金屬-有機(jī)凝膠為致孔劑的分子印跡控釋藥物載體的制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種金屬-有機(jī)凝膠為致孔劑的分子印跡控釋藥物載體及其制備方 法，具體是以三價(jià)鐵-均苯三酸（Fe 3+-BTC)金屬-有機(jī)凝膠為致孔劑的的左旋氧氟沙星控 釋分子印跡聚合物材料，該聚合物具有較大的比表面積及特異性吸附性能，藥物釋放時(shí)間 可達(dá)到18 h，釋放模型為零級(jí)釋放模型。
【背景技術(shù)】
[0002] 分子印跡技術(shù)（Molecular imprinting technique, MIT )又稱(chēng)分子烙印技術(shù)， 是在模擬自然界中酶-底物及受體-抗體作用的基礎(chǔ)之上發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)合成具有預(yù)選擇 性固定相的技術(shù)。分子印跡聚合物（Molecular imprinting polymers, MIP)就是利用分子 印跡技術(shù)合成一種具有特異識(shí)別性能的聚合物，其基本原理是將需要印跡的模板分子與功 能單體、交聯(lián)劑溶于溶劑中，通過(guò)聚合反應(yīng)形成聚合物，隨后除去模板分子，得到記錄模板 分子構(gòu)型空穴的剛性分子印跡聚合物，該聚合物功能基團(tuán)在空穴中的排列能與模板分子互 補(bǔ)，因而對(duì)模板分子具有特異的選擇性和吸附能力。合成時(shí)不加入模板分子的非印跡聚合 物（No-imprinting polymers, NIP)則不具模板分子構(gòu)型空穴，不能特異性識(shí)別模板分子。 分子印跡聚合物應(yīng)用的一個(gè)新領(lǐng)域就是作為藥物傳遞系統(tǒng)?？鼐忈尫肿佑≯E聚合物作為藥 物的載體，可以作為一種特殊材料用于給藥系統(tǒng)的研究，它既可以延緩藥物的釋放過(guò)程，又 具有分子印跡聚合物的高選擇性的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用范圍廣泛。
[0003] Fe3+_BTC 凝膠[Shenglin Xiang, Lei Li, Jianyong Zhang, Porous organic -inorganic hybrid aerogels based on Cr 3+ /Fe 3+ and rigid bridging carboxylates [J]. J. Mater. Chem.，2012，22，1862 - 1867]是一種新型的有機(jī)凝膠（Metal-organic gels，MOGs)，金屬-有機(jī)凝膠是在超分子有機(jī)凝膠的基礎(chǔ)上引入金屬原子，凝膠因子與溶 劑通過(guò)超分子間作用力自組裝成有序的結(jié)構(gòu)，這些有序結(jié)構(gòu)又通過(guò)弱的作用力自組裝形 成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，阻止溶劑分子的自由移動(dòng)，這些特殊的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)使得其一般具有較 大的比表面積，它即有固體又兼具液體的性質(zhì)，使得其在催化、氣體吸附、藥物化學(xué)等領(lǐng)域 具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[Yuling Hu, * Yifeng Fan, Zelin Huang, In situ fabrication of metal - organic hybrid gels in a capillary for online enrichment of trace analytes in aqueous samples [J]. Chem. Commun. , 2012, 48, 3966-3968]。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種以Fe3+-BTC金屬-有機(jī)凝膠為致孔劑的左旋氧氟沙星控 釋分子印跡聚合物材料的制備方法。采用原位聚合法將硝酸鐵和均苯三酸分別溶解于乙醇 中，再與預(yù)聚合的溶液混合，加熱后得到具有特異性吸附和藥物控緩釋性能的分子印跡聚 合物，具有較大的比表面積，提高了材料的特異性吸附性能，得到的印跡聚合物的控釋時(shí)間 可達(dá)到18 h，釋放模型為零級(jí)釋放模型。
[0005] 本發(fā)明提供的一種以Fe3+_BTC金屬-有機(jī)凝膠為致孔劑的左旋氧氟沙星控釋分子 印跡聚合物材料的原料的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)組成： 左旋氧氟沙星〇. 66 - 1. 3 % 甲基丙烯酸1. 7 - 2. 5 % 二甲基丙烯酸乙二醇酯17 - 27 % 偶氮二異丁臆〇. 14 - 0. 16 % 硝酸鐵 4. 8 - 5. 5 % 均苯三酸 1. 6 - 1. 9 % 無(wú)水乙醇63 - 73 % 上述的各原料的質(zhì)量組成之和為100 %。致孔劑為Fe3+-BTC金屬-有機(jī)凝膠，硝酸鐵 與均苯三酸的質(zhì)量比為3:1。
[0006] 本發(fā)明提供的上述左旋氧氟沙星控釋分子印跡聚合物材料的制備方法，采用原位 聚合法制備，具體經(jīng)過(guò)下列步驟： 1) 按計(jì)量分別將模板分子左旋氧氟沙星、功能單體甲基丙烯酸、引發(fā)劑偶氮二異丁腈、 交聯(lián)劑二甲基丙烯酸乙二醇酯與凝膠配體均苯三酸的無(wú)水乙醇的溶液轉(zhuǎn)入安瓿中，再加入 硝酸鐵的無(wú)水乙醇溶液，除去反應(yīng)液中的氧氣，封口，于63-64. 5°C水浴中反應(yīng)24. 5-25 h ; 2) 上述得到的分子印跡聚合物于研缽中研細(xì)，先用甲醇：乙酸（v/v，9:1)索氏提取 48小時(shí)，除去未反應(yīng)的殘留雜質(zhì)和沖洗除去左旋氧氟沙星，直到用紫外分光光度法檢測(cè)不 到左旋氧氟沙星。再用甲醇索氏提取24小時(shí)，洗脫殘留的乙酸；得到的左旋氧氟沙星分子 印跡聚合物，室溫下晾干。
[0007] 非印跡聚合物的合成除不加模板分子左旋氧氟沙星外，其余步驟同上。
[0008] 本發(fā)明提供了一種金屬-有機(jī)凝膠為致孔劑的分子印跡控釋藥物載體的制備，具 體為金屬-有機(jī)凝膠為致孔劑的左旋氧氟沙星控釋分子印跡聚合物材料及其制備方法。首 次引用Fe 3+_BTC金屬-凝膠致孔劑合成具有預(yù)定選擇性左旋氧氟沙星分子印跡聚合物，通 過(guò)調(diào)節(jié)單體和交聯(lián)劑的比例，使用Fe 3+_BTC金屬-有機(jī)凝膠增大分子印跡聚合物的比表面 積，引用的試劑較少，容易操作，制備過(guò)程簡(jiǎn)單。制備的左旋氧氟沙星分子印跡聚合物的具 有較大的比表面積（比表面積=288 m2/g);通過(guò)左旋氧氟沙星分子印跡聚合物對(duì)左旋氧氟 沙星的平衡吸附實(shí)驗(yàn)表明，合成的左旋氧氟沙星分子印跡聚合物對(duì)左旋氧氟沙星有的特異 性吸附和明顯的印跡效果（印跡因子=1.88);通過(guò)左旋氧氟沙星體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，左旋 氧氟沙星分子印跡聚合物具有較好的控釋性能，相比非印跡聚合物藥物釋放的時(shí)間（5 h)， 其穩(wěn)定釋放左旋氧氟沙星可達(dá)16 h以上，體外藥物釋放時(shí)間可以達(dá)到18 h，釋放模型為零 級(jí)釋放模型。本發(fā)明物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，作為一種特殊的藥物載體材料適用于給藥系統(tǒng) 的研究。
【附圖說(shuō)明】
[0009] 圖1為本發(fā)明制備的以Fe3+_BTC金屬-有機(jī)凝膠為致孔劑的左旋氧氟沙星分子印 跡聚合物（a)掃描電鏡圖和無(wú)Fe 3+_BTC金屬-有機(jī)凝膠作為致孔劑的左旋氧氟沙星分子印 跡聚合物掃描電鏡圖（b)。
[0010] 圖2為本發(fā)明制備的以Fe3+_BTC金屬-有機(jī)凝膠為致孔劑的左旋氧氟沙星分子印 跡聚合物和無(wú)Fe 3+_BTC金屬-有機(jī)凝膠作為致孔劑的左旋氧氟沙星分子印跡聚合物氮吸 附-解吸附等溫線(xiàn)對(duì)比圖。
[0011] 圖3為本發(fā)明制備左旋氧氟沙星分子印跡聚合物MIP和無(wú)左旋氧氟沙星的非印跡 聚合物NIP平衡的吸附圖。
[0012] 圖4為本發(fā)明制備左旋氧氟沙星分子印跡聚合物體外的藥物釋放實(shí)驗(yàn)的釋放曲 線(xiàn)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn) 方法，通常按照常規(guī)條件以及手冊(cè)中所述的條件，或按照制造廠(chǎng)商所建議的條件；所用的通 用設(shè)備、材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0014] 實(shí)施例1 為了證實(shí)Fe3+-BTC金屬-有機(jī)凝膠在左旋氧氟沙星分子印跡聚合物合成中的作用，我 們制備了兩種左旋氧氟沙星分子印跡聚合物，一種是以Fe3+-B