吲唑-5-基）-3-三氟甲基-吡啶-4-基]-2, 8-二氮 雜-螺[4. 5]癸烷-1，3-二酮， 8_{2_氨基-5-[4-(l-甲基-1片吡唑-4-基）-苯基]-3-三氟甲基-吡 啶-4-基} -2, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸烷-1，3-二酮， 8_[2_ 氛基 _3_ 氣-5-(1-甲基 _2, 2_ 二氧代 _2, 3_ 二氛苯并[c]異噻 唑-5-基）-吡啶-4-基]-1-氧雜-3, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-2-酮， 8_{2_氨基-5-[4-(l-異丙基-1片吡唑-4-基）-苯基]-3-三氟甲基-吡 啶-4-基} -1-氧雜-3, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-2-酮， 外消旋（3R，4R) -2' -氨基-3' -氯-3-羥基-5' - (1-甲基-2, 2-二氧代-2, 3-二 氫-1爐216-苯并[c]異噻唑-5-基）-3, 4, 5, 6-四氫-2爐[1，4']聯(lián)吡啶-4-甲腈， 8-(2-氨基-3-氯-5-{4-[l-(2-甲磺酰基-乙基）-1片吡唑-4-基]-苯基}-吡 啶-4-基）-2, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-1-酮， 8_[2_ 氛基 _3_ 氣-5-(1-甲基 _2, 2_ 二氧代 _2, 3_ 二氛苯并[c]異噻 唑-5-基）-吡啶-4-基]-2, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-1-酮， 8_[2-氣基氣(I-乙基-2, 2- 一氧代-2, 3- 一氛 苯并[c]異口S 唑-5-基）-吡啶-4-基]-2, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-1-酮， 8_[2_氨基-5-(1-甲基-2-氧代-2, 3-二氫-IH-吲哚-6-基）-3-三氟甲基-吡 啶-4-基]-2, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-1-酮， 8_[2_氨基-5-(1-甲基-2-氧代-2, 3-二氫-IH-吲哚-5-基）-3-三氟甲基-吡 啶-4-基]-2, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-1-酮， 8_ [2-氨基-5-(1-甲基-2, 2-二氧代-2, 3-二氫-1H-216-苯并[c]異噻 唑-5-基）-3-三氟甲基-吡啶-4-基]-2, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-1-酮， 8_ {2-氨基-3-氯-5- [4- (1-異丙基-IH-吡唑-4-基）-苯基]-吡啶-4-基} -1-氧 雜-3, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-2-酮， 外消旋（3R，4R) -2' -氨基-3' -氯-3-羥基-5' -[4- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）-苯 基]-3, 4, 5, 6-四氫-2H-[1，4' ]聯(lián)吡啶-4-甲腈， 8_[2-氣基氣(I-乙基-2, 2- 一氧代-2, 3- 一氛-1H-216-苯并[c]異口S 唑-5-基）-吡啶-4-基]-2, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-1-酮， 8-[2-氨基-3-氯-5-(1，1-二氧代-2,3-二氫-1!1-116-苯并[13]噻吩-5-基）-吡 啶-4-基]-2, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-1-酮， 8_{2_氨基-3-氟-5-[4-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）-苯基]-吡啶-4-基}-1_氧 雜-3, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-2-酮， 8_[2_氨基-3-氟-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基）-吡啶-4-基]-2, 8-二氮雜-螺 [4. 5]癸-1-酮， (3R, 4R) _2' -氛基 _3' -氣 _3_ 羥基 _5' - (1-甲基 _2, 2_ 二氧代 _2, 3_ 二氛-1H-216-苯 并[c]異噻唑-5-基）-3, 4, 5, 6-四氫-2H-[1，4' ]聯(lián)吡啶-4-甲腈， (3S, 4S) _2' -氛基 _3' -氣 _3_ 羥基 _5' - (1-甲基 _2, 2_ 二氧代 _2, 3_ 二氛-1H-216-苯 并[c]異噻唑-5-基）-3, 4, 5, 6-四氫-2H-[1，4' ]聯(lián)吡啶-4-甲腈， 8_ (2-氨基-3-氯-5- {4- [ 1- (2-羥基-2-甲基-丙基）-IH-吡唑-4-基]-苯基}-吡 啶-4-基）-2, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-1-酮， 8- {2-氨基-3-氯-5- [4- (1-異丙基-IH-吡唑-4-基）-苯基]-吡啶-4-基} -2, 8-二 氮雜-螺[4. 5]癸-1-酮， 8_ {2-氨基-3-氯-5- [4- (1-乙基-IH-吡唑-4-基）-苯基]-吡啶-4-基} -2, 8-二 氮雜-螺[4. 5]癸-1-酮， 8_[2_氨基-3-氯-5-(1-乙基-IH-吲唑-6-基）-吡啶-4-基]-2, 8-二氮雜-螺 [4. 5]癸-1-酮， 8_[2_氨基-3-氯-5-(1-乙基-IH-吲唑-5-基）-吡啶-4-基]-2, 8-二氮雜-螺 [4. 5]癸-1-酮， 8_ [2-氨基-3-氯-5- (1-異丙基-IH-吲唑-6-基）-吡啶-4-基]-2, 8-二氮雜-螺 [4. 5]癸-1-酮， 或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合 物。
4. 藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其立體異構(gòu)體或 互變異構(gòu)體或上述各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物作為活性成分，以及可 藥用載體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述 各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，其用于治療過(guò)度增殖性、炎性或退行性疾 病。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5使用的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述各自的可藥用 鹽，包括它們的所有比率的混合物，其中所述過(guò)度增殖性疾病是癌癥。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6使用的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述各自的可藥用 鹽，包括它們的所有比率的混合物，其中所述癌癥選自腦癌、肺癌、結(jié)腸癌、表皮樣癌、鱗狀 細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮 癌、食管癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、黑素瘤、急性骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性骨 髓性白血病、髓樣細(xì)胞白血病、卡波西肉瘤。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5使用的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述各自的可藥用 鹽，包括它們的所有比率的混合物，其中所述炎性疾病選自多發(fā)性硬化癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或炎性腸病。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5使用的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述各自的可藥用 鹽，包括它們的所有比率的混合物，其中所述退行性疾病選自骨關(guān)節(jié)炎或阿爾茨海默氏癥。
10. 權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述各 自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物用于制備用于治療過(guò)度增殖性、炎性或退行 性疾病的藥物的用途。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述疾病是癌癥。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述癌癥選自腦癌、肺癌、結(jié)腸癌、表皮樣癌、鱗狀 細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮 癌、食管癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、黑素瘤、急性骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性骨 髓性白血病、髓樣細(xì)胞白血病、卡波西肉瘤。
13. 治療過(guò)度增殖性、炎性或退行性疾病的方法，包括給予對(duì)象權(quán)利要求1至3中任一 項(xiàng)的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的 混合物。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥選自腦癌、肺癌、結(jié)腸癌、表皮樣癌、鱗狀細(xì)胞 癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮癌、 食管癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、黑素瘤、急性骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性骨髓性 白血病、髓樣細(xì)胞白血病、卡波西肉瘤。
15. 套盒(藥盒)，其由 a) 有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異 構(gòu)體或上述各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，和 b) 有效量的其它藥物活性成分 的單獨(dú)包裝構(gòu)成。
16. 式（I)的化合物的制備方法，其中使式（V)的化合物 與式（IV)的化合物
反應(yīng)產(chǎn)生式（III)的化合物
其然后進(jìn)一步與式（II)的化合物 其中 LG^LG2獨(dú)立地為Hal，
X是H或胺保護(hù)基， Y是硼酸或硼酸酯， 反應(yīng)產(chǎn)生式（I)的化合物。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供根據(jù)式(I)的新型取代2-氨基吡啶化合物、它們的制備和用于治療過(guò)度增殖性疾病，如癌癥、炎性或退行性疾病的用途。
【IPC分類(lèi)】A61K31-495, A61K31-4725, C07D401-14, C07D498-10, C07D401-04, A61K31-438, C07D471-10, A61P35-00, C07D417-14, A61K31-4545, C07D491-10
【公開(kāi)號(hào)】CN104755477
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380056074
【發(fā)明人】K.席曼, F.施蒂貝爾, J.布拉格, A.馬林格, D.瓦爾伯爾, C.林克, S.R.克倫普勒
【申請(qǐng)人】默克專(zhuān)利股份公司, 癌癥研究科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2013年10月2日
【公告號(hào)】CA2889526A1, EP2912037A1, WO2014063778A1