專利名稱:制備7β-雜芳基酰氨基-3-氯-取代的頭孢菌素的方法
本發(fā)明涉及人和動物的傳染病的治療方法。特別是涉及人和動物的細菌傳染病的治療方法，其中包括，口服某種7β-雜芳基酰氨基-3-氯-取代的頭孢菌素。同時還提出供口服治療的藥物配方，以及在口服治療方法中使用3-鹵-取代的頭孢菌素。
自從E.P.Abraham發(fā)現(xiàn)頭孢菌素C以來，已制出了多種結(jié)構(gòu)上各異的頭孢菌素抗菌素，并進行了評價。在這些廣譜的頭孢菌素中，許多已獲得臨床使用的價值，它們是頭孢金素，頭孢利定，頭孢唑啉，頭孢羥唑，頭孢噻吩，頭孢吡硫，Ceftazidime，頭孢噻肟，頭孢氨呋肟，頭孢力新(先鋒霉素四)和氯頭孢菌素。
應注意，像頭孢菌素抗菌素這一類藥物，除下述的例外情況外，普遍認為難于從胃腸道吸收，因而，可通過胃腸道以外的途徑引入體內(nèi)。盡管結(jié)構(gòu)上各異的各種頭孢菌素已經(jīng)制得并作了評價，但是，對于具有胃腸道易于吸收性質(zhì)的頭孢菌素的結(jié)構(gòu)特征人們了解甚少。
上述的例外情況可用抗菌的頭孢力新(先鋒霉素四)，氯頭孢菌素和頭孢環(huán)己烯為代表。這些抗菌素在胃腸道中顯示出高的吸收性能，因此，口服是有效的。從結(jié)構(gòu)上看，這些抗菌素或者具有苯基甘氨?；蛘呔哂薪Y(jié)構(gòu)上類似的1，4-環(huán)己二烯基甘氨?；鳛?-位上的側(cè)鏈。其他已知的7-位置上有芳基甘氨?；念^孢菌素用于口服時也表現(xiàn)出吸收性。因此，要求有高口服吸收性的結(jié)構(gòu)特征無疑是在7位上有一個芳基甘氨?；鶄?cè)鏈或與此十分相似的基團。
在美國專利4，064，343中，Chauvette描述了3-氯-7β-酰胺基-3-頭孢霉烯-4-羧酸化合物作為抗菌素。在該專利的25行中，Chauvette講到了這些非芳基甘氨酰基取代化合物的非胃腸道外給藥，即皮下或肌肉注射。相反，在美國專利3，925，372中，Chauvette描述了氯頭孢菌素和相應的化合物以及當口服時它們的效率。結(jié)構(gòu)上，氯頭孢菌素含有D-苯基甘氨?；?，以芳基甘氨酰基部分作為頭孢霉烯的7位上的側(cè)鏈。
本發(fā)明包括發(fā)現(xiàn)了帶有非芳基甘氨?；鶄?cè)鏈的3-氯-取代的頭孢菌素，它顯示出驚人的口服生物利用率。
按照本發(fā)明，可為治療人和動物細菌傳染病提供化合物和方法。其中包括給受傳染者口服式(1)所代表的3-氯-取代頭孢菌素，或其可用作藥的鹽
式中R是下列分子式所表示的含氮五員雜環(huán)
Y是硫或-鍵;
在上述式子中，Z是氧，硫，或氮;R′是氫，羥基，鹵素，氰基，氨基，C1-C4鏈烷酰氨基，C1-C4烷氨基，二-(C1-C4烷基)氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，C1-C4鏈烷酰氧基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺酰氧基，C1-C4烷基，苯基，或三鹵代甲基;
R1是氫，甲氧基，或甲酰胺基。
五員雜環(huán)
在式(1)中表示噁唑，噻唑，或咪唑環(huán);
是異噁唑，異噻唑，或吡唑環(huán);
是1，2，4-噁二唑;1，2，4噻二唑，或1，2，4-三唑環(huán);
是1，2，5噁二唑，1，2，5噻二唑，或1，2，3-三唑環(huán);
是1，3，4噁二唑，1，3，4-噻二唑，或1，3，4-三唑環(huán);或1H-四唑環(huán)，上述每個5員環(huán)均可任意地被取代。
在式(1)化合物中R′所代表的可任意選擇的取代基，是例如羥基;鹵素，最好是氟或氯;氨基;C1-C4鏈烷酰氨基，如乙酰氨基，丙酰氨基，或新戊?；?C1-C4烷氨基，如甲氨基，乙氨基，或正丁氨基;二(C1-C4烷基)氨基，如二甲氨基，二乙氨基，甲乙氨基，或二-正-丁氨基;C1-C4烷基磺酰氨基，如甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，或正-丁基磺酰氨基;C1-C4鏈烷酰氧基，如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，或新戊酰氧基;C1-C4烷氧基如甲氧基，丙氧基，異丙氧基，或正-丁氧基;C1-C4烷基磺酰氧基，如甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基，或正-丁磺酰氧基;C1-C4烷基，如甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，或第二-丁基;苯基，和三鹵代甲基，如三氯甲基和三氟甲基。
雜芳基R的例子可以包括，例如噻唑，2-甲基噻唑-4-基，2-氯-噻唑-4-基，2-羥基噻唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，2-甲基噁唑-4-基，2-苯基噁唑-4-基，4-苯基異噻唑-3-基，4-乙基異噻唑-3-基，4-氨基噁唑-3-基，4-甲基異噁唑-3-基，4-三氟甲基異噁唑-3-基，4-二甲氨基-1，2，5-噁二唑-3-基，4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基，4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基，4-甲氧基-1，2，5-噁二唑-3-基，4-甲基-1，2，5-噻二唑-3-基，4-乙酰氨基-1，2，5-噻-唑-3-基，4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基，5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基，5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基，5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基，5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-乙酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-甲基磺酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-乙氧基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基，5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基，5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基，5-氯-1，3，4-噻二唑-2-基，5-羥基-1，3，4-噻二唑-2-基，5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基，5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基，5-甲基-1，3，4-三唑-2-基，5-苯基-1，3，4-三唑-2-基，1，3，4-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基，5-乙基-1，2，3-三唑-4-基，5-甲氧基-1，2，4-三唑-3-基，5-二甲氨基-1，2，4-三唑-3-基，5-乙酰氧基-1，2，4-三唑-3-基，4-三氟甲基咪唑-3-基，5-苯基咪唑-3-基，5-氨基咪唑-3-基，2-氨基吡唑-4-基，5-氨基吡唑-4-基，2-甲氧基吡唑-4-基，吡唑-4-基，1H-四唑-1-基，和類似未取代的以及任意取代了的雜環(huán)。
(1)式所表示的3-氯-取代頭孢菌素類，可用已知的方法制備，最好用7-氨基-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸或其鹽或由它的保護了羧基的酯衍生物的N-?；瘉碇苽?。
Chauvette在美國專利4，064，343中描述3-氯核化合物和該化合物的N-?；娜舾煞椒?。制備式(1)化合物的方法之一包括用活化了的雜環(huán)乙酸使3-氯核N-?；??！盎罨说难苌铩笔侵改切┡c游離酸相比其羧基?；芰υ鰪娏说聂人嵫苌铩；顫姷聂然苌?，例如，酰基鹵，如酰氯或酰溴;酰基疊氮;活潑酯，如與N-羥基琥珀酰亞胺和羥基苯并三唑等等形成的那些酯;活潑酯像五氯苯基酯;醋酸的鈉鹽和氯甲酸酯像氯甲酸乙酯和氯甲酸異丁酯形成混合酸酐酯;以及乙酸和7-氨基-3-氯核和二酰亞胺，例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，進行脫水偶合。在反應后，所用的任何保護基可用本技術(shù)領域：
技術(shù)人員熟悉的方法除去。
下面反應圖解說明7-氨基-3-氯核化合物以作為活化了的羧酸衍生物的雜環(huán)酰氯進行的N-酰基化
用式(1)表示的化合物中，Y是硫，該化合物也能用雜環(huán)硫醇R-SH與7β-鹵乙酰氨基-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸酯來制備。反應在堿性條件下進行，給出硫醇的鹽(如鈉鹽)，例如，7β-溴乙酰氨基-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸對硝基甲酯與2-甲基噻唑-4-硫醇在堿性介質(zhì)中反應形成7β-〔2-(2-甲基噻唑-4-基)硫代乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸對-硝基苯甲酯。去酯化除去對-硝基苯甲基即得抗菌的游離酸。
以式(1)代表的化合物中R1是甲氧基的化合物，能用式(1)中R1是氫的化合物按照Yanagisawa等人所描述的7-甲氧基化的方法(Tetrahedron Letters(1975)2705)制得。
在本發(fā)明中，較為適用的化合物是以式(1)中的R1為氫所表示的化合物。當R1是氫，Y是鍵和R是噻唑和噁唑環(huán)時所代表的基團是化合物的更可取的基因。
3-氯-取代頭孢菌素的特別可取的基團是式(1)中的R是任意取代的噻唑基，Y是鍵，R1是氫。特別可取的化合物是7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸。較好的化合物還有相應的2-甲基與2-氯-取代的噻唑-4-基-3-氯化合物。
本發(fā)明的一個方面是提供制備式(1a)化合物或其可用作藥的鹽的一種方法
在式(1a)中R是
式中Z是氧或硫，R′是氫、羥基、鹵素、氨基，C1-C4鏈烷酰氨基，C1-C4烷氨基，二-(C1-C4烷基)氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，C1-C4鏈烷酰氧基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺氧基，C1-C4烷基、苯基、或三鹵甲基。其中包含從相應的保護了的式(1a)的化合物中除去保護基和在必要時把產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽。
更準確地說，是提供了制備以上所定義的式(1a)化合物的方法，其中包括(a)用式(3)的?；瘎?、它的保護了的和/或活化了的衍生物?；?2)化合物
其鹽或其羧基保護了的衍生物，式(3)中的R定義同上。隨后任意地除去基中的氨基，羥基、或羧基的保護基。
(b)從式(1a)的羧基保護了的化合物中除去羧基保護基團得到游離酸，或(c)從式(1a)的保護了氨基的化合物中除去氨基保護基得到游離氨;
(d)如果需要，可制成產(chǎn)物的鹽。
當制備本發(fā)明提供的化合物時，使用羧基，氨基或羥基的保護基，是必要的，本技術(shù)領域：
的技術(shù)人員對此是了解的。
“保護基”這一術(shù)語，所述的是能連接在分子中給定的反應部位上的一些取代基，以防止在該部位發(fā)生不希望發(fā)生的反應。例如，“氨基保護基”即任何本技術(shù)領域：
公認的取代基，它可連接到氨基的氮原子上，同時又容易除去。當需要時，例如，用氫解或水解的方法除去。在制備本發(fā)明的化合物中，常使用上述保護基團，用以改進在有機溶劑中的溶解度和減少由于游離氨基存在，而發(fā)生不希望發(fā)生的副反應的可能性。含有氨基保護基的式(1)或(1a)的化合物，在合成更有用的游離氨基化合物時是有用的中間體。
氨基保護基的準確性質(zhì)對本發(fā)明不是緊要的，眾所周知的任何保護基團都可以使用。典型的氨基保護基在J.W.Barton所著的《有機化學中的保護基》一書的第二章(J，F(xiàn).Mcomie，Ed，phenum Press，New York，N.Y.，1973)以及Green所著《有機合成中的保護基》一書的第七章(John wi-ley和Sons，New York，N.Y.，1981)中已有描述。此處引述這兩本參考書目以便參考他們有關氨基保護基的工作。
所使用的最普通的氨基-保護基可以包括C1-C10鏈烷?；缂柞；⒁阴；?、氯乙?；?，二氯乙?；；?，己?；?，3-二乙基己?；颚?氯丁?；?C1-C10烷氨羰基和C5-C15芳氧羰基，例如，叔-丁氧羰基，芐氧羰基，烯丙氧羰基，4-硝基芐氧羰基和肉桂酰氧羰基;鹵C1-C10烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基;以及C1-C15芳烷基和鏈烯基，例如芐基，苯乙基，烯丙基，或三苯甲基。其他通常所使用的氨基保護基是甲硅烷基衍生物(如三甲基甲硅烷基)或用β-酮-酯，如乙酰乙酸甲酯或乙酯制備的烯胺。
術(shù)語“羧基保護基團”指的是本技術(shù)領域：
公認的一些基團，在分子中其他活性部位發(fā)生化學反應時常用它們來阻止或保護頭孢霉菌素分子的羧基不發(fā)生反應，并且，當需要時，可容易地用通常所知水解或氫解的方法把它除去。典型的羧基-保護基包括上述的由E.Has-lam在《有機化學中的保護基》第五章，和上述由Greene在《有機合成中的保護基》第五章中所敘述的基團。在此引用它作為參考。通常所用的羧基保護基，可以包括C1-C10烷基，如甲基，叔-丁基，癸基;鹵代-C1-C10烷基，如2，2，2-三氯乙基和乙-碘乙基;C5-C15芳烷基，例如芐基，4-甲氧芐基，4-硝基芐基，三苯甲基，二苯甲基;C1-C10鏈烷酰氧甲基，如乙酰氧甲基，或丙酰氧甲基，以及其他基團，例如苯甲酰甲基，4-鹵苯甲酰甲基，烯丙基，二甲烯丙基，三(C1-C3烷基)甲硅烷基，例如三甲甲硅烷基，β-對-甲苯磺酰乙基，β-對-硝基苯基硫乙基，2，4，6-三甲基芐基，β-甲基硫乙基，鄰苯二甲酰亞胺甲基，2，4-二硝基苯基硫代苯基或2-硝基二苯甲基。
“羥基保護基團”指的是本技術(shù)領域：
公認的一些基團，通常在分子中其他活性部位點發(fā)生反應時。用以保護羥基。這種基團很容易用水解等方法除去，并且可包括上述《有機化學中的保護基團》一書中的第3章，和《有機合成中的保護基團》一書中的第2章中所述的保護基，在這里引用這兩本書作為參考。有用的羥基保護基的例子可以是醚類，例如甲基，叔-丁基，烯丙基，芐基，三芳基甲基和三甲基甲硅烷基醚類;乙縮醛和縮酮，例如四氫吡喃基醚類;和酸的酯，例如乙酸酯，苯甲酸酯，甲酸酯，三氟代、氯代、甲氧基和苯氧基乙酸酯。
“可用作藥的鹽”是指在溫血動物的化療中有用的鹽類，包括，用常規(guī)的成鹽方法使合適的堿形成的鹽。合適的堿包括無機堿，例如堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，碳酸鹽和碳酸氫鹽，如氫氧化鈉，氫氧化鉀、氫氧化鈣，碳酸鈉和碳酸氫鈉。有機胺是形成胺鹽合適的堿。這類胺，例如可用芐胺、二芐基胺，二乙胺，二-(正-丁基)胺，2-羥乙胺，二-(2-羥基乙)胺，二-(3-羥基丙)胺，甲胺，雙環(huán)己胺，普魯卡因和松香胺，也可用氨基酸所形成的鹽，如賴氨酸和精氨酸的鹽。
式(1)所代表的3-氯代頭孢霉素的口服生物利用率，在小鼠中用以下進行的試驗證明Cox雄性標準小鼠，Lai∶Cox(標準的)BR被放置在一個鐵絲網(wǎng)編織底的籠子中過夜，隨意的喂水和流質(zhì)食物。結(jié)果胃腸道不存在固體食物，但還沒有營養(yǎng)休克和食糞癖(亦即攝取糞便)，整夜經(jīng)常伴隨著饑餓的咀嚼。給藥后將小鼠單個地放在通風的廣口罐中，在罐內(nèi)架高的鐵絲隔板地板的下面有一層緩沖液，在給藥后的時間間隔內(nèi)，將小鼠從罐子移出，并從動物體中取出具有肝素的血，胃和小腸。摘除膀胱，收集在罐底與尿混合的緩沖液。尿液，胃和小腸的洗滌液以及從血樣制備的血漿用來檢定抗菌活性。所使用的試驗方法是根據(jù)W.E.Wright等人，J.Antibiotics，32∶115511979)所描述的方法加以改進的。
皮下注射或口服給藥，用生理鹽水配制成2毫克/毫升劑量的溶液，在所有情況中，化合物以20毫克/公斤相同的基本重量給小鼠口服。
樣品的生物學活性是由常規(guī)使用的枯草桿菌ATCC6633瓊脂方法確定。
在小鼠中，試驗化合物的口服生物利用率(BA)可用比較口服或皮下注射藥物后，血漿曲線下的面積(AUC)，或者比較由口服或皮下注射后所排泄尿來確定。用下列公式的任何一種方法計算BA(口服藥后的AUC)/(皮下給藥后的AUC) ×100＝%BA(AUC)(口服藥后尿中藥物劑量的百分數(shù))/(皮下給藥后尿中藥物劑量的百分數(shù)) ×100＝%BA()
三種較好的化合物對小鼠的生物利用率的百分數(shù)列表如下，其中R和R1參照式(1)、試驗化合物 口服生物利用率R(Y＝-) R1%BA(尿) %BA(AUC)2-氨基噻唑-4-基 H 64 622-甲基噻唑-4-基 H 66 572-氯代噻唑-4-基 H 56 66口服的生物利用率也可用狗來證明。試驗在雌性雜種狗中進行，并用上面所描述的式子計算生物利用率，較好的化合物7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸顯示28%的生物利用率。對眾所周知的口服抗菌素盤尼西林V所做的相同試驗表明，根據(jù)所測的靜脈注射和口服藥二者血清中抗菌素的水平和時間所得到的曲線下的面積，計算其口服的生物利用率為11%。測定靜脈注射和口服給藥后二者隨時間尿中的藥物劑量的百分數(shù)，計算出盤尼西林V的生物利用率為21%。
本發(fā)明所提供的化合物在治療由各種微生物對人和動物所引起的傳染病方面是有用的。表1列舉了由本發(fā)明的化合物抑制革蘭氏(染色)陽性和革蘭氏陰性細菌所顯示的最小抑制濃度(mic)。這個濃度是由本技術(shù)領域：
技術(shù)人員熟知的標準瓊脂稀釋方法得到的。
化合物號1 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基2 2-氨基噻唑-4-基3 2-氯代噻唑-4-基4 2-甲基噻唑-4-基5 2-苯基噻唑-4-基6 1H-四唑-1-基7 3-氰基-1H-1，2，4-三唑-1-基按照本發(fā)明，式(1)所代表的3-氯取代的頭孢菌素在治療細菌傳染病中，以口服途徑給人和動物服藥。3-氯化物以游離酸，或者，最好是以它的可用作藥的鹽的形式給藥，劑量大約在50毫克和200毫克之間，治療的方式可根據(jù)不同因素改變，例如感染的嚴重程度、具體的傳染有和生物，寄主的年令和全身的健康狀況，以及具體寄主對抗菌素的敏感性?？咕乜梢悦刻煲淮蔚膭┝拷o藥或最好是每天多次給藥，例如每日兩次，每日三次，或一日四次。治療時間可達10天或兩周。
式(1)的化合物可以用于易受感染或處于危險中的寄主的預防性治療。例如預防風濕病復發(fā)或術(shù)前處理。
3-氯代抗菌素可以適合于口服的配方給藥。適合的口服配方可以包括膠囊、片劑、錠劑，液體懸浮液等等。
本發(fā)明也提供了適于口服的藥物配方，它包括式(1)所代表的一種化合物或它的可用作藥的鹽，與一種可口服的載體。一種較好的配方是明膠膠囊中裝有一種式(1)的化合物。片劑可用常規(guī)的方法制備，并可含有填料，粘合劑，涂覆劑，穩(wěn)定劑，抗氧劑，成片的潤滑劑，調(diào)味劑，崩解劑等等。例如，適宜的口服載體包括淀粉，如玉米粉，糖，如葡萄糖，果糖或甘露糖，滑石，(褐色)藻酸，硬脂酸鎂，硬酯酸，抗壞血酸等等載體。
用一種可口服的液體，如水，乙醇，食用植物油(例如大豆油)并含有懸浮劑，調(diào)味劑，糖，如葡萄糖，增稠劑，防腐劑(例如苯甲酸鈉)等添加劑，可與3-氯化合物配制成液體懸浮液。
較好的配方是以單位劑量制成的膠囊和片劑。單位劑量是把所希望的一定劑量裝入膠囊中。膠囊中含有3-氯化合物的量最好是100毫克，250毫克，和500毫克。片劑中，每片含有3-氯化合物的量為100毫克，200毫克或300毫克。
正如前面提及的，本發(fā)明所提供的3-氯化合物是可取的。這些新的可取的化合物用式(1)表示。式中的R是一個噁唑或噻唑環(huán)，以下式表示
在式中，Z是氧或硫，R′的含義與式(1)的相同，Y是一個鍵-，而R1是氫。特別可取的化合物是那些R′是氫、C1-C4烷基、鹵素或氨基的化合物。當Z是硫時，這些化合物更可取，這些可取的化合物是7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸，7β-〔2-(2-氯噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-頭孢霉烯-4-羧酸，7β-〔2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸，7β-〔2-(噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸和7β-〔2-(2-乙基噁唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸或其可用作藥的一種鹽。較好的鹽是鈉和鉀鹽。
本發(fā)明的較好配方，是含有一種較好的3-氯化合物的單位劑量膠囊或片劑。這樣的一種較好的膠囊配方其中含有250毫克7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸。另一種較好的膠囊配方其中含有500毫克，7β-〔2-(2-氯代噻唑-4-基)乙酰氨基〕3-氯-3-頭孢霉烯-4-〕羧酸鈉鹽。更好的一種片劑配方其中含有300毫克7β-〔2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸鈉鹽。
式(1)所代表的，在式中R′是一個氨基取代基的化合物，能與適宜的酸例如氫氯酸，氫溴酸，硫酸或磷酸形成鹽。這些鹽可作為口服藥用并可用于本發(fā)明的配方和方法中，以下的非限制性的實例用以進一步闡明本發(fā)明。
例17β-〔2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸A.2-甲基噻唑-4-基乙酸的制備1.94克(10毫摩爾)2-甲基噻唑-4-基乙酸乙酯和25毫升10%的氫氧化鉀水溶液混合攪拌10分鐘。用50%的鹽酸酸化至pH＝2.5，再用乙酸乙酯抽提三次。合并提取物，用硫酸鎂干燥并且慢慢蒸發(fā)到晶體析出。過濾晶狀的酸，濾餅用乙醚洗滌，第一次得到612毫克，其熔點約124℃到125℃，第二次得到31.2毫克酸。
B、3-氯核的酰化將628毫克按上述方法制備的2-甲基噻唑-4-基乙酸懸浮在20毫升苯中，用1.2毫升草酰氯和1滴二甲基甲酰胺處理。攪拌(約30分鐘)該反應混合物直到形成溶液，然后蒸發(fā)掉苯和剩余的草酰氯。在一個分液瓶中倒入20毫升丙酮和20毫升水混合，加入1克碳酸氫鈉，再加入1.1克7β-胺基-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸，所形成的3-氯核鈉鹽溶液在冰浴中冷卻，逐滴加入20毫升丙酮的酰氯溶液，加完后將反應混合物攪拌約2小時，與此同時，反應混合物加熱到室溫。用薄層色譜法(乙酸乙酯與乙酸體積比為4∶1)檢驗，酰化作用完成后，將反應混合物濃縮，水相用乙酸乙酯提取，然后用新鮮的乙酸乙酯使水相成層，再用1N鹽酸調(diào)節(jié)水相的pH至2.5，將沉淀出的不溶物濾掉并棄之。分離水層，再用新鮮的乙酸乙酯提取。合并提取物，用硫酸鎂干燥、濃縮。含?；a(chǎn)物的剩余物在硅膠填充柱上用純氯仿到含5%甲醇的氯仿溶液沖洗，進行色層分離，從本標題化合物中分離掉少量未反應的側(cè)鏈化合物。
紅外(KBr)1797，1713，1659，1552，1538，1351厘米-1質(zhì)譜(C13H12Cl N3O4S2)〔M〕+374(理論的);374(實測的)紫外(EtoH)247nm(ε8446)。
例27β-〔2-(2-氯噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸A.2-氯噻唑-4-基乙酸氯化物的制備。
于10毫升含有5毫升2.22N NaOH的乙醇溶液中，加入1.1克(5.3毫摩爾)2-氯噻唑-4-基乙酸乙酯，并攪拌直到皂化作用完成。從反應混合物中蒸發(fā)掉乙醇，將乙酸乙酯加入到含水殘余物中，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2.5。分離乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。將25毫升苯，1.5毫升草酰氯和1滴二甲基甲酰胺加到上述剩余物中，攪拌直至所有固體溶解。然后將反應混合物蒸發(fā)，除去過量的草酰氯和苯，得到一種酰氯。
B.3-氯核的?；蠢?中的?；椒ǎ瑢⑷茉诤芤褐械?.4克3-氯核用上述所制備的酰氯?；?。將酰化反應混合物攪拌過夜，隨后按例1所述回收?；之a(chǎn)物，將其溶解在氯仿中，與活性炭一起攪拌，通過過濾器過濾，蒸發(fā)掉氯仿，產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶。
元素分析C12H9N3O4S2Cl2
計算值C，36.56;H，2.30;N，10.66;Cl，17.98實測值C，36.78;H，2.49;N，10.37;Cl，17.95紅外(KBr)1774，1744，1720，1660，1536，1354，1241厘米-1質(zhì)譜〔M〕+394(計算值);394(實測)例37β-〔2-(2-苯基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸A.2-苯基噻唑-4-基乙酸的制備將2.3克氯乙酰乙酸乙酯和溶有2.5克硫代苯甲酰胺的25毫升無水乙醇溶液加熱迴流約12小時后，再將100毫升1N鹽酸加入到反應混合物中使形成鹽酸鹽。由于產(chǎn)物不能形成鹽酸鹽，因此產(chǎn)物用乙酸乙酯提取，提取物在硅膠上色譜分離，用甲苯稀釋，得到2.6克2-苯基噻唑-4-基乙酸乙酯。
將35毫升10%KOH和25毫升乙醇混合，加入2.6克上述所得的酯，攪拌約12小時，皂化乙酯。反應混合物用乙醚提取三次，水相用約10毫升50%鹽酸酸化至pH＝2。酸化了的溶液再用乙醚提取三次，將提取物合并，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干，得到2.3克橙黃色油狀的2-苯基噻唑-4-基乙酸。
B.3-氯核的N-酸化將1.6毫升草酰氯和25毫升苯混合，加入1滴二甲基甲酰氨，再加入1.16克2-苯基噻唑-4-基乙酸，使其轉(zhuǎn)化酰氯。1.5克3-氯核溶于水-丙酮溶液與1.4克碳酸氫鈉混合，再加入上述的酰氯，進行酰化，得到本標題化合物。
元素分析C18H14N3O4S2Cl計算值C，49.60;H，3.24;N，9.64實測值C，49.61;H，3.44;N，9.43紫外(EtoH)278毫微米(ε15266)紅外(KBr)1790，1778，1719，1664，1543，1530，1407，1351厘米-1質(zhì)譜〔M〕+436(計算值);436(實測值)。
例47β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸A.2-三苯甲氨基噻唑-4-基乙酰氯的制備向冷卻到約-20℃到約30℃之間的600毫升二氯甲烷通入氯氣，與此同時，逐滴加入49.5毫升亞磷酸三苯酯溶于50毫升二氯甲烷的溶液。亞磷酸三苯酯的加入速度控制在保持溶液溫度約低于-10℃，并保持有過量的氯氣，以溶液的黃綠色作為指標。加完后，用氮氣吹掃溶液，并加入過量的戊烯到溶液中，破壞存在的過量氯氣。
將62.5克2-三苯甲氨基噻唑-4-基乙酸分批加到上述亞磷酸三苯酯氯的復合物溶液中。酰氯的形成伴隨著放熱，因此，再冷卻反應混合物并保持在約-10℃，攪拌約45分鐘，使形成?；?。
B.3-氯核的N-酰化將36.9克7-氨基-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸和35.2克雙三甲基硅脲加到450毫升二甲基甲酰胺中，混合物在室溫下攪拌，直到形成溶液。將溶液冷卻到約-10℃，加入28毫升吡啶，再接著加入上述制備好的?；?。但加入之前，先將?；热芤豪鋮s，以使加入溶液?；旌衔锏臏囟炔怀^10℃。一旦加完?；热芤杭蠢鋮s反應混合物到約-5℃，并攪拌約30分鐘。
反應混合物用200毫升二氯甲烷稀釋并加入2000毫升水，振蕩混合物，使之分層，水層用300毫升二氯甲烷提取，提取物和有機層合并，將200毫升乙酸乙酯加到二氯甲烷層中使之結(jié)晶。混合物在室溫下攪拌，然后在大約0-5℃攪拌1小時，將結(jié)晶的酰化產(chǎn)物過濾，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)率大約80%的7β-〔2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸。
在約10℃到約15℃的溫度下，將84.7克?；a(chǎn)物加到325毫升98%甲酸中，攪拌混合物直到形成溶液。然后將溶液加熱到室溫，繼續(xù)攪拌約2小時。反應完后，將不溶的三苯甲醇過濾，用甲酸洗滌。將洗滌液和濾液合并，加活性炭攪拌約30分鐘。然后過濾，除去活性炭，在室溫及攪拌下慢慢倒入丙酮中。室溫下繼續(xù)攪拌1小時后，將溶液冷到約0-5℃，再繼續(xù)攪1小時。過濾所得晶體，用冷的丙酮浸濕，干燥。通常得到產(chǎn)率約90%的標題化合物，該產(chǎn)物是一種灰白色的晶體固體。
紅外(KBr)1766，1685，1661，1631，1590，1538，1383厘米-1質(zhì)譜(C12H11ClN4O4S2)〔M〕+375(計算值);375(實測值)。
例5按照上述方法制備下列化合物
a)7-β-〔(5-甲基-1，3，4-噻唑-2-基)硫代乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸質(zhì)譜(C12H11ClN4O4S3)〔M〕+406(計算值);406(實測值)。
核磁共振(DMSO-d6/D2O)δ2.89(S，3H)，δ6.33(d，1H，H-7)，δ5.72(d，1H，H-6)，δ4.33(qab，2H，H-2)。
b)7-β-〔(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸快速原子轟擊質(zhì)譜(C11H10ClN5O4S4)〔M+H〕+408(計算值);408(實測值)。
核磁共振(DMSO-d6)δ10.2(d，-NH-)，δ6.27(dd，1H，H-7)，δ5.72(d，1H，H-6)，δ4.26(S，2H，-S-CH2-CO)，δ4.17(qab，2H，H-2)。
c)7-β〔(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸紅外(KBr)1786，1769，1670，1624，1550，1519，1377厘米-1質(zhì)譜(C11H10ClN5O4S2)〔M〕+376(計算值);376(實測值)
例6按照前面例子中所述方法制備下列3-氯化合物。
a)7β-〔2-(4-氨基異噻唑-3-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-孢霉烯-4-羧酸。
b)7β-〔2-(5-氯-1，3，4-噁二唑-2-基)-乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸。
c)7β-〔2-(5-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基〕-乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸d)7β-〔2-(2-氨基咪唑-3-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸。
e)7β-〔2-(5-氟-1，3，4-三唑-2-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸。
f)7β-〔2-(2-甲基噻唑-4-基)硫代乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸。
例7將300毫克7β-〔2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸鈉與淀粉和硬脂酸鎂制成片劑。
例8將7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸干燥的結(jié)晶 粉末裝入膠囊，每個膠囊裝250毫克，提供250毫克單位制量的膠囊劑。
例9于每個膠囊中裝入500毫克，7β-〔2-(2-氯基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸，提供500毫克單位劑量的膠囊劑。
例10于每個膠囊中裝入250毫克7β-〔2-(2-氨基噁唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸干燥的粉末，提供250毫克單位劑量的膠囊劑。
勘誤表
權(quán)利要求
1.制備式(1a)化合物及其可用作藥的鹽的方法
式中的R是
其中Z是氧或硫，R′是氫，羥基，鹵素，氨基，C1-C4鏈烷酰氨基，C1-C4烷氨基，二-(C1-C4烷基)氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，C1-C4鏈烷酰氧基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺酰氧基，C1-C4烷基，苯基，或三鹵甲基，其中包括從相應的被保護的式(1a)化合物中除去一個保護基，如果需要可把產(chǎn)物制成鹽。
2.制備式(1a)化合物及其可用作藥的鹽的方法
式中R是
其中Z是氧或硫，R′是氫，羥基，鹵素，氨基，C1-C4鏈烷酰氨基，C1-C4烷氨基，二-(C1-C4烷基)氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，C1-C4鏈烷酰氧基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺酰氧基，C1-C4烷基，苯基，或三鹵甲基，其中包括(a)用式(3)的酰化劑，它的保護了的和/或活化了的衍生物?；?2)的化合物、它的種鹽或羰基保護了的衍生物，
式(3)中的R的定義同上，其中的氨基，羥基或羧基的保護基可隨意除去;(b)從羧基被保護的式(1a)化合物中除去羧基保護基，得到游離酸;或(c)從氨基被保護的式(1a)化合物中，除去氨基保護基，得到游離胺;和(d)如果需要，可制成產(chǎn)物的鹽。
3.按照權(quán)利要求
1或2中所要求的用于制備下述化合物或其可用作藥的鹽的方法。7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸;7β-〔2-(2-氯噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羰酸;7β-〔2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸。
4.按照權(quán)利要求
1-3之一所要求的用于制備式(1a)的化合物或其可用作藥的鹽的方法
式中R是
其中Z是氧或硫，R′是氫，羥基，鹵素，氨基，C1-C4鏈烷酰氨基，C1-C4烷氨基，二-(C1-C4烷基)氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，C1-C4鏈烷酰氧基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺酰氧基，C1-C4烷基，苯基，或三鹵甲基。
5.按照權(quán)利要求
1-3之一所要求的用于制備下列化合物或它們的可用作藥的鹽的方法，7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸;7β-〔2-(2-氯噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸;7β-〔2-(2-甲噻唑-4-基)乙酰胺基〕-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸
專利摘要
7β-雜環(huán)乙酰氨基-(和7β-雜環(huán)硫代乙酰氨基)-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸或它們的可用作藥的鹽(如7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-氯-3-頭孢霉烯-4-羧酸及其鹽)顯示出驚人的口服生物利用率并且適用于治療溫血動物的傳染病。
文檔編號A61KGK86104690SQ86104690
公開日1987年1月21日 申請日期1986年7月8日
發(fā)明者斯特杰·藩·庫科爾賈, 沃爾特·尤金·賴特 申請人:伊萊利利公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan