)16小時(shí)，減壓蒸餾，冷卻至0℃，加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH＝7，冷至0℃過濾，得暗紅色固體，50℃左右干燥，得13.9g深紅色固體，收率84.5％。5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮與三甲基硅烷的當(dāng)量比為1∶1.35。
齊拉西酮的物性數(shù)據(jù)如下mp＞300℃.1H-NMR(δ，DMSO-d6)3.15-3.60(m，10H)，3.72(d，2H)，4.10(d，2H)，6.88(s，1H)，7.28(s，1H)，7.48(t，1H)，7.60(t，1H)，8.14(dd，2H)，10.6(s，1H)，11.4(bs，1H).MS(m/e，％)412(M+，0.4)，233(18)，232(100)，177(19). IR(KBr，cm-1)1708，1628，1489。
實(shí)施8齊拉西酮的制備取17g(20.3mmol)5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮投入250ml三口瓶，加入100ml三氯丙酸，3.3ml(20.3mmol)三乙基硅烷，升溫至50℃反應(yīng)20小時(shí)，減壓蒸餾，冷卻至0℃，加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH＝7，冷至0℃過濾，得暗紅色固體，50℃左右干燥，得13.1g深紅色固體，收率79.5％。5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮與三乙基硅烷的當(dāng)量比為1∶1。
權(quán)利要求
1.一種齊拉西酮的制備方法，其特征在于所述方法是由結(jié)構(gòu)式如(I)的化合物5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，在有機(jī)酸溶劑中用還原劑進(jìn)行還原制得所述齊拉西酮，所述的有機(jī)酸溶劑為含羧基官能團(tuán)并至少含一個(gè)鹵原子取代的C1～C6的烷烴酸；
2.如權(quán)利要求
1所述的齊拉西酮的制備方法，其特征在于所述還原劑為三甲基硅烷或三乙基硅烷。
3.如權(quán)利要求
1所述的齊拉西酮的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)酸溶劑為下列之一三氯乙酸、或三氟乙酸、或三氯丙酸。
4.如權(quán)利要求
1所述的齊拉西酮的制備方法，其特征在于所述還原反應(yīng)在20～50℃下反應(yīng)12～28小時(shí)，所述5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮與三烷基硅烷物質(zhì)的量之比為1∶1～6。
5.如權(quán)利要求
1～4之一所述的齊拉西酮的制備方法，其特征在于所述5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮由如下方法得到將結(jié)構(gòu)式為式(II)的化合物N-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪或其氫鹵酸鹽，和通式(III)的化合物 在堿的存在下，以堿金屬碘化物做催化劑，在含亞砜或酰胺基團(tuán)的有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到所述的5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；其中，式(II)L為離去基團(tuán)，所述離去基團(tuán)為下列之一①氯、②溴、③碘、④甲磺酰氧基、⑤對(duì)甲苯磺酰氧基。
6.如權(quán)利要求
5所述的齊拉西酮的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為二甲基甲酰胺、或二甲基亞砜、或二甲基乙酰胺、或二甲基甲酰胺、或二甲基亞砜、或二甲基乙酰胺各自與下列之一的溶劑的任意比例的混合醇類、酮類、醚類、或水。
7.如權(quán)利要求
5所述的齊拉西酮的制備方法，其特征在于所述的堿為有機(jī)堿或者無機(jī)堿，所述的有機(jī)堿為三乙胺或二乙胺；所述的無機(jī)堿為堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、或堿金屬的氫氧化物。
8.如權(quán)利要求
7所述的齊拉西酮的制備方法，其特征在于所述的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，所述的堿金屬碘化物為碘化鈉或碘化鉀。
9.如權(quán)利要求
5所述的齊拉西酮的制備方法，其特征在于所述化合物(II)或其鹽與化合物(III)物質(zhì)的量之比為1～2∶1，所述縮合反應(yīng)中反應(yīng)溫度為25～150℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)。
10.如權(quán)利要求
5所述的齊拉西酮的制備方法，其特征在于所述方法如下(1)將結(jié)構(gòu)式為式(II)的化合物N-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪或其氫鹵酸鹽，和通式(III)的化合物 在堿碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的存在下，以碘化鈉或碘化鉀作催化劑，在有機(jī)溶劑二甲基甲酰胺、或二甲基亞砜、或二甲基乙酰胺、或者二甲基甲酰胺、或二甲基亞砜、或二甲基乙酰胺各自與水混溶的溶液的存在下，于70～100℃條件下進(jìn)行2～7小時(shí)縮合反應(yīng)，經(jīng)分離純化得到所述的5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；其中，式(II)中L為氯；(2)將5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，在有機(jī)酸溶劑三氯乙酸、或三氟乙酸、或三氯丙酸中，與三甲基硅烷或三乙基硅烷在20～50℃下反應(yīng)12～28小時(shí)，制得所述齊拉西酮，所述5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮與三烷基硅烷物質(zhì)的量之比為1∶1～6。
專利摘要
本發(fā)明提供了一種齊拉西酮的制備方法，所述方法是由結(jié)構(gòu)式如(I)的化合物5－(2－(4－(1，2－苯并異噻唑－3－基)－哌嗪)乙?；?－6－氯－1，3－二氫－2H－吲哚－2－酮，在有機(jī)酸溶劑中用還原劑進(jìn)行還原制得所述齊拉西酮，所述的溶劑為含羧基官能團(tuán)并至少含一個(gè)鹵原子取代的C
文檔編號(hào)C07D275/00GK1995038SQ200610125949
公開日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年8月23日
發(fā)明者唐朝軍, 姚成志 申請(qǐng)人:杭州盛美醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan