專利名稱:丙烯酸的合成方法
本發(fā)明是關(guān)于制備羧基鏈烯酸(Ⅰ)或它的衍生物的方法，其特征在于，按照以下的反應(yīng)式，用羧基亞烴基三芳基正膦化物(Ⅲ)或它的反應(yīng)衍生物處理羰基鏈烷酸(Ⅱ)或它的反應(yīng)衍生物，然后，產(chǎn)物(Ⅵ)的雙鍵在反應(yīng)過程中自動(dòng)地移位，或者在酸或堿的作用下移位給出共軛的羧基鏈烯酸(Ⅰ)或它的衍生物，
(這里 Ar是芳基;
R是芳基或雜環(huán)基團(tuán);
R1是單鍵或亞烴基;
R2和R3是氫原子或者是成鹽或成酯的基團(tuán)。)在上式中，R最好是苯基，噻嗯基，氨基異噁唑基，噻二唑基，氨基噻二唑基，和氨基噻唑基，所說的氨基可以用芐氧基羰基，甲基芐氧基羰基，特-丁氧基羰基，甲氧基乙氧基甲基，甲?；纫阴；讲婊?，二甲基氨基亞甲基或類似物所保護(hù);R1最好是1到3個(gè)碳的支化或不支化的亞烴基，特別是亞甲基;R3和R4最好是從氫，甲基，乙基，特丁基，三氯乙基，苯甲基，甲苯甲基，二苯甲基，三苯甲基等的基團(tuán)中選擇相同或不同的基團(tuán)。
該反應(yīng)是一種維悌希反應(yīng)，是甲?；宜狨?Ⅱ)或它的烯醇或縮醛同羧基亞烷基三芳基正膦化物(Ⅲ)，在加熱的條件下，在30℃到120℃，反應(yīng)1到10個(gè)小時(shí)，得到不共軛的酯(Ⅳ)。接著，它的雙鍵在反應(yīng)過程中自動(dòng)移位或者在酸或堿的作用下發(fā)生移位，產(chǎn)生共軛的酯(Ⅰ)。
當(dāng)化合物(Ⅰ)的R2和或R3是一種形成酯的基團(tuán)時(shí)，后者一般可以通過酸、堿、路易斯酸，陽離子洗凈劑，氫和催化劑或類似物的處理來脫保護(hù)，產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的游離酸，最好是在惰性溶劑中，-60℃到100℃，反應(yīng)1/6到10個(gè)小時(shí)。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，典型的反應(yīng)溶劑是烴類、鹵代烴、醚、酮、酯、硝基烴、腈、酰胺、亞砜、羧酸、有機(jī)堿、醇、水和其他的工業(yè)溶劑和它們的混合物。其他的常規(guī)條件(例如，攪拌、振動(dòng)、惰性氣體封閉、干燥)都可以應(yīng)用到上述兩個(gè)反應(yīng)中。用一般的方法，除去雜質(zhì)，從反應(yīng)混合物中就能得到產(chǎn)物，再用通常的工藝分離產(chǎn)物。
下面的例子說明本發(fā)明的具體使用。
在這些例子中，“順”和“反”的符號(hào)說明位于乙烯基雙鍵上的氨基和羧酸取代物的相對(duì)位置。在幾何異構(gòu)體混合物的核磁共振中，通過用逗號(hào)分開的化學(xué)位移以及多重性標(biāo)記前的分裂數(shù)和“×”表示分裂成兩個(gè)或多個(gè)的信號(hào)。所有的濃縮都是在減壓下完成的。
(縮寫)BH＝二苯甲基;Bu＝丁基;
BOC＝特-丁氧基羰基;Bzl＝苯甲基;
Cb2＝芐氧基羰基;Et＝乙基;
Me＝甲基;Ph＝苯基;
PMB＝對(duì)-甲氧基芐基;
例12-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-4-芐氧基羰基-2-丁烯酸(3)
1)甲酰乙酸酯(1)和芐氧基羰基亞甲基三苯基正膦化物(1.3當(dāng)量)的二噁烷或甲苯(8份)溶液，在80到120℃攪拌1到6小時(shí)。冷卻后，混合物濃縮，剩余物用硅膠色譜法精制，得到丙烯二羧酸酯(2)。產(chǎn)率87%。這是一種34%的順式和53%的反式幾何異構(gòu)體的混合物經(jīng)過多次色譜，可以分離。
IR(紅外)(CHCl3)3410，1730cm-1(反式)IR(紅外)(CHCl3)3400，1730cm-1(順式)2)苯甲醚(2份)和三氟乙酸(2份)加入到產(chǎn)品(2)的二氯甲烷(10份)溶液中。攪拌2小時(shí)以后，濃縮反應(yīng)混合物，剩余物以乙醚和乙烷的混合物洗滌，產(chǎn)生二羧酸的單苯甲基酯(3)。產(chǎn)率89%。這些幾何異構(gòu)體能用色譜法分離。
NMR(核磁共振)(CDCl3-CDOD)δ3.51(d，J＝7H2，2H)，5.13(S，2H)，5.26(S，2H)，7.06(S，1H)，7.0-7.5(m，11H)(反式)NMR(CDCl3-CDOD)δ3.73(d，J＝7H2，2H)，5.13(S，2H)，7.10(S，1H)，7.0-7.5(m，11H)(順式)表1上所列的丁烯酸二酯可通過與上面相類似的方法從相應(yīng)的甲?；宜狨?，用相同的原料比例，反應(yīng)物和溶劑，在同樣的溫度和反應(yīng)時(shí)間下制備如果需要的話，將得到的酯使用一般的試劑進(jìn)行全部或部分脫酯以得到游離酸，對(duì)于烷基酯，使用氫氧化鈉脫酯，對(duì)于特-烷基或芳烷基酯，使用路易斯酸脫酯。(例如鋁，鈦或錫的鹵化物)。
例22-(5-芐氧基羰基氨基-1.2.4硫代二唑-3-基)-4-芐氧基羰基-2-丁烯酸(7)
1)在含有吡啶(2.5當(dāng)量)的二氯甲烷(120ml)中，用苯甲基氯甲酸酯(1.2當(dāng)量)在0℃下使胺酰胺化2小時(shí)，產(chǎn)生氨基甲酸酯(2)(11.2克)，熔點(diǎn)157-158℃。產(chǎn)率94.6%。
2)把1.6當(dāng)量的正-丁基鋁的己烷溶液(112.3ml)在21分鐘的時(shí)間內(nèi)逐步加到已冷卻到-30℃到-5℃的二異丁基胺(25.2ml)的四氫呋喃(125ml)溶液中。在0℃下攪拌1小時(shí)20分鐘后，混合物同氨基甲酸酯(2)(11.2克)的四氫呋喃(150ml)溶液在-68℃到-64℃下，1小時(shí)20分鐘時(shí)間內(nèi)混合，再在室溫下攪拌3小時(shí)。用干冰把它驟冷，再逐漸地溫?zé)岬?5℃。反應(yīng)混合物用水(150毫升)稀釋，用乙酸乙酯洗滌，用2N鹽酸酸化到PH2，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌，干燥，濃縮，再用乙醚稀釋得到醋酸(3)(6.33克)熔點(diǎn)172-173℃。
3)在乙酸(3)(7克)的甲醇(200毫升)溶液中，逐漸加入二苯基二唑甲烷直到溶液中不能測到乙酸為止。然后濃縮混合物得到酯(4)，熔點(diǎn)144-146℃。
4)將60%的氫化鈉(1.1克)加到已冷卻到0℃的酯(4)(41克)和二苯基甲基甲酸酯(3.03克)的四氫呋喃(41毫升)溶液中。2小時(shí)20分鐘后在60℃下攪拌，混合物用水稀釋，用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，干燥并濃縮，得到醛(5)(2.76克)產(chǎn)率63.5%。
IR(CHCl3)ν3140，1720，1610，1540，1280，1080cm-15)將醛(5)(781毫升)和芐氧基羰基亞甲基正膦化物(985毫克)的二噁烷(17毫升)溶液回流3小時(shí)。濃縮混合物得到丙烯酸酯(6)(631毫克)產(chǎn)率63.5%，一種順式/反式(4∶6)的混合物。
IR(CHCl3)ν3150，1730，1545，1280cm-1。
6)將苯甲醚(0.3毫升)和三氟乙酸(0.6毫升)加入到丙烯酸酯(6)(309毫克)的二氯甲烷(4.5毫升)溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，混合物用乙烷稀釋得到半酯(7)(171毫克)。產(chǎn)率75.7%，是一種順式/反式(1∶6.45)的混合物。
IR(CHCl3)ν1730，1621，1540，1280cm-1例3α-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-4-芐氧基羰基戊烯酸(3)
1)將羥基甲撐(1)(1.46克)和芐氧基羰基乙烯基三苯基正膦化物(2.5克)的甲苯(20毫升)溶液在80℃攪拌9小時(shí)，在110℃下攪拌4小時(shí)，然后濃縮。剩余物用硅膠色譜法精制，得到二酯(2)(0.808克)產(chǎn)率43%。
NMR(CDCl3)ν1.15(d，J＝7H21.5H)，1.71(S，1.5H)，4.90(d，J＝9H20.5H)PPm。
2)將苯甲醚(3毫升)和三氟乙酸(3毫升)加到二酯(2)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濃縮混合物并在乙醚和乙烷的混合物中研制，得到單酯(3)(508毫克)產(chǎn)率85%。
IR(CHCl3)ν3400，1725cm-1。
例4
2-(噻唑-4-基)-4-芐氧基羰基-2-丁烯酸(3)
1)將芐氧基羰基亞甲基正膦化物(19.5克)加入到甲酰酯(1)(11.5克)的苯(220毫升)溶液?；亓?到10小時(shí)后，將混合物濃縮到體積的 1/2 ～ 1/3 ，并用硅膠色譜法精制(用苯-乙酸乙酯(30∶1)的混合物洗脫)得到二酯(2)(15.5克)。產(chǎn)率97%，產(chǎn)物是順式和反式幾何異構(gòu)體的混合物。
IR(CHCl3)ν1720cm-1。
2)將0℃的三氟乙酸(32毫升)加到二酯(2)(15.0克)的二氯甲烷溶液中。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，濃縮混合物。在乙烷中攪拌剩余物，用乙酸乙酯稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。萃取物用10%鹽酸酸化到PH3～4并用乙酸乙酯萃取。萃取物干燥，濃縮并在乙醚和乙烷(1∶1)的混合物中研制，得到單酯(3)，產(chǎn)率55%，該產(chǎn)物是順式和反式(1∶1)幾何異構(gòu)體的混合物。
NMR(CDCl3-CD3OD)δ3.53，3.76，(d，J＝8H2，2H)，5.13，5.15(2×S，2H)，7.23，7.38(2×t，J＝8H2，1H)，7.35(S，5H)，7.57，7.61(d，J＝2H2，1H)，8.79，8.82(d，J＝2H2，1H)PPm。
例52-(3-特丁氧基羰基氨基-5-異噁唑基)-4-芐氧基羰基-2-丁烯酸(7)
1)將3-氨基-5-甲基異噁唑(1)(56克)的二特-丁基焦碳酸酯溶液在105-110℃下攪拌17小時(shí)。濃縮混合物并用乙醚和水稀釋。取出有機(jī)層，依次用水、稀鹽酸、水、和鹽水洗滌，干燥并濃縮。用石油醚洗滌剩余物得到叔丁氧基羰基胺(2)(75克)。熔點(diǎn)108-109℃。
2)將正丁基鋰(1.6N的己烷溶液125ml)加到充氮的-20℃的二異丙基胺(23.4毫升)的四氫呋喃(90毫升)溶液中。攪拌15分鐘后，混合物冷卻到-78℃，在2分鐘時(shí)間內(nèi)同特-丁氧基羰基胺(2)(8.3克)的四氫呋喃(40毫升)溶液混合，攪拌1小時(shí)，用干冰(20克)驟冷并濃縮。把剩余物溶于水，用乙醚洗滌，在冰冷卻下用鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取，萃取物用水洗滌，干燥，并濃縮。剩余物用乙醚洗滌，得到乙酸(3)(4.35克)熔點(diǎn)173-174℃(分解)。
3)將0℃的三乙基胺(8.63毫升)加到乙酸(3)的二氯甲烷(200毫升)溶液中，該溶液冷卻到-78℃，用三氯乙基氯代甲酸酯(13.1克)和4-二甲基氨基吡啶(0.76克)混合，并攪拌15分鐘?；旌衔餃?zé)岬绞覝?，保持過夜，濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、水、和鹽水洗滌，濃縮，用硅膠色譜法精制(用苯-乙酸乙酯(3∶1)混合物洗脫)產(chǎn)生三氯乙酯(4)(19克)熔點(diǎn)146-147℃。
4)將-30℃到-10℃的三氯乙基酯(4)和三氯乙基甲酸酯(14.4毫升)的四氫呋喃(100毫升)溶液在40分鐘時(shí)間內(nèi)加到60%的氫化鈉(6.72克)的四氫呋喃(220毫升)懸浮液中。攪拌1.5小時(shí)后，混合物傾入冰冷的鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，萃取物依次用水和鹽水洗滌，干燥，濃縮，并用石油醚洗滌，得到羥基亞甲基化合物(5)(17.45克)熔點(diǎn)＞210℃。
5)將羥基亞甲基化合物(5)(8.06克)和芐氧基羰基亞甲基三苯基正膦化合物(11.1克)的二噁烷(350毫升)溶液在55℃攪拌9小時(shí)。濃縮混合物，將其溶解在水和乙酸乙酯中，依次用稀鹽酸碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌、干燥，濃縮并用硅膠色譜法精制(用苯和乙酸乙酯的混合物(1∶0到15∶1)洗脫)得到二酯(6)(6.35克)。
IR(CHCl3)ν3410，2950，1735，1607，1585cm-1。
6)將0℃的鋅(5克)和乙酸(20毫升)加到二酯(6)(1.85克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。攪拌40分鐘后，混合物傾入二氯甲烷和稀鹽酸中，濾去固體物，用二氯甲烷萃取。萃取物用水和鹽水洗滌，干燥，濃縮，用硅膠色譜法精制(用苯-乙酸乙酯(3∶1)混合物洗脫)得到單羧酸(7)(0.25克)。
IR(KBr)ν3400，3250，2960，1736，1618cm-1。
例62-苯基-4-芐氧基羰基-2-丁烯酸(3)
1)將室溫的芐氧基羰基亞甲基三苯基正膦化物(3.16克)加到2-甲?；交宜岫交谆?1)(1.94克)的二噁烷(20毫升)溶液中。在60到65℃下攪拌50分鐘以后，濃縮混合物，并用硅膠色譜法精制(用二氯甲烷洗脫)得到二酯(2)(1.81克)。產(chǎn)率61%。
NMR(CDCl3)δ3.18，3.58，(2×d，J＝8H2，2H)，5.12，5.24(2×S，2H)，6.93(S，1H)PPm。
2)將0℃的苯甲醚(4毫升)和三氟乙酸(4毫升)加到二酯(2)的(1.79克)二氯甲烷(40毫升)溶液中。攪拌2.5小時(shí)以后，濃縮混合物并在己烷中研制，得到單酯(3)(0.84克)。產(chǎn)率73%。產(chǎn)物是順式和反式(17∶83)幾何異構(gòu)體的混合物。
IR(CHCl3)ν1730，1690cm-1。
例72-(2-噻嗯基)-4-芐氧基羰基-2-丁烯酸(2)
把用例6相同的方法所制備的二酯(1)(3.3克)溶解在二氯甲烷(60毫升)中與0℃的苯甲醚(7毫升)和三氟乙酸(7毫升)進(jìn)行混合，攪拌2.5小時(shí)，濃縮，并在乙烷中研制，所得的固體物用己烷-乙醚精制，得到單酯(2)(1.19克)，產(chǎn)率56%。
雙酯(1)IR(CHCl3)ν1730sh 1722，1165cm-1單酯(2)IR(CHCl3)ν1730，1695cm-1例8用例1到例7相同的方法，對(duì)列在表1上的化合物均可按照權(quán)項(xiàng)1所提的，通過維悌希反應(yīng)，用或不用去保護(hù)反應(yīng)的方法來制備。
制備
例1到8的產(chǎn)物同7β-氨基-3-(ephem-4-羧酸二苯基甲基酯反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的胺，用三氟乙酸和三氯甲烷的苯甲醚溶液去保護(hù)，得到相應(yīng)的7β-(2-取代-ω-羧基-2-烯鏈基)-氨基-3-Cephem-4-羧酸。
(表1中的縮寫)IR 紅外光譜NMR 核磁共振BOC 特-丁氧基羰基Cb2芐氧基羰基Bzl 芐基t-Bu 特-丁基Me 甲基CiS 順式trans 反式PMB 對(duì)甲氧基苯Ph 苯基BH 二苯基甲基
Table權(quán)利要求
1.制備羧基鏈烯酸(Ⅰ)或它的衍生物的方法，其特征在于，按照以下的反應(yīng)式，用羧基亞烴基三芳基正膦化物(Ⅲ)或它的衍生物處理羰基鏈烷酸(Ⅱ)或它的反應(yīng)衍生物，然后，產(chǎn)物(Ⅵ)中的雙鍵在反應(yīng)過程中自動(dòng)地移位，或者在酸或堿的作用下移位，給出共軛的羧基鏈烯酸(Ⅰ)或它的衍生物，
(這里Ar是芳基；R是芳基或雜環(huán)基團(tuán)；R1是單鍵或亞烴基；R2和R3是氫原子或是成鹽或成酯的基團(tuán)。)
專利摘要
本發(fā)明是制備羧基鏈烯酸(I)或它的衍生物的方法，用羧基亞烷基三芳基正膦化物(Ⅳ)或它的衍生物處理羰基鏈烷酸(Ⅱ)或它的反應(yīng)衍生物，然后在用酸或堿逐漸作用下，它的雙鍵自動(dòng)地發(fā)生位移，給出共軛的羧基鏈烯酸(I)或它的衍生物，按照下式進(jìn)行
文檔編號(hào)C07F9/00GK85101417SQ85101417
公開日1987年1月10日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者浜島好男 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan