(CH3)NHC(0)N(Ch 烷基）（苯基）或- (CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CHU，其中R為苯基、嗎啉基、吡咯烷基、三唑基 或四氫吡喃基； (d) 經(jīng)0至2個選自以下的取代基取代的環(huán)己基 烷基、-NHS(0) 2CH3、-N02、-C(0)NH2、-C(0)NH(C^烷基）、-C(0)NH(C^羥烷基）、-C(0)NH(C3_6 環(huán)烷基）、_C(0)NH(C3_6氰基環(huán)烷基）、-NHC(0)(C烷基）、-NHC(0)(吡啶基）、-NHC(0)(嗎 啉基）、-NHC(O)(羥基雙環(huán)[2. 2. 1]庚基）、-NHC^MKCg烷基）及甲基吡唑基；或 (e) - (CH2) 2 (苯基），其中所述苯基經(jīng)-C(0)NH2、-C(0)NH(CV3烷基）或-S(0) 2NH2取代； 或
R2為苯并噁唑基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、 吡唑并嘧啶基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、 1，5_二氮雜萘基、吡啶并吡嗪基或吡啶并嘧啶基，每一者經(jīng)0至2個獨立地選自F、 C1、-CH3、-CN、-NH2、-〇CH3、= 0 及-C(0)順2的取代基取代； R3為： (a) 02_6烷基或C2_6氣烷基； (b) 經(jīng)1至2個環(huán)丙基取代的Ci_3烷基； (c) 經(jīng)苯基、四氫呋喃基或嗎啉基取代的Ci_3烷基； (d) 經(jīng)0至3個選自F、苯基、氟苯基、二氟苯基及二氯苯基的取代基取代的C2_6羥烷基； (e) 經(jīng)0至2個選自F、-0H、Ch羥烷基、-CH3、-CF2H、_順2及-C(0)OCH2CH3的取代基取 代的 _(CH2)Q_2(C3_7環(huán)烷基）； (f) 經(jīng)0至1個選自F及-〇13的取代基取代的四氫吡喃基或四氫噻喃基； 苯基，其中所述苯基經(jīng)0至2個選自以下的取代基取代：F、Cl、Ci_3烷基、 (V3羥烷基、-0H、-0(C卜3烷基）、-0CF3、-C(0)NH2、-CWMKC^烷基）、-C(0)NH(C卜3氟烷 基）、-C(0)NH沁_(dá)3羥烷基）、-C(0)NH(C3_5環(huán)烷基）、-C(0)N(C卜3烷基）2、-S(0) 2CH3及吡唑 基； (h)經(jīng)0至2個選自Ci_3羥烷基的取代基取代的噻唑基；或
2.如權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1為： (a) 經(jīng)0至3個Rla取代的羥丙基，其中Rla獨立地選自F、-CF3及環(huán)丙基； (b) 經(jīng)0至5個Rla取代的C4_8烷基，其中Rla獨立地選自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN、-〇CH3及環(huán)丙基； (c)-(CH2)2_4NHC(0) (CV3烷基）、_(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (Ch烷基）、_(CH2)2CH(CH3) NHC^C^CKCu烷基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0) 烷基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CH2)o^NS) 2, - (CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CH2) 〇_! (C3_6i^ ^S), -(CH2)2ch(ch3)NHC(0) (ch2) 〇_! ) > -(ch2)2ch(ch3)nhc(o) ) > -(ch2)2ch(ch3)nhc(o)n(ch3) (苯基）或-(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CH2)mR，其中R為苯基、嗎啉基、吡咯烷基、三唑基或四氫 吡喃基； ⑷經(jīng)0或2個選自以下的取代基取代的環(huán)己基 烷基、-NHS(0) 2CH3、-N02、-c(0)NH2、-c(0)NH(Ci_2烷基）、-c(0)NH(C卜4羥烷基）、-c(0)NH(C3_6 環(huán)烷基）、_C(0)NH(C3_4氰基環(huán)烷基）、-NHC(0)(Ci_3烷基）、-NHC(0)(吡啶基）、-NHC(0)(嗎 啉基）、-NHC(O)(羥基雙環(huán)[2. 2. 1]庚基）、-NHC^MKCg烷基）及甲基吡唑基； (e) - (CH2) 2 (苯基），其中所述苯基經(jīng)-C(0)NH2、-C(0)NH(CV3烷基）或-S(0) 2NH2取代； 或-CH2 (苯基）；或
3.如權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1 為：-ch2ch2ch(ch3)2、-(ch2)2c(ch3)2oh、-ch2chfch2oh、-ch2chfch(ch(ch3)2)oh、-ch2chfch(環(huán)丙基）oh、-ch2chfch(ch3)oh、-ch2chfch(環(huán)丙基）（cf3)oh、-ch2chfc (ch3)2oh、-ch2chfc(ch3) (ch2ch3)oh、-ch2chfc(ch2ch3)2oh、-ch2chfc(ch3) (cf3)oh、-ch2 cf2c(ch3) 2oh、- (ch2)2nhc(o)ch3、- (ch2)3nhc(o)ch3、- (ch2)4nhc(o)ch3、- (ch2)2ch(ch3) NHC(0)CH3、- (CH2)2CH(CH3)NHC(0)OCH(CH3) 2、- (CH2)2CH(CH3)NHC(0) 0C(CH3) 3、- (CH2)2C H(CH3)NHC(0)CH2N(CH3) 2、- (CH2)2CH(CH3)NHC(0)NHCH(CH3) 2、- (CH2)2CH(CH3)NHC(0)(環(huán) 丙基）、_(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (3-氟環(huán)戊基）、- (CH2)2CH(CH3)NHC(0) (3, 3-二氟環(huán)戊 基）、- (ch2)2ch(ch3)nhc(o)(嗎啉基）、- (ch2)2ch(ch3)nhc(o)(苯基）、- (ch2)2ch(ch3) NHC(0)(吡咯烷基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0)CH2 (四氫吡喃基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0)CH2(2,2-二氟環(huán)己基）、- (ch2)2ch(ch3)nhc(o)ch2(三唑基）、- (ch2)2ch(ch3)nhc(o) (CH2)3C(CH3) 20H, - (CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CH2)4C(CH3) 20H, - (CH2)2CH(CH3)NHC(0)N(CH3) ( ^

R3為：C2_5烷基、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2chfch3、-ch2cf2ch3、-ch(ch3)cf3、ch2cf(ch3)2、-ch(ch3)ch2ch2f、-ch(ch3)(環(huán)丙基）、-ch(環(huán)丙基）2、-叫 氫呋喃基）、-ch2ch2oh、-CH(ch3)ch2oh、-(CH2)2(環(huán)丙基）、c3_7環(huán)烷基、四氫吡喃基、 四氫噻喃基、-CH(CH3)CH2OH、-CH(苯基）CH2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH(苯基）CH(OH) CH2OH、-CH(3-氟苯基）CH(OH)CH2OH、-CH(3, 5-二氟苯基）CH(OH)CH2OH、-CH(2, 5-二氟苯 基）CH(OH)CH2OH、-CH(3, 5-二氯苯基）CH(OH)CH2OH、_(CH2)2(嗎啉基）、_(CH2)2(苯基）、

4. 如權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為_CH2CH2 ch(ch3)2、-(ch2)2c(ch3)2oh、-ch2chfch2oh、-ch2chfch(ch(ch3)2)oh、-ch2chfch(環(huán)丙基） oh、-ch2chfch(ch3)oh、-ch2chfch(環(huán)丙基）（cf3)oh、-ch2chfc(ch3)2oh、-ch2chfc(ch3) (ch2ch3)oh, -ch2chfc(ch2ch3) 2oh, -ch2chfc(ch3) (cf3)oh, -ch2cf2c(ch3) 2oh, - (ch2)2nhc(0) CH3、- (CH2)3NHC(0)CH3、- (CH2)4NHC(0)CH3、- (CH2)2CH(CH3)NHC(0)CH3、- (CH2)2CH(CH3)NHC(0)OCH(CH3) 2、- (CH2)2CH(CH3)NHC(0) 0C(CH3) 3、- (CH2)2CH(CH3)NHC(0)CH2N(CH3) 2、- (CH2)2CH(CH3) NHC(0)NHCH(CH3) 2、- (CH2)2CH(CH3)NHC(0)(環(huán)丙基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (3-氟 環(huán)戊基）、_(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (3, 3-二氟環(huán)戊基）、_(CH2)2CH(CH3)NHC(0)(嗎啉 基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0)(苯基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0)(吡咯烷基）、-(CH2)2CH(CH3) NHC(0)CH2 (四氫吡喃基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0)CH2 (2, 2-二氟環(huán)己基）、-(CH2)2CH(CH3) NHC(0)CH2 (三唑基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CH2)3C(CH3) 20H、- (CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CH2)4C(CH3) 20H或-(CH2)2CH(CH3)NHC(0)N(CH3)(苯基）。
5. 如權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為：

6. 如權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為：
7. 如權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為：
8. 如權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為： (a) 02_6烷基或C2_6氣烷基； (b) 經(jīng)1至2個環(huán)丙基取代的Ci_3烷基； (c) 經(jīng)苯基、四氫呋喃基或嗎啉基取代的Ci_3烷基； (d) 經(jīng)0至3個選自F、苯基、氟苯基、二氟苯基及二氯苯基的取代基取代的C2_6羥烷基； 或 (e) 經(jīng)0至2個選自F、-OH、Ch羥烷基、-CH3、-CF2H、_順2及-C(0)OCH2CH3的取代基取 代的-(CH2)Q_2(c3_6 環(huán)烷基）。
9. 一種藥物組合物，其包含一或多種如權(quán)利要求1至8中任一項的化合物及藥學(xué)上可 接受的載劑或稀釋劑。
10. 如權(quán)利要求1至8中任一項的化合物，其用于治療炎性或自身免疫疾病的療法中。
11. 如權(quán)利要求10的化合物，其中所述疾病選自克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、移 植物抗宿主病、同種異體移植排斥反應(yīng)、慢性阻塞性肺??；格雷夫斯病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全 身性紅斑狼瘡、牛皮癬；隱熱蛋白相關(guān)周期性綜合征、TNF受體相關(guān)周期性綜合征、家族性 地中海熱、成人斯蒂爾病、全身性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、神經(jīng)病性疼痛、痛風(fēng)及 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。
12. 如權(quán)利要求1至8中任一項的化合物在制備用于治療炎性或自身免疫疾病的藥物 中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明提供具有式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為雙環(huán)雜環(huán)，且R1、R3、R4、R5及R6如本文所定義，其可作為激酶調(diào)節(jié)劑，包括IRAK-4調(diào)節(jié)。
【IPC分類】C07D487-04, A61K31-444, C07D417-12, C07D513-04, A61P37-00, A61K31-4436, C07D413-12, C07D401-12, A61P35-00
【公開號】CN104781251
【申請?zhí)枴緾N201380058600
【發(fā)明人】R·S·彼得, J·V·鄧西婭, J·海因斯, S·K·奈爾, W·J·皮茨, S·R·庫馬爾, D·S·加德納, N·穆魯格桑, V·R·佩蒂, J·B·桑特拉三世, R·K·西斯特拉, 吳紅
【申請人】百時美施貴寶公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2013年11月7日
【公告號】EP2922840A1, US20150274696, WO2014074657A1