一種適合枸櫞酸托法替尼工業(yè)化的生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥品生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種適合構(gòu)檢酸托法替巧工業(yè)化的生產(chǎn) 方法。
【背景技術(shù)】
[000引構(gòu)檢酸托法替巧是美國輝瑞公司開發(fā)的一種新型口服JAK抑制劑，2012年11月經(jīng) 美國抑A批準(zhǔn)的上市，商品名為Xeljanz，用于對氨甲噪嶺治療應(yīng)答不充分或不耐受的，中 至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成人患者的治療，構(gòu)檢酸托法替巧是輝瑞公司最具市場前景 的新藥之一。
[0003] 中國專利化02823587.8(美國輝瑞公司原始專利）公開了W下合成路線：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種適合構(gòu)檢酸托法替巧工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于；具體操作步驟如下： (1) 按照摩爾比1:0. 9~0. 98將SMla~b和SM2溶于極性質(zhì)子性溶劑中，在無機(jī)堿的 作用下，發(fā)生取代反應(yīng)，保持反應(yīng)溫度65°C~95°C，耗時(shí)8~12小時(shí)，然后冷卻降溫處理， 水洗、打漿、離屯、得到式Ila~b
(2) 按照摩爾比1:2~4將式II?；騃Ib溶于10%~60%質(zhì)量比的氨氧化鋼的水溶液 中，保持反應(yīng)溫度80°C~100°C，耗時(shí)4~6小時(shí)，冷卻至40~50°C，加水?dāng)埌璨⒗鋮s處理， 水洗、打漿、離屯、得到式III
(3) 按照式III與含水量50%的20%氨氧化鈕質(zhì)量比1:10%~15%將式III溶于極 性質(zhì)子性溶劑中加入氨氧化鈕、催化量的醋酸，升溫至30~60°C，進(jìn)行加氨反應(yīng)，耗時(shí)8~ 12小時(shí)，通過過濾、濃縮得到式IV
(4) 按照摩爾比1:1. 2~2. 0將式IV溶于極性質(zhì)子性溶劑后加入式SMs，在有機(jī)堿的 條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，保持40~90°C反應(yīng)，耗時(shí)8~10小時(shí)，經(jīng)離屯、、撒洗得到式V
(5) 按照摩爾比1:1. 5~2. 0將式V溶于極性非質(zhì)子性溶劑后加入構(gòu)檢酸，保持30~ 40°C反應(yīng)，耗時(shí)8~10小時(shí)，經(jīng)離屯、、撒洗得到式I粗品，然后經(jīng)極性質(zhì)子性溶劑重結(jié)晶，得 到特定晶型的高純度式I，符合藥用級別原料藥的要求
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適合構(gòu)檢酸托法替巧工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于：步 驟（1)、步驟（3)、步驟（4)中所述的極性質(zhì)子性溶劑為甲醇、己醇或者異丙醇；步驟巧）中 反應(yīng)所述的極性非質(zhì)子性溶劑為丙酬、己膳或者四氨快喃，重結(jié)晶操作所述的極性質(zhì)子性 溶劑為甲醇、己醇、異丙醇或者水。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適合構(gòu)檢酸托法替巧工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于：步 驟（1)中所述的無機(jī)堿為碳酸鐘、碳酸鋼；步驟（4)中所述的有機(jī)堿為S己胺、N，N-二異丙 基己胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] -|-碳-7-締。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適合構(gòu)檢酸托法替巧工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于：步 驟（2)中所述氨氧化鋼溶液為質(zhì)量濃度30%~50%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適合構(gòu)檢酸托法替巧工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于：步 驟（3)中所述加氨壓力范圍為30~80PSI。
【專利摘要】一種適合枸櫞酸托法替尼工業(yè)化的生產(chǎn)方法。本發(fā)明涉及一種高純度新型口服JAK抑制劑、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，原料經(jīng)取代、脫保護(hù)基、還原脫芐基，然后縮合、成鹽得到式I，本發(fā)明克服了現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線制備的成品雜質(zhì)多、成本高、收率低的缺點(diǎn)。本發(fā)明使用的試劑成本低，環(huán)境污染小，易于操作且耗時(shí)短，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的產(chǎn)品品質(zhì)良好，總雜少且單雜全部控制在0.1%以下，成品控制為單一穩(wěn)定的晶型，符合藥用級別原料藥的要求。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號】CN104788461
【申請?zhí)枴緾N201510219026
【發(fā)明人】郭昭
【申請人】南京臣功制藥股份有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月30日